e Ограничение жидкости на любой стадии сердечной недостаточности;

e Диета должна быть высококалорийной, легко усваиваемой, содержать, одно из главных условий, небольшое количество соли:

М при I функциональном классе сердечной недостаточности потребление поваренной соли менее 3 гр./сутки и ограничение жидкости до 1,0 л./сутки;

М при II-III функциональном классе сердечной недостаточности потребление поваренной соли менее 1,2-1,8 гр./сутки и ограничение жидкости до 750 мл/сутки;

М при IV функциональном классе сердечной недостаточности потребление поваренной соли менее 1,0 гр./сутки и ограничение жидкости до 500-600 мл/сутки в зависимости от диуреза (объем выпитой жидкости должен быть меньше выделенной на 200-300 мл).

e Обязательные физические тренировки: ходьба, тредмил или велотренинг 5 раз в неделю по 20-30 минут до достижения 80% от субмаксимальной частоты сердечных сокращений или при достижении 50-70% от максимального потребления кислорода. В рандомизированных контролируемых исследованиях продолжительность курса физических тренировок достигала 1 года, хотя в клинической практике возможно более длительное их применение (Мареев Ю.В., 1998). Следует отметить, что при использовании регулярных физических тренировок может снижаться активность нейрогормонов и восстанавливаться чувствительность к фармакотерапии. Кроме того, резкое ограничение физических нагрузок оправдано только в период острой левожелудочковой недостаточности, в то время как вне острой ситуации - физические тренировки приводят к структурным изменениям скелетных мышц, сосуды которых при регулярных тренировках играют роль «периферического сердца», уменьшая постнагрузку. Строгий покой показан пациентам только при острой или при обострении хронической сердечной недостаточности;

e Курение – всем пациентам с сердечной недостаточностью необходимо рекомендовать отказаться от курения;

e Алкоголь – необходимо отказаться от употребления алкоголя или ограничить его употребление до 40 г/сутки для мужчин и 30 г/сутки для женщин, хотя имеющиеся данные о выраженном отрицательном влиянии алкоголя на течение сердечной недостаточности немногочисленны, чтобы подтвердить эти рекомендации.

 

 

6.4.1. Фармакотерпия сердечной недостаточности

  В настоящее время для лечения сердечной недостаточности используются следующие препараты:

c Средства, эффект которых доказан в клинической практике и рекомендованы во всем мире:

— - ингибиторы АПФ;

— - диуретики;

— - сердечные гликозиды;

— - b-адреноблокаторы. 

c Дополнительные препараты, эффект которых доказан в клинической практике, но требуют уточнения рандомизированными иследованиями:

— - антагонисты рецепторов к альдостерону (альдактон);

— - ингибиторы рецепторов к ангиотензину II (лозартан и другие) или комбинация изосорбида динитрата с гидралазином. Два рандомизированных исследования подтвердили эффективность длительной терапии эналаприлом: CooperativeNorth Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) и Studies of left Ventricular Disfunction (SOLVD). Они показали, что у около 3000 пациентов, получавших эналаприл в сочетании с диуретиками, нитратами и дигоксином на протяжении в 20 недель – 41 месяц, риск общей смертности уменьшился на 16%, смертность от прогрессирующей недостаточности кровообращения на 22%, частота госпитализаций в связи с декомпенсацией недостаточности кровообращения уменьшилась на 30%, суммарный показатель смертности в результате прогрессирующей недостаточности кровообращения снизился на 26%. Аналогичные результаты были получены при сравнительной эффективности эналаприла и гидралазина в сочетании с изосорбидом динитратом (исследование V-HeFT II – Veteran Administration Cooperative Vasodilatator – Heart Failure Trial II) и лизиноприла (исследование ATLAS – Assesment of Treatment with Lisinopril and survival Ongoing trial).

— - блокаторы медленных кальциевых каналов, используемые при диастолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности неишемической этиологии, например, при гипертрофической кардиомиопатии.

 

c Препараты, применение которых оправдано клиническими показаниями, но положительное влияние на прогноз больных сердечной недостаточностью не доказано:

— - периферические вазодилататоры (нитраты) – при ИБС;

— - антиаритмические препараты – при опасных для жизни желудочковых аритмиях;

— - аспирин – после перенесенного инфаркта миокарда;

— - кортикостероиды и негликозидные инотропные стимуляторы – при гипотонии;

— - непрямые антикоагулянты – при дилатации сердца, внутрисердечных тромбах, мерцательной аритмии и после операций на сердце;

— - статины – при гипер- и дислипопротеидемиях.

