IX. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

А. Этиология и патогенез. Первичный гипогонадизм вызван врожденными или приобретенными заболеваниями яичников (см. табл. 20.4). Отличительный признак первичного гипогонадизма — повышенный уровень ЛГ и ФСГ.

Б. Синдром Тернера — самая частая причина первичного гипогонадизма. Встречается только у девочек.

1. Генетика. В 60% случаев синдром обусловлен полной моносомией X-хромосомы (кариотип 45,X); в 20% случаев — мозаицизмом (например, 45,X/46,XX) и в остальных случаях — аберрацией одной из X-хромосом. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих Y-хромосому (45,X/46,XY). Иногда наблюдаются транслокации между X-хромосомой и аутосомами (см. также гл. 4, п. V.Б.1).

2. Клиническая картина. Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие признаки: низкорослость и дисгенезия или полное отсутствие яичников (на их месте находят недифференцированные тяжевидные зачатки, не содержащие фолликулов). Другие признаки: короткая шея с крыловидными складками; характерное «старушечье» лицо; микрогнатия; оттопыренные, низко расположенные уши; готическое небо; низкая линия роста волос на затылке; бочкообразная или плоская грудная клетка; широко расставленные, недоразвитые соски; непропорционально маленькие ноги, О-образное искривление рук (деформация локтевых суставов), X-образное искривление ног; лимфатические отеки кистей и стоп; множественные пигментные невусы; уплощенные ногти на руках.

3. Биохимические признаки. Уровни ЛГ и ФСГ значительно повышены в первые 3—4 года жизни, к 5—8 годам они снижаются до возрастной нормы, а позже вновь возрастают (сначала ФСГ, затем ЛГ). При обследовании по поводу задержки полового развития выявляется именно это повторное повышение.

4. Другие особенности синдрома. Тяжевидные гонады у больных с кариотипом 45,X или мозаицизмом 45,X/46,XX не подвержены злокачественному перерождению. У больных с мозаицизмом 45,X/46,XY в зачатках половых желез может присутствовать гормонально-активная ткань яичек, поэтому повышен риск гонадобластомы. В таких случаях зачатки половых желез надо удалять. Удаление половых желез показано также больным, у которых при цитогенетическом исследовании Y-хромосома не выявлена, но при молекулярно-генетическом исследовании обнаружен ген SRY, кодирующий фактор развития яичка (см. гл. 19, п. I.Б).

5. Дифференциальная диагностика. Синдром Тернера нужно отличать от смешанной дисгенезии гонад, чистой дисгенезии гонад 46,XX и 46,XY и синдрома Нунан.

а. При смешанной дисгенезии гонад с одной стороны выявляется яичко, а с другой — тяжевидная гонада.

б. При чистой дисгенезии гонад с двух сторон выявляются тяжевидные гонады, но кариотип нормальный: 46,XX либо 46,XY.

в. Синдром Нунан по клинической картине очень близок к синдрому Тернера. В отличие от синдрома Тернера, синдром Нунан встречается у обоих полов. Это моногенное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием; при цитогенетическом исследовании аномалии кариотипа не выявляются. У девочек с синдромом Нунан функция яичников, как правило, не нарушена; иногда снижены уровни гонадотропных гормонов.

X. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. Различают преходящий и хронический дефицит гонадотропных гормонов (см. табл. 20.4). Преходящий дефицит наблюдается при конституциональной задержке полового развития, недоедании и после тяжелых заболеваний. Хронический дефицит обусловлен врожденными и приобретенными заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы.

А. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов. Под этим названием объединяют группу заболеваний, которые характеризуются пониженными уровнями ЛГ и ФСГ в сыворотке и нормальными уровнями других гормонов аденогипофиза и проявляются гипогонадизмом. Почти всегда причиной изолированного дефицита гонадотропных гормонов является патология гипоталамуса и лишь в редких случаях — патология аденогипофиза. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов гипоталамической природы может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией, односторонней агенезией почки, нейросенсорной тугоухостью.

Б. Синдром Кальмана. Это самый распространенный вариант изолированного дефицита гонадотропных гормонов и самая частая причина врожденного вторичного гипогонадизма. Синдром Кальмана обусловлен пороками развития переднего мозга, в частности — нарушением миграции гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. Эти анатомические аномалии приводят к дефициту гонадолиберина или к нарушению ритма его секреции. В результате нарушается секреция эстрогенов. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное. Клинические проявления: задержка полового развития или изолированная задержка менархе, нарушения обоняния (аносмия или гипосмия). У некоторых больных наблюдаются тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии, например расщелины твердого неба. Биохимические признаки: сниженные уровни ЛГ и ФСГ. Синдром Кальмана чаще встречается у мальчиков.

