IX. Паранеопластическая гиперкальциемия

А. Общие сведения. Злокачественные новообразования — самая распространенная причина гиперкальциемии у госпитализированных больных. Считается, что 10—15% злокачественных новообразований сопровождается гиперкальциемией. Патогенез и клинические проявления паранеопластической гиперкальциемии зависят прежде всего от типа опухоли. Чаще всего гиперкальциемия наблюдается при плоскоклеточном раке легкого, почек и мочевого пузыря, при раке молочной железы, миеломной болезни, лимфомах и лейкозах. Реже она встречается при раке толстой кишки и предстательной железы.

Б. Этиология

Основные причины

а. Опухоль, локализованная вне костей, секретирует вещества, циркулирующие в крови. Эти вещества стимулируют вымывание кальция из костей и реабсорбцию кальция в почках. В этом случае гиперкальциемия имеет гуморальное происхождение.

б. Первичные опухоли костей и метастазы в кости могут секретировать локально действующие факторы, стимулирующие резорбцию кости. В этом случае гиперкальциемия имеет остеолитическое происхождение.

Другие причины

а. Сопутствующий первичный гиперпаратиреоз.

б. Лекарственные средства (эстрогены или антиэстрогены, тиазидные диуретики, литий).

в. Дегидратация или обездвиженность больного.

В. Клиническая картина. При умеренной гиперкальциемии (уровень общего кальция ³ 2,6 ммоль/л) имеются следующие симптомы: утомляемость, слабость, спутанность сознания, потеря аппетита, жажда, боль в костях, полиурия, запоры, тошнота, рвота. При тяжелой гиперкальциемии (уровень общего кальция > 3,5 ммоль/л) наблюдаются сонливость, спутанность сознания, ступор и кома. Паранеопластическая гиперкальциемия — неблагоприятный прогностический признак, поскольку она обычно проявляется на поздних стадиях развития опухолей. У 10—20% больных умеренная или тяжелая гиперкальциемия возникает за 1—3 мес до смерти. В последнее время появились возможности раннего выявления паранеопластической гиперкальциемии, и теперь ее расценивают как признак скрытых злокачественных новообразований.

Г. Классификация

1. Гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия. На ее долю приходится 70—80% всех случаев паранеопластической гиперкальциемии.

а. ПТГ-подобные пептиды секретируются многими злокачественными новообразованиями, чаще всего — плоскоклеточным раком. Недавно показали, что клетки рака молочной железы и T-клеточного лейкоза, вызванного T-лимфотропным вирусом лейкоза человека типа 1, также секретируют ПТГ-подобные пептиды. В большинстве случаев именно эти пептиды вызывают гиперкальциемию. N-концевые фрагменты ПТГ-подобных пептидов гомологичны N-концевому фрагменту ПТГ, поэтому ПТГ-подобные пептиды по гормональной активности сходны с ПТГ (см. гл. 24, п. IV). Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не найдены; они связываются с рецепторами ПТГ. В настоящее время выпускают диагностические наборы (ИФА и РИА) для определения ПТГ-подобных пептидов в сыворотке. Основные биохимические признаки гиперкальциемии, вызванной ПТГ-подобными пептидами (см. табл. 24.3):

1) Уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке повышен.

2) Уровень ПТГ_1—84 в сыворотке низкий, либо ПТГ_1—84 не определяется.

3) Концентрация фосфата в сыворотке падает из-за снижения порога его канальцевой реабсорбции. Уменьшается также отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ.

4) Уровень нефрогенного цАМФ в моче увеличен.

5) Экскреция кальция нормальная либо слегка повышена.

6) Уровень 25(OH)D₃ в сыворотке понижен.

б. Эктопическая секреция ПТГ. Опухоли, происходящие не из паращитовидных желез и секретирующие ПТГ, встречаются редко. После удаления таких опухолей уровень ПТГ в сыворотке нормализуется, гиперкальциемия исчезает. Для подтверждения диагноза используют следующие приемы:

1) Определяют ПТГ_1—84 в экстрактах опухолевой ткани.

2) Определяют градиент концентраций ПТГ_1—84 в крови, притекающей к опухоли и оттекающей от нее.

3) Выявляют мРНК ПТГ в опухолевых клетках.

4) Культивируют опухолевые клетки in vitro и определяют ПТГ_1—84 в культуральной жидкости.

в. 1,25(OH)₂D₃ секретируется B-клеточными лимфомами и некоторыми другими опухолями. Он усиливает резорбцию кости и всасывание кальция в кишечнике.

г. Простагландины группы E стимулируют резорбцию кости. Эти простагландины секретируются некоторыми плоскоклеточными или низкодифференцированными опухолями, например раком молочной железы. Лечение ингибиторами простагландинсинтетазы — аспирином или индометацином — снижает уровень простагландинов E в моче и уменьшает тяжесть гиперкальциемии.