 

Характеристика ингибиторов АПФ, диуретиков, b-адреноблокаторов и антагонистов кальция: показания, противопоказания к их применению, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами представлены в главе 1, «Гипертоническая болезнь».

 

6.4.1.1. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения сердечной недостаточности

. Рекомендуемые дозы применения ингибиторов АПФ:

Каптоприл по 6,25 мг 2-3 раза в день с постепенным повышением дозы до 25 мг 2-3 раза в день (частота приема увеличивается при хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса). Максимальная суточная доза 150 мг в сутки.

Эналаприл по 2,5 мг два раза вдень с постепенным повышением дозы до оптимальной – 10 мг два раза в день. Максимальная суточная доза 40 мг в сутки.

Фозиноприл – стартовая доза 2,5 мг, оптимальная – 10 мг два раза в день, максимальная – до 40 мг в сутки.

Рамиприл – стартовая доза 1,25 мг/сутки с постепенным повышением до 10 мг два раза в день. Максимальная доза – 20 мг в сутки.

Трандолаприл – стартовая доза 1 мг с последующим повышением до 4 мг в сутки.

Периндоприл – начальная доза 2 мг в сутки, оптимальная – 4 мг в сутки, максимальная 8 мг в сутки.

Лизиноприл – стартовая доза 2,5 мг два раза в сутки, оптимальная 10 мг два раза в сутки, максимальная 40 мг в сутки.

Принцип терапии ингибиторами АПФ – назначение минимальных доз в течение 1-2 недель с последующим их повышением в течение еще 2-4 недель до оптимальных. Следует отметить, что в рандомизированном исследовании NETWORK и ATLAS, включавших более 1000 и 3500 больных соответственно, было показано, что назначение высоких доз ингибиторов АПФ несколько (недостоверно) снижает летальность и частоту обострений хронической недостаточности, однако возрастает риск появления возможных осложнений и, соответственно, стоимость лечения. Между тем, как показали многочисленные исследования, назначение малых доз ингибиторов АПФ оказывает нефропротекторное действие, проявляющееся в:

е дилатации отводящей артериолы и уменьшением гипертензии клубочков;

е ростом коэффициента фильтрации и снижением протеинурии при защите мембран клубочков;

е ослаблении реабсорбции натрия и воды, усилении диуреза и уменьшении выраженности застойных явлений, в том числе и почках.

Следует подчеркнуть, что длительный положительный эффект ингибиторов АПФ, обусловленный блокадой тканевых нейрогормонов, приводит к дилатации артериол и способствует обратному ремоделированию миокарда левого желудочка, причем, их умеренный гипотензивный эффект уже при применении небольших доз связан с быстрым воздействием на циркулирующие в крови нейрогормоны (Мареев Ю.В., 1999, 2000). В исследовании CONSENSUS было обнаружено, что при применении стартовой дозы эналоприла 5 мг значительный гипотензивный эффект наблюдался в 11,8% случаев, а при снижении стартовой дозы до 2,5 мг – в 3,2% случаев, а при начале терапии с 1,25 мг – гипотензивный эффект практически не наблюдался.

 

6.4.1.2. Применение диуретиков для лечения сердечной недостаточности

1 Тактика назначения диуретиков:

c монотерапия, как первая степень лечения сердечной недостаточности, не оправдана: диуретики целесообразно применять при неэффективности лечения ингибиторами АПФ;

c первоначальное использование слабейшего из эффективных у данного конкретного больного диуретиков: вначале на первом этапе целесообразно применить растительные диуретики (экстракты и настои из различных растений, см. ниже) на начальных стадиях сердечной недостаточности, особенно, когда у пациента из сопутствующих заболеваний наблюдаются такие, как хронический пиелонефрит, хронический бронхит и т.д., а на втором этапе – петлевые и тиазидные диуретики;

c применение мочегонных средств вместе с ингибиторами АПФ и (или) b-адренолокаторами (по показаниям для их применения);

c мочегонные препараты должны использоваться ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться положительного эффекта: при поддерживающей терапии – диурез больше на 200 мл выпитой жидкости, а при проведении активной терапии – диурез больше на 600-800 мл выпитой жидкости

c избегать применения тиазидовых диуретиков при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.