XI. Изолированная задержка менархе (изолированная первичная аменорея)

А. Этиология. Изолированная задержка менархе может быть вызвана как первичным, так и вторичным гипогонадизмом (см. табл. 20.4). Распространенная причина изолированной задержки менархе — тестикулярная феминизация.

Б. Тестикулярная феминизация. Это заболевание, называемое также синдромом полной резистентности к андрогенам, обусловлено нарушением действия тестостерона. Причина — отсутствие или структурные дефекты рецепторов андрогенов в клетках-мишенях. Кариотип при тестикулярной феминизации мужской (46,XY), но фенотип женский, поскольку во внутриутробном периоде не развиваются наружные мужские половые органы, а в пубертатном периоде — вторичные мужские половые признаки. У взрослых больных лобковое и подмышечное оволосение скудное или отсутствует; молочные железы сформированы по женскому типу и обычно хорошо развиты, что обусловлено превращением андрогенов в эстрогены в периферических тканях. Как правило, диагноз устанавливают в грудном или раннем детском возрасте, когда в паховой грыже у девочки обнаруживают яичко. Яички могут находиться и в паховых каналах или в половых губах. Иногда тестикулярную феминизацию выявляют у девочки пубертатного возраста при обследовании по поводу задержки менархе или у взрослой женщины с первичной аменореей. Влагалище оканчивается слепо, внутренние половые протоки (матка, маточные трубы, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки) не развиваются. Отсутствие внутренних половых протоков объясняется тем, что в эмбриогенезе фактор регрессии мюллеровых протоков вырабатывается клетками Сертоли в нормальных количествах, но резистентность к андрогенам препятствует формированию вольфовых протоков.

В пубертатном возрасте уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке нормальные или повышены, уровень тестостерона в сыворотке повышен. Уровни эстрогенов несколько выше, чем у здоровых мальчиков с нормальным кариотипом. В пубертатном периоде возможен рак яичка, поэтому показана профилактическая орхиэктомия.

XII. Неполное половое развитие. При неполном половом развитии появляются отдельные вторичные половые признаки, но затем их формирование замедляется. Удлиняется период между началом полового созревания и наступлением менархе. Неполное половое развитие чаще конституциональное (вариант нормы), но может быть вызвано первичным или вторичным гипогонадизмом. Неполное половое развитие следует отличать от позднего наступления менархе (вариант нормы). Даже у здоровых девочек менархе может наступить через 5 лет после начала полового развития и даже позже, причем фертильность в зрелом возрасте не нарушается. Вариантом нормы считаются и нерегулярные или редкие менструации и ановуляторные циклы в течение трех и более лет после наступления менархе.

XIII. Обследование

А. Анамнез. Собирают следующие сведения:

1. Скорость роста и прибавки в весе (см. рис. 20.1).

2. Перенесенные и сопутствующие хронические заболевания, в том числе заболевания ЖКТ (например, болезнь Крона) и эндокринных желез (вторичный гипотиреоз, вторичная надпочечниковая недостаточность, несахарный диабет).

3. Прием лекарственных средств, хирургические вмешательства, лучевая и химиотерапия.

4. Семейный анамнез (прежде всего — особенности роста и полового развития родителей).

5. Нарушения обоняния.

Б. Физикальное исследование. Жалобы девочки или ее родителей нередко бывают преувеличенными или необоснованными. Поэтому физикальное исследование проводят очень внимательно. Оценивают общее состояние, половое развитие, рост, соотношение длин верхней и нижней частей тела. Для оценки неврологического статуса осматривают глазное дно, исследуют поля зрения и обоняние. Отмечают признаки синдрома Тернера (см. гл. 20, п. II.Б) и других наследственных синдромов.

В. Лабораторная и инструментальная диагностика включает определение гонадотропных гормонов, кортикостероидов и яичниковых стероидов, стимуляционные гормональные пробы, определение костного возраста и цитогенетические исследования. Начинают с самого простого и дешевого исследования — измерения базальных уровней ЛГ и ФСГ.