2. Остеолитическая паранеопластическая гиперкальциемия обусловлена первичными злокачественными новообразованиями костной ткани или костного мозга либо метастазами. Опухолевые клетки могут непосредственно разрушать кость, однако чаще они выделяют факторы, активирующие остеокласты. Как правило, остеолитическая паранеопластическая гиперкальциемия наблюдается при метастазах рака молочной железы, при лимфомах, лейкозах и миеломной болезни.

а. При миеломной болезни и лимфомах опухолевые клетки секретируют ряд цитокинов: интерлейкины-1альфа и -1бета, факторы некроза опухолей альфа и бета, трансформирующие факторы роста альфа и бета. Все эти цитокины, в особенности интерлейкин-1бета и фактор некроза опухолей бета, активируют остеокласты и тем самым усиливают резорбцию кости.

б. Метастазы рака молочной железы секретируют простагландины группы E.

в. Цитокины, выделяемые опухолевыми клетками, стимулируют секрецию факторов роста нормальными клетками костной ткани. Некоторые из этих факторов активируют остеокласты и приводят к дальнейшему усилению резорбции кости.

Д. Лечение. При умеренной гиперкальциемии (уровень общего кальция в сыворотке 2,6—3,5 ммоль/л) проводят инфузию жидкости. Чтобы предупредить объемную перегрузку, назначают фуросемид. В/в введение памидроната натрия или других дифосфонатов подавляет резорбцию кости. Комбинированное лечение дифосфонатами и диуретиками позволяет за неделю нормализовать уровень кальция у 80% больных. При остеолитической паранеопластической гиперкальциемии для подавления секреции цитокинов применяют кортикостероиды. При тяжелой гиперкальциемии назначают кальцитонин, 4—8 ед/кг/сут в/м или подкожно. Если кальцитонин неэффективен, назначают пликамицин или галлия нитрат.

Е. Лечение рака молочной железы эстрогенами или антиэстрогенами (тамоксифеном) иногда вызывает гиперкальциемию и приливы. Механизм их возникновения неясен.

X. Гранулематозы (см. табл. 24.4). Гиперкальциурия, часто в сочетании с гиперкальциемией, наблюдается у больных с активным саркоидозом легких.

А. Этиология. Причина гиперкальциемии при саркоидозе легких — эктопический синтез и секреция 1,25(OH)₂D₃. Его синтезируют прежде всего альвеолярные макрофаги, входящие в состав саркоидозных гранулем. Кроме того, при саркоидозе нарушается регуляция метаболизма 1,25(OH)₂D₃: его синтез не подавляется при повышении уровня кальция и не зависит от ПТГ. При саркоидозе гиперкальциемия легко развивается в ответ на поступление витамина D с пищей или после инсоляции. При диссеминированном саркоидозе усиливается синтез 1,25(OH)₂D₃ и в костной ткани. Гиперкальциемия встречается и при других гранулематозах. В большинстве случаев она обусловлена избыточным синтезом и секрецией 1,25(OH)₂D₃, однако бывают случаи, когда уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке не повышается.

Б. Дифференциальная диагностика. Чтобы различить гиперкальциемию при саркоидозе и при первичном гиперпаратиреозе, применяют супрессивную пробу с глюкокортикоидами. Эта проба основана на подавлении синтеза 1,25(OH)₂D₃. Один раз в сутки на протяжении 7—10 сут вводят гидрокортизон в/в в дозе 150 мг или дают 40—60 мг преднизона внутрь. Затем определяют уровень кальция в сыворотке. Поскольку при саркоидозе гиперкальциемия обусловлена избытком 1,25(OH)₂D₃, а не избытком ПТГ, уровень кальция в сыворотке всегда снижается после введения кортикостероидов. Напротив, при первичном гиперпаратиреозе уровень кальция не снижается.

В. Лечение

1. Проводят гидратационную терапию и ограничивают поступление кальция с пищей.

2. Для устранения гиперкальциемии и гиперкальциурии назначают глюкокортикоиды.

3. Ингибитор синтеза стероидов кетоконазол блокирует синтез 1,25(OH)₂D₃ в почках. У больных саркоидозом он подавляет синтез 1,25(OH)₂D₃ клетками гранулем и снижает содержание кальция в сыворотке.

XI. Гипервитаминоз D

А. Патогенез. При длительном лечении эргокальциферолом или холекальциферолом гиперкальциемия обычно обусловлена накоплением 25(OH)D₃, но может быть вызвана одновременным избыточным потреблением пищевых продуктов, содержащих много кальция, например — молочных продуктов. Гипервитаминоз D описан также при употреблении молочных продуктов, обогащенных витамином D. При гипервитаминозе D уровень 25(OH)D₃ в сыворотке может в 5—10 раз превышать норму, а уровень 1,25(OH)₂D₃ обычно нормальный или слегка повышен. Гиперкальциемия и гиперкальциурия возникают вследствие действия 25(OH)D₃ на рецепторы витамина D в тонкой кишке и, возможно, в костной ткани. Из-за накопления 25(OH)D₃ в мышцах и жировой ткани и медленного его высвобождения высокий уровень 25(OH)D₃ в сыворотке и проявления гипервитаминоза сохраняются на протяжении недель и месяцев после прекращения приема витамина D.