 

. Негативные свойства мочегонных препаратов:

· они активизируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию сердечной недостаточности за счет активизации ренин-ангиотензиновой-альдостероновой системы;

· диуретики, особенно применяемые длительное время в средних или больших дозах, вызывают электролитные нарушения, в первую очередь гипокалиемию: следует помнить, что в каждом литре мочи, выделенной сверх обычного диуреза, содержится примерно 0,5 г калия (Сивков И.И. и соавт., 1978);

· мочегонные средства, применяемые в активную фазу лечения сердечной недостаточности, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений за счет сгущения крови, поэтому при применении петлевых диуретиков, особенно используя их внутривенное введение, целесообразно сочетать с антикоагулянтами (гепарином).

. Показания для назначения калийсберегающих диуретиков при сердечной недостаточности:

· Назначать только при доказанной гипокалиемии на фоне использования ингибиторов АПФ+диуретика.

· При постоянном приеме диуретиков, в частности, петлевых, следует назначать низкую дозу калийсберегающих диуретиков один раз в неделю, причем, пищевые калиевые добавки обычно малоэффективны.

1 Причины резистентности к диуретикам:

· Нерациональное назначение препаратов: неоправданно большие дозы диуретиков, а также использование тиазидных средств при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин., что приводит к развитию толерантности к действию диуретиков;

· Прогрессирование сердечной недостаточности;· Появление и прогрессирование почечной недостаточности;

· Нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте;

· Гипоальбуминемия;

· Нарушение электролитного баланса (гипонатриемия) и нарушения кислотно-щелочного равновесия;

· Гиповолемия и гипотония вследствие чрезмерного диуреза;

· Вторичная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (особенно гиперальдостеронизм);

· Резко нарушенная сократительная функция сердца;

· Использование больших доз нестероидных противовоспалительных средств.

. Преодоление рефрактерности к диуретикам:

e Строгое ограничение применения соли;

e Назначение мочегонных преимущественно внутривенно;

e Использование больших доз диуретиков 2-3 раза в день: та доза, которая ранее была эффективна, удваивается или применяется 2-3 раза в день;

e Отказ от приема вазодилататоров;

e При гипотензии использовать стероидные гормоны (преднизолон 180-300 мг внутривенно);

e В тяжелых или критических ситуациях применять инфузии дофамина, добутамина, но не более, чем в течение 7-10 дней;

e Комбинировать диуретики (петлевые+тиазидовые), а при тяжелой сердечной недостаточности использовать петлевые+тиазидовые диуретики (фуросемид 40-60 мг и гипотиазид 25-50 мг) или метозалон в сочетании со спиронолактоном (25 мг) на фоне контроля креатинина и электролитов;

e При гипоальбуминемии – введение альбумина (до 200-400 мл 20% раствора в сутки).

 

+ Характеристика, наиболее часто применяемых диуретиков.

A Растительные мочегонные средства. До настоящего времени нет четкого представления о химическом строении растительных диуретиков и точках приложения их действия в нефроне. Однако настои и отвары большинства ниже перечисленных лекарственных растений обладают, помимо мочегонного, противовоспалительным, вяжущим, спазмолитическим действием, поэтому их применение с учетом наличия сопутствующих заболеваний может оказаться эффективным при всех стадиях сердечной недостаточности. 

· Листья толокнянки (медвежье ушко) - настой и отвар эффективен только при щелочной моче: столовую ложку измельченных листьев заливают 2 стаканами холодной воды, выдерживают целую ночь, затем варят в течение 5 минут. Применяют по 1-2 ст. ложки 3-4 раза в день.

· Корень солодки сладкий – применяют как мочегонное при воспалении дыхательных путей, запорах. 1-2 чайные ложки измельченного корня солодки заливают стаканом воды, кипятят 15 минут и в течение дня пьют 200 мл отвара (суточная доза).

· Петрушка кудрявая – растертые плоды петрушки (1/2 чайной ложки) заливают стаканом воды и настаивают в течение 8 ч (сточная доза) или из 4 чайных ложек измельченных корней готовят горячий настой (заливают корни 250 мл горячего кипятка и пьют в течение 2 суток).

· Хвощ полевой – оказывает мочегонное, противогнилостное, вяжущее действие. Применяют внутрь настой: 4 чайных ложки измельченного хвоща заливают 3 стаканами кипятка (доза на 2 суток) и выпивают по стакану настоя в день.

