Механізми ухиляння бактерій від імунного захисту.

Відомо, що бактерії продовжують існувати в організмі хазяїна за умови, якщо імунні реакції убивають їх із меншою швидкістю, ніж темп їхнього розмноження. Встановлено, що повне пригнічення імунного захисту (тобто наявність повного імунодефіциту) не є необхідною умовою для пролонгування інфекції; досить відхилення бактерій від імунних реакцій, або пригнічення останніх під впливом різних механізмів, що вироблені бактеріями в процесі еволюції.

Детермінантами вірулентності у бактерій є структури, що забезпечують їхнє успішне прилипання до слизових поверхонь, пенетрацію, ріст, пригнічення захисту хазяїна, а також ушкодження тканин. Детермінанти, які інгібують захист хазяїна, так звані "агресини", важливі для тривалого виживання: наприклад полісахаридні антигени пневмококів і менінгококів можуть пригнічувати поглинання бактерій фагоцитами. Багато агресинів є антигенами, отже нормальна імунна відповідь повинна усунути їхню дію на захист хазяїна.

 Антигени бактерій можуть бути мінливими. Наприклад, в інфікованих укусом кліща розвивається епідемічний поворотний тиф унаслідок розмноження Borrelia reccurentis. Приблизно через тиждень антитіла, яки виробились, руйнують бактерії і лихоманка зникає. Однак при цьому формуються антигенні варіанти Borrelia reccurentis, що відрізняються від первинного збудника. Це приводить до того, що через 5-7 днів розвивається рецидив хвороби. Антитіла до цих нових варіантів усувають бактерії і лихоманку, потім знову виникають чергові варіанти антигенів. Такий цикл повторюється 5-10 разів, доки хворобу буде подолано остаточно.

Деякі бактерії, що інфікують поверхню слизових оболонок, мають протеази, які гідролізують IgА: до них відносяться Neisseria gonorrheae, N. meningitidis, Haemophilis influenzae, Streptococcus pneumoniae. Інші (наприклад, деякі стафілококи) продукують ензими (наприклад, каталаза), що охороняють їх від загибелі усередині фагоцитарних клітин.

Бактерії можуть виживати, заселяючи нефагоцитуючі клітини, де вони не піддаються впливу імунних факторів. Прикладом може служити перебування Salmonella typhi y рубцевих, безсудинних областях жовчного і сечового міхурів. Варто пам'ятати, що при порушенні кіперних механізмів макрофагів, поглинені ними бактерії можуть продовжувати жити у них протягом тривалого періоду, являючись недоступними для інших захисних механізмів хазяїна. Це характерно для хламідійної персистуючої інфекції.

Внутрішньоклітинне виживання у макрофагах спостерігається також при таких хронічних захворюваннях, як туберкульоз, лепра, бруцельоз, нокардіоз.

Утворення L-форм бактерій має місце при хронічному носійстві багатьох бактерій, включаючи стрептококи, бруцелу, гонококи і мікобактерії. L-форми залишаються живими після лікування антибіотиками і забезпечують джерело для вірулентних, нормальних форм бактерій після припинення лікування препаратом.

Віруси та імунна відповідь.

Віруси мають унікальні властивості:

1) Можуть інфікувати тканини, не викликаючи запальних реакцій;

2) Можуть реплікуватися (повторюватися) у клітинах протягом життя, не ушкоджуючи їх;

3) Іноді порушують деякі спеціалізовані функції клітини, не викликаючи явних порушень функцій цілого органу;

4) Іноді викликають ушкодження тканини, а потім цілком зникають з організму. Клінічний спектр вірусних захворювань надзвичайно широкий. З огляду на значну поширеність герпетичної інфекції, у якості загального приклада приведемо її клінічні варіанти (табл.).

Таблиця. Клінічні аспекти герпетичної інфекції

Вид вірусу	Клінічні прояви	Способи передачі	Місце латентного перебування
Вірус простого герпесу, тип 1 (ВПГ-1), Неrреs simplex virus 1	Гострий гінгівостоматит, губний герпес, кератокон’юнктивит, енцефаліт, дисемінована інфекція	Повітряно-крапельний (із виділенням із рота і дихаль­них шляхів), контактний (через шкіру)	Ганглій трійничного нерва
Вірус простого герпесу, тип 2 (ВПГ-2), Неrреs simplex virus 2	Генітальний герпес, менінгіт, дисемінована інфекція, цервікальна карци­нома	Статевий, інтрана-тальний	Сакральний ганг­лій
Вірус вітряної віспи (ВВВ), Varicella zoster virus	Вітряна віспа, про­гресуюча вітря­на віспа, уроджена вітряна віспа, оперізуючий герпес	Повітряно-крапельний (із виділенням з рота і дихаль­них шляхів), контактний (через шкіру), транспланцетарний	Ганглій дорсального кореня
Цитомегалові-рус (ЦМВ), Сytomegalovirus	Цитомегаловірусний мононуклеоз, лімфоцитома Беркітта, саркома носоглотки	Трансплацентарний, інтранатальний, повітряно-крапельний (зі сли­ною), статевий, ятрогенний (при переливанні кров)	Лейкоцити, епітеліаль-ні клітини привушної слинної залози, шиї, ниркових канальців