Риск гиперкальциемии повышен при приеме препаратов, более активных, чем эргокальциферол и холекальциферол. К ним относятся кальцифедиол, кальцитриол и синтетические препаратыдигидротахистерол и альфакальцидол.В печени дигидротахистерол и альфакальцидол превращаются в гормонально-активные вещества — 25(OH)дигидротахистероли 1,25(OH)₂D₃ соответственно. Поскольку все перечисленные препараты метаболизируются быстро, продолжительность гиперкальциемии после прекращения их приема меньше, чем после прекращения приема эргокальциферола и холекальциферола.

Б. Лечение. Отмена препаратов витамина D и ограничение потребления кальция с пищей. При тяжелой гиперкальциемии на несколько недель или месяцев назначают глюкокортикоиды, например преднизон внутрь, 40—60 мг/сут. Кортикостероиды блокируют действие витамина D на тонкую кишку и кости.

XII. Тиреотоксикоз. Гиперкальциемия выявляется у 15—20% больных. Она вызвана усилением резорбции кости под влиянием избытка T₄.

А. Диагноз несложен, если нет сопутствующих заболеваний (например, первичного гиперпаратиреоза). Гиперкальциемия обычно умеренная, что объясняют компенсаторным усилением экскреции кальция и торможением его всасывания в кишечнике. Уровни ПТГ_1—84 и 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке снижены.

Б. Лечение. Основное заболевание лечат антитиреоидными средствами либо хирургическим путем. При тяжелой гиперкальциемии назначают бета-адреноблокаторы, например пропранолол, по 20—40 мг внутрь 4 раза в сутки. Бета-адреноблокаторы позволяют устранить гиперкальциемию до получения эффекта от лечения антитиреоидными средствами.

XIII. Феохромоцитома. При изолированной феохромоцитоме гиперкальциемия обусловлена снижением ОЦК, гемоконцентрацией и избыточной секрецией ПТГ, вызванной катехоламинами. Иногда опухоль секретирует ПТГ-подобные пептиды. После удаления опухоли гиперкальциемия исчезает. При МЭН типа IIa феохромоцитома сочетается с первичным гиперпаратиреозом. В таких случаях лечение должно быть направлено на устранение обоих заболеваний.

XIV. Гипоадреналовый криз иногда сопровождается умеренной или тяжелой гиперкальциемией. Причины: снижение ОЦК, гемоконцентрация, снижение СКФ (усиливает канальцевую реабсорбцию кальция), вымывание кальция из костной ткани, вызванное повышением чувствительности к витамину D. Лечение: инфузия жидкостей, глюкокортикоиды.

XV. Синдром Бернетта (молочно-щелочной синдром)

А. Этиология и патогенез. Это заболевание характеризуется гиперкальциемией, метаболическим алкалозом и нарушениями функции почек. Оно чаще всего обусловлено одновременным потреблением больших количеств молока или пищевых добавок, содержащих кальций, и антацидов (например, бикарбоната натрия). Синдром Бернетта нередко возникает на фоне длительного лечения остеопороза карбонатом кальция, а также при лечении гастрита или язвенной болезни желудка антацидами. Заболевание поражает прежде всего лиц с нарушенной регуляцией всасывания кальция в кишечнике. Основные этапы патогенеза:

1. Усиление всасывания кальция приводит к легкой гиперкальциемии.

2. Гиперкальциемия увеличивает экскрецию натрия в почках, вызывает дегидратацию и подавляет секрецию ПТГ.

3. В результате усиливается реабсорбция бикарбоната в почках, что приводит к алкалозу.

4. Алкалоз усиливает реабсорбцию кальция в почках, что приводит к умеренной или тяжелой гиперкальциемии. Задержка кальция в почках обусловлена также снижением СКФ.

Лечение витамином D, а также заболевания, характеризующиеся усиленным всасыванием кальция (например, первичный гиперпаратиреоз), еще больше усиливают гиперкальциемию.

Б. Классификация

1. Острая форма синдрома развивается уже через несколько дней после начала приема кальция и антацидов и характеризуется умеренной или тяжелой гиперкальциемией, алкалозом, небольшим повышением уровня фосфата в сыворотке, умеренной азотемией и снижением концентрационной способности почек. Клинические проявления: слабость, утомляемость, раздражительность, депрессия, боль в мышцах. Все нарушения проходят через несколько дней после прекращения приема кальция и щелочей.

2. Хроническая форма синдрома характеризуется тяжелой стойкой гиперкальциемией, необратимыми нарушениями функции почек, нефрокальцинозом, появлением кальцификатов в мышцах и коже. Некоторые больные погибают от почечной недостаточности.

В. Лечение: прекращение приема кальция и антацидов, регидратация; лечение сопутствующих заболеваний — первичного гиперпаратиреоза, язвенной болезни желудка.

Г. В последнее время для лечения гастрита и язвенной болезни желудка применяют главным образом H₂-блокаторы (циметидин и ранитидин) и невсасывающиеся антациды, поэтому синдром Бернетта у таких больных встречается реже.