· Можжевельник обыкновенный – оказывает хорошее диуретическое, спазмолитическое и противовоспалительное действие. Применяют настой из 2 чайных ложек сухих измельченных плодов, залитых стаканом воды и выдержанных в течение 3 ч (суточная доза) или отвар: 100 г плодов варят в 400 мл воды, приготавливают сироп и пьют по 1 чайной ложке 3-6 раз в день.

· Почечный сбор – сбор растительных мочегонных и противовоспалительных средств, приготовленных в аптеке.

· Пол-пола – специфический чай, растущий в Шри-Ланке и Индии, оказывает выраженное диуретическое и противовоспалительное действие. Заваривают 2 чайных ложки на 250 мл воды в течение 25-30 минут (можно в термосе) и пьют по 1 стакану в день. Диуретический эффект обычно наступает на 2-4 день.

 

A Фармакологические мочегонные средства

· Гипотиазид (гидрохлортиазид)- начальная доза 25 мг (минимум побочных действий), среднетерапевтическая – 50 мг: максимальных эффект наблюдается через 1 ч, продолжительность действия – 12 ч. Оптимальная комбинация с ингибиторами АПФ, особенно у пациентов гипертонической болезнью.

· Фуросемид (лазикс) – петлевой диуретик применяется утром натощак при выраженной сердечной недостаточности (с наличием отечного синдрома), причем, дозы этого препарата могут варьировать от 20 мг до 500 мг в сутки. Эффект наступает через 15-30 минут, максимум – 1-2 ч, продолжительность действия – 6-10 ч. 

· Этакриновая кислота (урегит) – петлевой диуретик с фармакологическими свойствами, похожими на фуросемид. Обычно используется при резистентности к фуросемиду. Разовая доза 50-100 мг, максимальная – 200 мг.

· Буметанид (буфенокс) – сильный диуретик, нарушающий реабсорбцию ионов Na в восходящем сегменте петли Генле с фармакологическими свойствами как у фуросемида. Среднетерапевтическая доза 0,5-2,0 мг (максимальная – 10 мг). Обычно используется при резистентности к фуросемиду. У больных с упорным отечным синдромом.

  · Ацетазоламид (диакарб) – слабый диуретик, но единственный, повышающий рН и подкисляющий среду. Применяется в качестве дополнительного средства при длительном применении мощных диуретиков для восстановления рН и повышения их чувствительности. Обычно назначают по 250 мг 3-4 раза в день в течение 4-5 дней с последующим перерывом (длительность эффекта этого диуретика не превышает 7 дней).

 

 Выбор диуретика в зависимости от стадии (функционального класса) сердечной недостаточности.

I функциональный класс – диуретики обычно не используются.

II функциональный класс с сохраненной функцией почек - средством выбора являются растительные, а при их неэффективности - тиазидные диуретики.

III функциональный класс – используют комбинацию растительных с тиазидными диуретиками, а при их неэффективности – петлевые диуретики 1-2 раза в неделю.

IV функциональный класс – петлевые диуретики (фуросемид), а при их неэффективности – комбинация вначале с диакарбом, потом – с калийсберегающими диуретиками и (или) гипотиазидом.

Следует подчеркнуть, что при длительном приеме диуретиков целесообразен ежедневный прием мочегонных средств, а не использовать их в режиме «ударных доз». 

 

6.4.1.3. Применение b-адреноблокаторов для лечения сердечной недостаточности

1 Основные аргументы в пользу назначения b-адреноблокаторов у больных недостаточностью кровообращения (Just Н., 1996, Hampton J.R., 1996):

e Защита миокарда от высокого уровня катехоламинов, циркулирующих в крови;

e Антиишемическое действие b-адреноблокаторов может улучшить как систолическую, так и диастолическую функцию левого желудочка;

e b-адренолокаторы повышают порог фибрилляции желудочков, тем самым снижают риск внезапной смерти;

e Отрицательное хронотропное действие b-адреноблокаторов (замедление пульса) способствует повышению сократительной функции сердца у больных с недостаточностью кровообращения, в то время как у здоровых пациентов наблюдается обратная картина;

e Длительное применение b-адреноблокаторов может обеспечить восстановление чувствительности кардиомиоцитов к b-стимуляции за счет увеличения на их поверхности плотности b-адренорецепторов, которая снижена при недостаточности кровообращения;

e В результате b-адреноблокирующего действия активация ренин-ангиотензин-альдостероновой систем присходит в меньшей степени;

e Уменьшение гибели кардиомиоцитов (процессов некроза и апоптоза);

e Блокирование процессов ремоделирования миокарда левого желудочка (уменьшение размеров полостей сердца и гипертрофии левого желудочка);

e Антиишемическое действие и уменьшение гипоксии миокарда.

