Б. Ранняя гипокальциемия новорожденных

1. Клиническая картина. Гипокальциемияобычно возникает у недоношенных и больных новорожденных в возрасте от 1 до 4 дней. Характерны повышенная возбудимость, пронзительный крик, подергивания, судороги, иногда апноэ и аритмия. При изолированной гипокальциемии прогноз чаще благоприятный, но при тяжелых сопутствующих заболеваниях гипокальциемия повышает смертность новорожденных. Поэтому при симптомах гипокальциемии немедленно измеряют уровень кальция в сыворотке. Желательно прямое определение свободного кальция, поскольку при этом не нужны поправки на содержание белка и pH. Обычно клинические проявления гипокальциемии наблюдаются при концентрации свободного кальция < 0,63 ммоль/л. Электрокардиографический признак гипокальциемии: QT/ÖRR < 0,4.

Этиология и патогенез

а. Физиологическая послеродовая гипокальциемия. Во время беременности плацента работает как насос, переносящий кальций от матери к плоду. Уровень кальция в крови плода выше, а секреторная активность паращитовидных желез ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых. После рождения поступление кальция внезапно прекращается и паращитовидные железы на некоторое время оказываются неспособными мобилизовать кальций из костной ткани. В итоге содержание кальция в сыворотке новорожденного снижается. Уровень 1,25(OH)₂D₃ у новорожденных не ниже, чем у детей старшего возраста, однако неизвестно, повышается ли активность 1альфа-гидроксилазы в почках в ответ на гипокальциемию.

б. Патологическая гипокальциемия. У недоношенных и больных новорожденных послеродовая гипокальциемия усиливается из-за недостаточного питания или неправильного искусственного вскармливания. Кроме того, вскоре после родов происходит выброс кальцитонина и кортизола. Эти гормоны подавляют резорбцию костной ткани и тем самым противодействуют гиперкальциемическому эффекту ПТГ. Наиболее частые ятрогенные причины гипокальциемии: массивное переливание цитратной или фосфатсодержащей цельной крови (приводит к образованию недиссоциирующих цитрата и фосфата кальция); ИВЛ; слишком быстрая инфузия бикарбоната при коррекции ацидоза (алкалоз стимулирует связывание Ca²⁺ с белками сыворотки).

в. Гипомагниемия предрасполагает к развитию гипокальциемии новорожденных или повышает ее тяжесть. Механизм действия гипомагниемии не выяснен.

В. Поздняя гипокальциемия новорожденных. Эта форма гипокальциемии проявляется у внешне здоровых доношенных новорожденных на 5—10-й день жизни и всегда сочетается с гиперфосфатемией. Гиперфосфатемия может быть как следствием, так и причиной гипокальциемии. Избыток фосфата стимулирует переход кальция из крови в костную ткань и подавляет синтез 1,25(OH)₂D₃ в почках. Возможные причины поздней гипокальциемии новорожденных: гипопаратиреоз, избыток фосфора в пище, ОПН.

1. Идиопатический гипопаратиреоз — редкое заболевание новорожденных. Обычно он оказывается компонентом наследственных синдромов: аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I, Ди Джорджи, Кирнса—Сейра, Кенни (см. гл. 24, п. XX.Б).

2. Преходящий гипопаратиреоз новорожденных встречается довольно часто и вызван гиперкальциемией у матери. Одной из причин гиперкальциемии может быть гиперпаратиреоз. Поэтому если у новорожденного имеется гипокальциемия, особенно в сочетании с гиперфосфатемией, необходимо проверить уровень кальция и ПТГ_1—84 в сыворотке матери.

3. Избыток фосфора. Коровье молоко содержит в 6 раз больше фосфора, чем женское (950 и 162 мг/л соответственно). Кормление коровьим молоком или смесями на его основе приводит к гиперфосфатемии из-за неспособности почек новорожденного выводить избыток фосфора. Даже в современных питательных смесях на основе коровьего молока отношение кальций/фосфор меньше, чем в женском молоке. У детей, получающих такие смеси, содержание свободного кальция в сыворотке в первые 2 нед жизни хотя и не намного, но достоверно ниже, чем у детей, вскармливаемых грудным молоком.

4. Почечная недостаточность может проявиться в первые 1—2 нед жизни судорогами или тетанией, которые обусловлены тяжелой гипокальциемией. Гипокальциемия при почечной недостаточности обусловлена нарушением экскреции фосфата. Поэтому если у новорожденного имеется гипокальциемия в сочетании с гиперфосфатемией, необходимо измерить АМК и уровень креатинина в сыворотке.

