Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Л. Левин

I. Этиология и патогенез. Врожденная гиперплазия коры надпочечников — это группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Главное звено патогенеза всех форм врожденной гиперплазии коры надпочечников — нарушение синтеза кортизола. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что и служит причиной гиперплазии коры надпочечников. Кроме того, избыток АКТГ приводит к усилению стероидогенеза. При этом возрастает уровень не только тех стероидов, которые образуются на этапах, предшествующих заблокированному, но и тех, путь синтеза которых минует заблокированный этап. На рис. 15.1 приведена упрощенная схема стероидогенеза в надпочечниках, а в табл. 15.1 дана характеристика ферментов стероидогенеза и перечислены гены, кодирующие эти ферменты. При многих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к вирилизации больных женского пола. Поэтому ранее врожденную гиперплазию коры надпочечников называли врожденным адреногенитальным синдромом.

II. Принципы диагностики. Характерно многообразие метаболических нарушений и клинических проявлений. Симптомы зависят от того, какие именно кортикостероиды присутствуют в организме в недостатке или в избытке. Разработка чувствительных и специфичных методов РИА и ИФА существенно облегчила дифференциальную диагностику форм врожденной гиперплазии коры надпочечников. Основной метод диагностики — определение кортикостероидов в сыворотке. Определение кортикостероидов в моче — вспомогательный метод (используется для подтверждения диагноза и для оценки эффективности лечения). Чтобы точно установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие кортикостероиды находятся в недостатке или в избытке. Уровни гормонов, образующихся дистальнее блока (гормонов-продуктов), могут быть повышены вследствие периферического превращения гормонов, образующихся проксимальнее блока (гормонов-предшественников). Чтобы избежать ошибок, связанных с повышением уровня гормонов-продуктов, определяют отношение предшественник/продукт. При тяжелых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников базальный уровень гормонов-предшественников обычно повышен настолько, что диагноз не вызывает затруднений. При легких и умеренных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников для выяснения локализации дефекта нередко требуются пробы с АКТГ (см. приложение А, п. XIII). Обычно проводят короткую пробу с АКТГ: вводят в/в синтетический аналог АКТГ тетракозактид в дозе 0,25 мг (в некоторых клиниках вводят 1 мг) и через 60 мин определяют концентрации стероидов в сыворотке. Иногда для повышения точности диагностики концентрации стероидов определяют через 30 и 60 мин. Для подтверждения диагноза проводят пробы с дексаметазоном (дексаметазон подавляет секрецию АКТГ, что приводит к снижению уровней стероидов, секретируемых в избытке). Клинические и биохимические признаки форм врожденной гиперплазии коры надпочечников и принципы лечения представлены в табл. 15.2.

III. Классические формы

А. Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников)

1. Этиология и патогенез. Недостаточность 20,22-десмолазы — редкая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников. 20,22-десмолаза превращает холестерин в прегненолон — предшественник всех стероидных гормонов. Это превращение происходит в три стадии: гидроксилирование по C-20, гидроксилирование по C-22 и отщепление боковой цепи холестерина. 20,22-десмолаза присутствует как в коре надпочечников, так и в половых железах, поэтому недостаточность этого фермента приводит к дефициту всех стероидных гормонов. При биохимическом исследовании ткани надпочечников одного больного, умершего от врожденной липоидной гиперплазии, обнаружили практически полное отсутствие 20,22-десмолазы, а ферментативная активность, отщепляющая боковую цепь холестерина, оказалась в 10 раз ниже нормы. Установили, что у этого больного недостаточность 20,22-десмолазы была обусловлена делецией гена CYP11A1. У троих выживших больных не выявили крупных дефектов CYP11A1. По-видимому, в этих случаях болезнь была вызвана не делецией, а одной или несколькими точечными мутациями CYP11A1.

2. Клиническая картина. Примерно треть грудных детей с врожденной липоидной гиперплазией коры надпочечников выживает. Болезнь обычно проявляется у новорожденных тяжелой надпочечниковой недостаточностью. Поскольку стероидогенез в половых железах нарушен, дети с генетическим мужским полом обычно имеют женский фенотип, хотя иногда отмечается легкая вирилизация. Почти всегда отмечается задержка полового развития.

3. Гормонально-метаболические нарушения. Уровни всех стероидных гормонов снижены; реакция на АКТГ и ХГ ослаблена.