Проведенные многочисленные рандомизированные исследования (ASPSG, 1983, BHAT, 1986, CIBIS, 1993, MERIT-HF, 1993, MDC, 1993, CIBIS II, 1994, ANZ, 1996, PRECISE, 1996 et al.) доказали положительное действие b-адреноблокаторов в отношении улучшения клинического состояния пациентов, качества жизни и снижения смертности.

 

. Тактика назначения b-адреноблокаторов при недостаточности кровообращения:

c Начинают применение b-адреноблокаторов в стационаре с минимальных доз, причем, необходим контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений, диуреза. Эти препараты применяют только дополнительно к терапии ингибиторами АПФ;

c Доза препаратов повышается путем ее титрования: доза b-адреноблокаторов повышается при стабильном клиническом состоянии, а также отсутствии побочных эффектов, причем, повышать дозу необходимо не реже 1 раза в 2 недели и прекращают прием этих препаратов при снижении частоты сердечных сокращений менее 55 уд./мин. и ухудшении клинического состояния (обычно в первые 4 недели приема препарата) вначале увеличивают дозу диуретика, а при дальнейшем ухудшении состояния – отменяют b-адреноблокатор;

c Стойкое клиническое улучшение наступает к 8 неделе терапии b-адреноблокаторами.

1 Противопоказания к использованию b-адреноблокаторов при сердечной недостаточности (помимо общих противопоказаний):

] Тяжелая сердечная недостаточность;

] Наличие относительных противопоказаний;

] При клинической нестабильности или недавней (в течение 6 месяцев) декомпенсации кровообращения;

] Прогрессирование симптомов недостаточности кровообращения.

 

 Примерные дозы титрования b-адреноблокаторов при недостаточности кровообращения. Начальная доза метопролола составляет 5-6,25 мг и в последующем увеличивается в конце 8 недели до максимальной 100-150 мг (MDS trial), бисопролол – начальная доза составляет 1,25 мг и в конце 8-14 недель увеличивается до 7,5-10 мг (CIBIS II), карведиол – начальная доза состаляет 3,125 мг и в конце 8-10 недель увеличивается до 50 мг (US trials).

 

6.4.1.4. Применение сердечных гликозидов для лечения сердечной недостаточности

Сердечные гликозиды являются соединением агликона, состоящего из стероидного ядра с ненасыщенным лактоновым кольцом с одной или несколькими молекулами сахара. Различия фармакокинетики сердечных гликозидов определяются количеством и положением гидроксильных групп, степенью насыщенности лактонового кольца, полярностью молекул и свойствами сахарной части (гликона). Различают препараты длительного, среднего и короткого действия. К препаратам длительного действия относятся дигитоксин и ацетилдигитоксин с продолжительностью действия 14-21 и 11-14 дней соответственно, среднего – целанид и дигоксин с продолжительностю действия 5-8 дней каждого препарата, короткого – строфантин и коргликон с продолжительностью действия 2-3 дня.

. Механизм действия сердечных гликозидов. Прямое действие сердечных гликозидов обусловлено ингибированием Na,K-АТФазы, регулирующей натрий-калиевый насос. Повышение уровня натрия и снижение содержания калия в клетке в результате угнетения функции этого фермента влияет на работу сердца следующим образом:

М Изменения распределения натрия сопровождаются повышением концентрации свободного внутриклеточного кальция, что приводит к усилению силы и скорости сокращения миокарда (положительный интропный эффект); 

М В результате уменьшения трансмембранного потенциала и продолжительности рефрактерного периода повышается скорость спонтанной деполяризации клеток водителя ритма, возбудимость и автоматизм (появление очагов возбуждения, в том числе патологических, обусловленных тригерным механизмом или задержанной постдеполяризации).

Опосредованное действие сердечных гликозидов проявляется повышение активности n. Vagus, в результате чего уменьшается автоматизм синусового узла, рефрактерный период мышц предсердий, снижается проводимость в атриовентрикулярном узле (отрицательный батнотропный эффект). 

1 Электрокардиографические изменения, обусловленные применением сердечных гликозидов, проявляются в виде:

К сглаживания или инверсией зубца Т,

К депрессии сегмента S-T,

 К удлинения интервала P-Q,

К укорочения интервала Q-T.