Г. Гипокальциемия у грудных детей и детей младшего возраста. Система, поддерживающая постоянный уровень кальция в плазме, окончательно формируется к концу периода новорожденности. Поэтому риск гипокальциемии у грудных детей и детей младшего возраста гораздо ниже, чем у новорожденных. Тем не менее у грудных детей и детей младшего возраста гипокальциемия может быть вызвана тяжелыми заболеваниями, гипопаратиреозом, резистентностью к ПТГ, дефицитом или нарушениями метаболизма витамина D, а также гиперфосфатемией.

1. Тяжелые заболевания. Имеются сообщения о гипокальциемии после операций на сердце и тяжелых травм. Предполагаемые причины:

а. Относительный дефицит ПТГ.

б. Повышение уровня кальцитонина и кортизола в сыворотке.

2. Гипопаратиреоз. Все формы гипопаратиреоза характеризуются гипокальциемией и гиперфосфатемией на фоне пониженного уровня ПТГ в сыворотке. Причины дефицита ПТГ перечислены в табл. 26.3. Врожденные нарушения обычно проявляются в грудном или раннем детском возрасте, а приобретенные — в более позднем возрасте. Гипопаратиреоз обнаруживают чаще всего при выяснении причин гипокальциемии. Иногда гипопаратиреоз выявляют при обследовании детей с наследственными синдромами.

3. Синдромы резистентности к ПТГ (см. также гл. 24, п. XXI). Все эти наследственные синдромы проявляются в возрасте 1—5 лет и характеризуются гипокальциемией и гиперфосфатемией на фоне повышенного уровня ПТГ в сыворотке.

а. Псевдогипопаратиреоз типа Ia обусловлен генетическим дефектом стимулирующей альфа-субъединицы регуляторного белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды (G_sальфа). Этот белок сопрягает рецепторы ПТГ с аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и запускает реакцию клеток на ПТГ. У больных псевдогипопаратиреозом типа Ia активность G_sальфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.

б. Псевдогипопаратиреоз типа Ib обусловлен дефектом самого рецептора ПТГ.

в. Псевдогипопаратиреоз типа Ic обусловлен дефектами G_sальфа и аденилатциклазы.

г. Псевдогипопаратиреоз типа II, вероятно, обусловлен наследственными нарушениями метаболизма витамина D.

Для больных псевдогипопаратиреозом типов Ia и Ic характерны низкорослость, брахидактилия, лунообразное лицо, ожирение, крыловидные складки на шее, множественные очаги подкожного обызвествления или оссификации, иногда умственная отсталость. Этот симптомокомплекс называют наследственной остеодистрофией Олбрайта.

4. Нарушения метаболизма витамина D — см. гл. 26, п. V.

Д. Лечение. Для лечения гипокальциемии применяют препараты кальция и витамина D. Основная цель лечения: предотвращение эпилептических припадков у новорожденных, тетании и парестезии — у детей старшего возраста.

Показания

а. Новорожденные: уровень общего кальция в сыворотке < 1,88 ммоль/л либо уровень свободного кальция в сыворотке < 0,7 ммоль/л.

б. Грудные дети и дети младшего возраста: уровень общего кальция в сыворотке < 2,0—2,2 ммоль/л.

Препараты кальция

а. При острой, угрожающей жизни гипокальциемии препараты кальция назначают в/в. Надо помнить, что быстрая инфузия кальция может привести к опасной аритмии, а попадание солей кальция в окружающие ткани вызывает их некроз. Струйное в/в введение 10% раствора кальция хлорида в дозе 0,1 мл/кг или 10% раствора кальция глюконата в дозе 0,3 мл/кг допустимо лишь по неотложным показаниям при нарушениях сердечной деятельности. В остальных случаях назначают 10% раствор кальция глюконата в дозе 2—5 мл/кг/сут в/в (20—50 мг/кг/сут в пересчете на кальций). Если доступны только периферические вены, инфузию проводят медленно и осторожно. При катетеризации центральных вен 10% раствор кальция глюконата разводят в 0,9% NaCl или 5% глюкозе и налаживают постоянную в/в инфузию.

б. Хроническая гипокальциемия. При умеренной гипокальциемии, если нет судорог или тетании, назначают препараты кальция внутрь. Для грудных детей и детей младшего возраста лучше всего подходит кальция глубионат в виде сиропа. Обычная доза составляет 5 мл/кг/сут (115 мг/кг/сут в пересчете на кальций) в 4—6 приемов. Большие дозы вызывают понос из-за высокого содержания моносахаридов в препарате. Детям старшего возраста назначают кальция глюконат, кальция карбонат или кальция лактат в виде таблеток в дозах, соответствующих 50 мг/кг/сут кальция. При расчете эквивалентных доз разных препаратов надо учитывать, что кальция глюконат содержит примерно 9%, кальция карбонат — 40%, а кальция лактат — 13% кальция.