Вірус Епштейн- Інфекційний мононуклеоз, Повітряно-крапельний В-лімфоцити, епіте-

Бар (Е-БВ);      лімфома Беркітта, саркома (із виділенням з рота і ліальні клітини

Epstein-Barr virus носоглотки                        дихальних шляхів)     носоглотки

 

Вірус герпесу людини, тип 6, Human herpes virus 6

Кір дитячий, гландулярний гарячково-подібний синдром, лімфоїдні пухлини

Невідомий

Невідомо

Група вірусів герпесу складається, принаймні, із 60 вірусів, шість із яких вражають людей. Дві особливості патогенезу є загальними для усіх вірусів герпесу у людини. По-перше, повинен відбуватися близький фізичний контакт між інфікованою і неінфікованою людиною для передачі вірусу без залучення проміжного хазяїна (виключенням із цього правила є переливання крові і трансплантація органу щодо передачі ЦМВ). По-друге, після первинної інфекції герпес віруси будуть присутні в організмі хазяїна протягом усього життя.

Щоб обмежити дисемінацію будь-якого вірусу і запобігти реінфекції, імунна відповідь повинна:

1. Бути здатною зупинити проникнення віріонів у клітини;

2. Знищити вже інфіковані клітини, щоб знизити поширення вірусу.

Таким чином, на вірус розвиваються імунологічні реакції двох типів: 1) спрямовані проти віріону; 2) діючі на клітину, інфіковану вірусом. Установлено, що реакції, спрямовані проти віріону є переважно гуморальними, тоді як реакції, що впливають на клітини, інфіковані вірусом, опосередковуються Т-лімфоцитами.

Основними механізмами антивірусних гуморальних реакцій є нейтралізація вірусу, комплементозалежне посилення фагоцитозу вірусу і комплемент-опосередкований лізис.

Нейтралізація вірусу перешкоджає його прикріпленню до клітини-мішені; опосередковується IgG у позаклітинній рідині, IgM у крові і секреторними IgА на поверхні слизових оболонок.

Антитіла беруть участь у нейтралізації арбо-, ентеро-, риновірусів після реалізації цими вірусами цитотоксичної дії у клітині господаря і виходу їх у циркуляцію. Гуморальний компонент є важливим при кору, сказі, поліомієліті, на чому заснована профілактика цих інфекцій.

Імунні комплекси, які містять вірус, можуть зв'язувати комплемент, що сприяє нейтралізації вірусу. В даний час серед імунних комплексів виділяють так звані інфекційні, які утворені із відносною нестачею антитіл і сприяють циркуляції активного вірусу із наступним проявом цитопатогенного ефекту.

Лізис вірусу може бути реалізований і за відсутності антитіл, одним kbit комплементом. Деякі віруси, наприклад вірус Епштейна—Бар, мають здатність зв'язувати СІ з активацією всього класичного шляху і наступним лізисом віріону.

При поширенні вірусу від клітини до клітини або при їхньому контакті, або в тих випадках коли вірус інтегрується у геном чутливої клітини, на перше місце виходять клітинні імунні реакції за участю цитотоксичних Т-лімфоцитів-кілерів.

Специфічні Т-клітини-кілери з'являються через 2-3 дні після зараження і передують появі вірусонейтралізуючих антитіл.

У противірусному імунітеті руйнування заражених клітин здійснюється як Т-лімфоцитами, так і, одночасно, активованими макрофагами. Вироблений різними клітинами у цей період інтерферон гальмує транскрипцію вірусного геному у клітині-господарі і перешкоджає трансляції вірусної мРНК, що знижує вірусемію і полегшує завершення процесу елімінації збудника різними факторами специфічного імунітету.

Таким чином, наявність у конкретного індивідуума нормально функціонуючої клітинної ланки імунітету буде сприяти обмеженню вірусного захворювання (в остаточному підсумку — видужанню) за рахунок лізису інфікованих вірусом клітин і, як наслідок, припинення виробництва інфікованого потомства.

Видужання від гострої вірусної інфекції супроводжується виробленням тривалого імунітету і повторні атаки того ж самого вірусу не характерні.

Варто пам'ятати, що персистуючі вірусні інфекції викликають стійкі генералізовані симптоми. У цьому плані показовий вірус Епштейна—Бар, що викликає інфекційний мононуклеоз.

Показано, що до 3-річного віку 90% дітей у країнах, що розвиваються, інфікуються вірусом Епштейна-Бар (Е-БВ), що майже незмінно відбувається на субклінічному рівні. У більш розвинених країнах клінічна інфекція частіше усього має місце у 15-25-річній віковій групі у вигляді інфекційного мононуклеозу. Понад 90% хворих мають ЕБВ-антитіла під час гострого вірусного мононуклеозу. При такому стані вірус виділяється із орофарінгеальними секретами протягом декількох місяців і передається від людини до людини.