Среди всех известных сердечных гликозидов наиболее часто в мировой клинической практике используется дигоксин, благодаря его способности, наряду с повышением сократительной функции сердца, более выраженно замедлять атриовентрикулярное проведение, увеличивать рефрактерный период миокарда предсердий в сравнении с другими гликозидами. Препараты длительного действия (дигитоксин, ацетилдигитоксин) достаточно редко используются из-за продолжительного периода полувыведения, составляющего, в среднем, 150 ч (эти препараты элиминируются преимущественно печенью, что отдает предпочтение их применению у больных с хронической почечной недостаточностью). Остальные препараты, включая дигоксин, выводятся почками. Препараты короткого действия (строфантин, коргликон) не кумулируются, вводятся только парентерально. Поэтому они действуют быстро: начало действия, например, после внутривенного введения строфантина отмечается через 2-10 мин., достигая максимума через 30 мин.-2 ч. Однако, если раньше препараты короткого действия рекомендовались как препараты первой ступени в лечении как острой левожелудочковой, так и хронической сердечной недостаточности, то в настоящее время они преимущественно вводятся только после применения оксигенотерапии, вазодилататоров, препаратов калия и диуретиков, а прямым показаниемк их применению, как препарата первой ступени, является только наличие сердечной недостаточности, обусловленной тахисистолической формой мерцательной аритмии (Smith J.W. et al., 1997, Stevenson L.W. et al., 1998). В этих клинических ситуациях предпочтительнее применять дигоксин.

Поэтому более подробно следует описать фармакокинетику дигоксина. Биодоступность этого препараты при пероральном приеме составляет, в среднем, 67%, период полувыведения – 24-36 ч (ежедневно выводится 1/3 от принятой дозы этого препарата). 80% дигоксина выводится с мочой в неизмененном виде, причем, скорость выведения пропорциональна клубочковой фильтрации. Терапевтическая концентрация в крови этого препарата составляет от 0,7 мкг/л до 1,7 мкг/л. Действие дигоксина после внутривенного введения начинается через 15-30 минут (после приема внутрь – через 2-3 ч), максимум эффекта наблюдается через 2-3 ч после внутривенного введения и 4-6 ч после приема внутрь.

Сердечные гликозиды действуют при достижении их терапевтической концентрации в крови, которая может быть достигнута быстрым (за 1-2 дня), средним (за 7-10 дней) или медленным темпом насыщения (за 17-30 дней).

Расчет суммарной насыщающей дозы гликозида, которую необходимо ввести пациенту для достижения его терапевтической концентрации в крови, проводится по формуле:

Дн = М·К, где Дн – суммарная доза гликозида в мг, необходимая для достижения его терапевтической концентрации в крови, М – масса тела пациента в кг, К – коэффициент, равный 0,085.

Рассчитанную насыщающую дозу делят на содержание (в мг) в одной таблетке или ампуле гликозида и определяют количество ампул (таблеток), необходимых для насыщения препарата. Затем, в зависимости от выбранного темпа насыщения и определяют, сколько ампул (таблеток) необходимо ввести пациенту в день.

Для иллюстрации приводим следующий пример. Пациент массой 80 кг. Доза насыщения равна 80 · 0,085 = 6,8 мг. В 1 таблетке или ампуле дигоксина содержится 0,25 мг препарата. Количество препарата определяем путем деления насыщающей дозы на его содержание (в мг) в одной таблетке или ампуле: 6,8 мг ё 0,25 мг = 27,2 (таб.). Затем определяют ежедневную кратность приема препарата (в ампулах или таблетках) в зависимости от темпа насыщения. Для быстрого темпа насыщения, например, в течение 2 дней, кратность ежедневного приема дигоксина составляет 27,2 ё 2 = 13,6 таб. или ампул в день, для среднего темпа (7 дней) - 27,2 ё 7» 4 таб. или ампулы в сутки, для медленного, например, в течение 14 дней - 27,2 ё 14» 2 таб. или ампулы в день.