1. Базальные уровни ЛГ и ФСГ ниже возрастной нормы. Это признак вторичного гипогонадизма. Однако уровни ЛГ и ФСГ могут временно снижаться и при чрезмерных физических нагрузках, стрессе, голодании и тяжелых сопутствующих заболеваниях. Если эти причины исключены, выясняют, чем вызван вторичный гипогонадизм: функциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы или заболеванием гипоталамуса или гипофиза.

а. Определение костного возраста по рентгенограммам левой кисти и запястья позволяет оценить зрелость гипоталамо-гипофизарной системы.

1) Костный возраст ³ 13 лет (соответствует пубертатному периоду): снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофиза. Показаны КТ или МРТ головы.

2) Костный возраст значительно отстает от паспортного (например, костный возраст — 12 лет; паспортный — 16 лет): снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипопитуитаризмом. Показано определение уровней СТГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, АДГ, гормонов гипоталамуса.

3) Костный возраст < 10—11 лет (соответствует препубертатному периоду): отличить незрелость гипоталамо-гипофизарной системы от заболевания гипоталамуса или гипофиза невозможно.

4) Костный возраст соответствует началу пубертатного периода, но анатомические аномалии гипоталамуса и гипофиза не выявлены: проводят дополнительные гормональные исследования (пробу с гонадолиберином, оценку импульсной секреции ЛГ).

б. Проба с гонадолиберином (см. рис. 20.2)далеко не всегда помогает выявить причину задержки полового развития. Методика пробы описана выше (см. гл. 20, п. VI.Б.1 и приложение А, п. V.Б).

1) Отсутствие повышения уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина указывает на гипопитуитаризм или апитуитаризм. Гипопитуитаризм может быть обусловлен опухолью, например краниофарингиомой. Апитуитаризм чаще всего бывает следствием аплазии или разрушения гипофиза (при гипофизэктомии, облучении). Врожденный апитуитаризм встречается очень редко и проявляется настолько яркими симптомами, что специальные гормональные исследования не требуются.

2) Повышение уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина свидетельствует о способности гипофиза реагировать на стимуляцию, но не позволяет различить функциональную незрелость и заболевания гипоталамуса.

в. Оценка импульсной секреции ЛГ. Перед сном устанавливают постоянный катетер в периферическую вену и каждые 10—20 мин берут кровь для определения ЛГ.

1) Периодические повышения уровня ЛГ свидетельствуют о функциональной зрелости гипоталамуса (об импульсной секреции гонадолиберина).

2) Отсутствие повышений уровня ЛГ — признак вторичного гипогонадизма. Следует помнить, что отсутствие выбросов ЛГ характерно для препубертатного периода.

Планируя это исследование, надо учитывать его высокую стоимость. Кроме того, оно не позволяет с полной уверенностью исключить вторичный гипогонадизм, потому что у некоторых больных происходят эпизодические выбросы ЛГ.

2. Базальные уровни ЛГ и ФСГ выше возрастной нормы. Повышение уровней ЛГ и ФСГ указывает на первичный гипогонадизм.

а. Если причина первичного гипогонадизма известна (яичники удалены, лучевая терапия или химиотерапия опухоли яичника), дальнейшее обследование не требуется.

б. Проба с гонадолиберином показана в тех случаях, когда уровни ЛГ и ФСГ незначительно превышают возрастную норму или находятся на ее верхней границе. Даже при легком избытке ЛГ и ФСГ секреторная реакция выражена гораздо сильнее, чем в норме.

в. Цитогенетическое исследование проводят, чтобы исключить чистую дисгенезию гонад 46,XY и варианты синдрома Тернера с минимальными клиническими проявлениями.

г. Определение аутоантител к антигенам яичников показано при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности. Выявляют сопутствующие аутоиммунные заболевания других эндокринных желез.

д. Уровни кортикостероидов определяют у больных с симптомами врожденной гиперплазии коры надпочечников. При ней стероидогенез нарушен как в надпочечниках, так и в яичниках, однако дефицит кортикостероидов проявляется тяжелыми метаболическими нарушениями уже в грудном или младшем детском возрасте, а дефицит яичниковых эстрогенов проявляется задержкой полового развития только в пубертатном периоде. Чтобы установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие гормоны находятся в недостатке, а какие — в избытке. Формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, сопровождающиеся задержкой полового развития (см. также гл. 15):