3. Препараты витамина D используют для лечения легкой и умеренной хронической гипокальциемии. Эргокальциферол, холекальциферол и дигидротахистерол в последнее время применяют редко по следующим причинам:

а. Низкая активность.

б. Медленное наступление эффекта (10—14 сут для эргокальциферола и холекальциферола и 4—7 сут для дигидротахистерола).

в. Слишком длительное действие (несколько недель).

г. Опасность стойкой гиперкальциемии при передозировке.

Наилучшим препаратом считается кальцитриол — аналог самого активного метаболита витамина D — 1,25(OH)₂D₃. Эффект кальцитриола проявляется уже через 1—2 сут после приема и продолжается 2—3 сут. Гиперкальциемия из-за случайной передозировки кальцитриола быстро проходит после его отмены. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,25—1 мкг/сут, в 2 приема. Дозу корректируют, пока не будет достигнута нормокальциемия. Надо помнить, что при гипопаратиреозе экскреция кальция усиливается и возрастает риск мочекаменной болезни. Поэтому при лечении гипопаратиреоза стараются поддерживать уровень кальция в сыворотке у нижней границы нормы. Чтобы уменьшить потери кальция с мочой, можно назначить хлортиазид или гидрохлортиазид.

IV. Гиперкальциемия

А. Общие сведения. У детей гиперкальциемия встречается реже, чем гипокальциемия. Однако даже легкая гиперкальциемия может привести к тяжелым последствиям. Поэтому при малейшем подозрении на гиперкальциемию необходимо срочно измерить уровень общего и свободного кальция в сыворотке (либо уровень общего кальция с учетом содержания альбумина).

1. Причины и биохимические признаки гиперкальциемии у детей перечислены в табл. 26.4.

2. Клиническая картина при гиперкальциемии определяется поражениями ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек и ЖКТ (см. также гл. 24, п. V.Б). Самые характерные проявления: недомогание, полиурия, жажда, рвота, запоры, боль в животе. У грудных детей и детей младшего возраста отмечается задержка физического развития. При хронической гиперкальциемии нередко повышена экскреция кальция, что приводит к мочекаменной болезни. При УЗИ почек выявляются эхогенные участки (места обызвествления); в тяжелых случаях нарушается функция почек.

Б. Синдром Вильямса (идиопатическая гиперкальциемия новорожденных)

1. Клиническая картина. Самые характерные признаки синдрома Вильямса: лицо эльфа (см. рис. 26.2), надклапанный стеноз аорты и стеноз периферических ветвей легочной артерии, задержка психического развития. У детей старшего возраста и взрослых отмечаются умственная отсталость, нарушения речи и когнитивных функций. У некоторых больных наблюдаются поражения соединительной ткани. Установлено, что гиперкальциемия в грудном возрасте не является причиной умственной отсталости.

2. Этиология. У 90% больных выявляютсямутации гена эластина на7q11.23. Эти мутации служат причиной сосудистых аномалий и дефектов соединительной ткани, но не имеют отношения к гиперкальциемии и умственной отсталости. Большинство случаев спорадические.

3. Патогенез гиперкальциемии. При синдроме Вильямса значительно повышены чувствительность тканей-мишеней к 1,25(OH)₂D₃ и уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке. Гиперкальциемия обусловлена усилением всасывания кальция в кишечнике.

Диагноз

а. Триада клинических признаков (см. гл. 26, п. IV.Б.1).

б. Гиперкальциемия (проявляется в грудном возрасте и исчезает после 1 года).

в. Гиперкальциемия усиливается при добавлении к пище витамина D.

г. Уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке повышен; уровень 25(OH)D₃ нормальный.

д. Разрабатываются методы молекулярно-генетической диагностики синдрома Вильямса (ПЦР с последующей гибридизацией с сайт-специфичными олигонуклеотидами; флюоресцентная гибридизация in situ).

Лечение

а. Ограничивают потребление кальция до 400 мг/сут.

б. Не допускают передозировки витамина D.

в. При тяжелой гиперкальциемии назначают глюкокортикоиды, например гидрокортизон, 10 мг/кг/сут.

Гиперкальциемия обычно проходит в возрасте от 9 до 18 мес, поэтому периодически определяют уровень кальция в сыворотке и оценивают необходимость продолжения лечения.

В. Семейная доброкачественная гиперкальциемия (синоним: гетерозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия)

1. Этиология и патогенез. Это редкое семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием. Причина — мутации гена рецептора Ca²⁺ на паратироцитах и клетках почечных канальцев. Мутантные рецепторы связывают Ca²⁺ хуже, чем нормальные. Поэтому клетки — носители мутантных рецепторов — реагируют на их сигнал так, как будто концентрация кальция в сыворотке понижена. В результате в паращитовидных железах секретируются избыточные количества ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция. Паращитовидные железы обычно не изменены; иногда наблюдается гиперплазия главных паратироцитов.