Специфічність антитіл до різних антигенів вірусу Епштейна—Бар допомагає відрізнити гостру або субклінічну інфекцію від анамнестичної. Так, наприклад, IgМ-антитіла до антигену вірусного капсиду (АВК) продукуються на ранній стадії інфекції і зникають надалі. Напроти, IgG-антитіла до антигену вірусного капсиду з'являються незабаром після IgМ-антитіл і залишаються на все життя на постійному або злегка зниженому рівні. Вчасно ризик розвитку симптомів інфекційного мононуклеозу титри IgG-антитіл до антигену вірусного капсиду вже високий, і стає марним тестування парних сироваток на підвищення титру антитіл, що має велике значення при діагностиці багатьох інших вірусних інфекцій. Антитіла до ядерного антигену вірусу Епштейна—Бар з'являються пізніше, у фазі видужання (через 4 місяці після інфекції) і залишаються на все життя. Антитіла до раннього антигену виникають при первинній інфекції майже в 70% хворих і традиційно вважаються транзиторним індикатором активної інфекції.

Е-БВ є унікальним серед вірусів людини тим, що викликає захворювання шляхом трансформації В-лімфоцитів, що потім набувають здатності до нескінченної самопідтримки. Вони розмножуються як пухлинні клітини, а невелика кількість інфікованих клітин може продукувати вільний вірус, що, попадаючи в інші В-лімфоцити, сприяє їхньої трансформації. До половини лімфоїдних клітин із мигдалин інфікованих хворих можуть бути трансформованими вірусом Епштейна-Бар. Первинна інфекція вірусом Епштейна-Бар може бути "зупинена" двома способами: 1) Т-клітинною імунною реакцією, здатною знищити майже всі клітини, інфіковані вірусом; 2) вірусонейтралізуючими антитілами, які перешкоджають поширенню інфекції від однієї клітини-мішені до іншої. Прийнято вважати, що основну захисну роль грають СД8+ цитотоксичні Т-лімфоцити, що розпізнають і руйнують В-клітини, інфіковані ЕБВ. Однак, як відомо, вірус Епштейна-Бар повністю ніколи не видалиться із організму, а пеиетрує у В-лімфоцитах і епітеліальних клітинах носоглотки. Це призводить до реактивації інфекції вірусу Епштейна-Бар при зниженні з різних причин функціональної активності клітинної ланки імунітету.

Так, наприклад, імуносупресивна терапія застосована при пересадці органів, викликаючи розвиток вторинного клітинного імунодефіциту, сприяє тому що у 1—10% реципієнтів розвиваються лімфопроліферативні захворювання, викликані вірусом Епштейна-Бар.

Описано також первинний Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром (синдром Дункана), при якому імунна система в осіб чоловічої статі (у віці від 6 місяців до 20 років) не в змозі контролювати інфекцію вірусом Епштейна-Бар. Більшість хворих із цим синдромом помирає від імунобластичної або неходжкінської лімфоми, інші — від апластичної анемії, треті — від імунодефіциту.

Також в останні роки синдром хронічної втоми пов'язують із персистенцією вірусу Епштейна-Бар та інших вірусів герпесу.

Пряма дія вірусів

Клінічне значення вірусної інфекції залежить не тільки від кількості зруйнованих інфікованих клітин, але також від важливості функції цих клітин. Руйнування невеликої кількості високоспеціалізованих клітин щодо нейротрансмісії чи імунорегуляції може викликати порушення дієздатності або загрозу життю. Навпаки, деструкція менш спеціалізованих клітин, таких, як епітеліальні клітини, має менш радикальні результати. В основі вірусного тропізму до тієї або іншій клітини лежить взаємодія вірусу із рецептором, наявним на даній клітині. Наприклад, вірус Епштейна-Бар використовує рецептор до 3-го компонента комплементу на мембрані В-лімфоцитів, а ВІЛ —молекулу СД4, щоб одержати доступ до клітини імунної системи.

Потрапивши у клітину, вірус може вбити клітину кількома способами. Деякі віруси, такі як поліовірус, аденовірус або їхні продукти, блокують ензими, необхідні для реплікації клітини або метаболізму, у той час як інші руйнують внутрішньоклітинні структури, такі як лізосоми, звільняючи летальні ензими. Деякі вірусні білки, що потрапили в клітинну мембрану, можуть змінити свою цілісність: наприклад, вірус кору має активність злиття і спонукає клітини утворювати синтіций.

Деякі віруси можуть змінювати спеціалізовану функцію клітини, не вбиваючи її. Звичайно, такі клітини належать ЦНС або ендокринній системі. Прикладом є придбане недоумство, викликане ВІЛ-інфекцією.