2. Клиническая картина. Дети с этим синдромом выглядят здоровыми, и заболевание обычно выявляют при случайном обследовании. Если у ближайшего родственника ребенка обнаружена бессимптомная гиперкальциемия, проводят целенаправленное обследование. Некоторые больные плохо прибавляют в весе и страдают запорами.

Лабораторная диагностика

а. Гиперкальциемия.

б. Суточная экскреция кальция < 1,5 ммоль и не соответствует уровню кальция в сыворотке.

в. Уровень магния в сыворотке повышен; уровень фосфата может быть нормальным, повышенным или пониженным.

г. Уровень ПТГ_1—84 нормальный или слегка повышен.

д. Концентрация общего и нефрогенного цАМФ в моче нормальная или слегка повышена.

е. Уровни 1,25(OH)₂D₃ и 25(OH)D₃ в сыворотке нормальные.

ж. Клиренс креатинина слегка повышен.

4. Прогноз благоприятный, лечение обычно не требуется.

Г. Тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных (синоним: гомозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия). Это заболевание встречается редко, проявляется тяжелой, угрожающей жизни гиперкальциемией и требует неотложного лечения. Наследование аутосомно-рецессивное. Генетический дефект такой же, как при семейной доброкачественной гиперкальциемии, но в гомозиготной форме. Болезнь чаще всего поражает детей больных семейной доброкачественной гиперкальциемией; риск особенно высок при близкородственном браке. Клиническая картина: симптомы тяжелой гиперкальциемии, аномалии скелета, задержка развития, умственная отсталость. Биохимические признаки: значительное снижение экскреции кальция, выраженная гиперкальциемия, значительное повышение уровня ПТГ. Прогноз неблагоприятный. Хирургическое лечение (паратиреоэктомия с аутотрансплантацией фрагментов ткани паращитовидных желез в мышцы предплечья) позволяет устранить гиперкальциемию и нормализовать рост и развитие. После паратиреоэктомии назначают препараты витамина D и препараты кальция.

Д. Гиперпаратиреоз

1. Первичный гиперпаратиреоз очень редко встречается у детей. Причины первичного гиперпаратиреоза: гиперплазия всех паращитовидных желез либо аденома или рак одной или нескольких желез. У взрослых преобладающей причиной являются новообразования, а у детей, напротив, — гиперплазия. Гиперплазия паращитовидных желез нередко наблюдается при тяжелом гиперпаратиреозе новорожденных (см. гл. 26, п. IV.Г), а также при МЭН типов I и IIa.

а. Патогенез гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе: избыток ПТГ активирует остеокласты и стимулирует синтез 1,25(OH)₂D₃ в почках. В результате усиливается резорбция костной ткани и всасывание кальция в кишечнике.

б. Биохимические признаки первичного гиперпаратиреоза:

1) Гиперкальциемия.

2) Уровни ПТГ_1—84 и 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке повышены.

3) Уровень фосфата в сыворотке снижен, так как ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата.

2. Вторичный гиперпаратиреоз возникает при относительной или полной резистентности тканей-мишеней к ПТГ. Заболевания, сопровождающиеся вторичным гиперпаратиреозом:

а. Почечная недостаточность.

б. Рахит и остеомаляция, обусловленные дефицитом витамина D.

в. X-сцепленный гипофосфатемический рахит.

г. Псевдогипопаратиреоз типов Ia, Ib и Ic.

В отличие от первичного гиперпаратиреоза, вторичный гиперпаратиреоз сопровождается гипокальциемией. Хроническая гипокальциемия и резистентность к ПТГ приводят к его гиперсекреции и обратимой гиперплазии паращитовидных желез. Поэтому при тяжелой почечной недостаточности и уремии (когда экскреция кальция нарушена) вторичный гиперпаратиреоз может вызвать гиперкальциемию. Вторичный гиперпаратиреоз с гиперкальциемией встречается также при длительном лечении X-сцепленного гипофосфатемического рахита препаратами фосфора и витамина D.

Лечение

а. При первичном гиперпаратиреозе и тяжелом гиперпаратиреозе новорожденных показано хирургическое лечение. Оно может быть радикальным или паллиативным. Радикальное лечение — удаление всех паращитовидных желез с немедленной аутотрансплантацией части измельченной паратиреоидной ткани в мышцы предплечья. Паллиативные операции проводят при гиперплазии или аденоме одной железы (удаляют только пораженную железу, проводят биопсию остальных желез). Паллиативные операции сложнее, чем радикальные, поскольку необходимо сохранить нормальное кровоснабжение оставшихся желез.

б. Вторичный гиперпаратиреоз проходит после излечения основного заболевания.