Следует отметить, что вышеуказанный расчет дозы сердечных гликозидов применим для «практически здоровых пациентов», без инфаркта миокарда в анамнезе, порока сердца, нарушения функции почек и печени, возраста больного и наличия других заболеваний. Однако, в реальной клинической практике такие пациенты практически не встречаются. В мировой литературе рекомендуется назначать сердечные гликозиды под контролем их концентрации в крови (широта терапевтического действия дигоксина составляет от 0,7 до 1,5 мкг/л, причем при концентрации более 1,7 мкг/л наблюдается интоксикация), однако это практически повсеместно не выполняется. Поэтому выделены ряд клинических ситуаций, когда суммарную (условно расчетную) дозу гликозида следует уменьшать.

. Клинические ситуации, когда уменьшается расчетная доза насыщения гликозидов:

[ Почечная недостаточность. При снижении клиренса креатинина менее 60 мл/мин или увеличении выше нормы уровня мочевины и креатинина в крови насыщающую дозу сердечных гликозидов следует уменьшить на 50%;

[ Старческий возраст (старше 70 лет). В старческом возрасте насыщающую дозу сердечных гликозидов следует уменьшить, в среднем, на 20% из-за уменьшения у них почечного клиренса;

[ Гипотиреоз. Насыщающую дозу сердечных гликозидов следует уменьшить в среднем на 30-40% (в зависимости от степени выраженности гипотиреоза) из-за резистентности сердечной мышцы к дигоксину при этом заболевании;

[ Нарушения электролитного равновесия – гипокалиемия и гипомагниемия. При этих электролитных сдвигах увеличивается риск развития гликозидной интоксикации из-за повышения чувствительности сердечной мышцы к гликозидам. Следует отметить, что при нарушении функции печени или развитии гепато-ренального синдрома, например, при далеко зашедшей стадии сердечной недостаточности, в крови накапливаются альдостерон, антидиуретический гормон и другие гормоны, приводящие к развитию электролитных расстройств (в большинстве случаев наблюдается гипокалиемия), что обуславливает быстрое насыщение сердечными гликозидами (Константинова И.В., Николаева А.А.,1990). Поэтому при электролитных нарушениях сердечные гликозиды обычно вводятся на поляризующей смеси, содержащей ионы калия и магния. Если эти электролитные нарушения не устранены, гликозиды или не следует применять или целесообразно уменьшить дозу насыщения препарата, как минимум, на 50-60%;

[ Инфаркт миокарда в анамнезе. У больных, перенесших инфаркт миокарда, объем функционирующего миокарда уменьшается, следовательно, уменьшается используемая насыщающая доза сердечных гликозидов: при одном инфаркте в анамнезе она снижается на 30%, а, если пациент перенес два и более инфарктов - на 50%;

[ Хронические заболевания легких с развитием хронического легочного сердца II-IV стадии. При наличии легочного сердца чувствительность к сердечным гликозидам увеличивается в результате гипоксемии, поэтому дозу насыщения этих препаратов следует уменьшить на 20%.

Суммируя вышеуказанные данные, в настоящее время основным принципом лечения гликозидами является использование небольших доз при медленном темпе насыщения – до 0,25 мг в сутки, причем при использовании этой дозы гликозидов, в частности, дигоксина, к 3-4 дню достигается терапевтическая концентрация этого препарата в крови (0,8-0,9 мкг/л), а на 7-8 день - наблюдается «плато», когда концентрация в крови этого препарата практически не нарастает, достигнув 1,2-1,5 мкг/л (Константинова И.В., Николаева А.А., 1990, Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993, Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993, Smith J.W. et al., 1997, Stevenson L.W. et al., 1998), которая является потенциально опасной в отношении развития внезапной смерти и желудочковых аритмий. Поэтому в идеальном случае через 1 неделю после приема поддерживающей дозы гликозидов этим больным показано проведение суточного мониторирования электрокардиограммы, так как эти нарушения ритма чаще наблюдаются в ночные часы.

. Критерии насыщения сердечными гликозидами:

Ў Урежение частоты сердечных сокращений до 60-80 ударов в минуту, в том числе у больных мерцательной аритмией;

Ў Уменьшение и устранение клинических симптомов сердечной недостаточности (одышки, сердцебиения, увеличения печени и отеков нижних конечностей);

Ў Электрокардиографические критерии: сглаживание или инверсия зубца Т, депрессия (чаще корытообразное) сегмента S-T, укорочение интервала Q-T.

. Поддерживающая доза сердечных гликозидов. Поддерживающую дозу гликозидов, как указывают в многочисленных руководствах по фармакологии и клинической фармакологии, рассчитывают в зависимости от дозы насыщения и процента элиминации по формуле:                              ПД = НД · (процент элиминации), где ПД – поддерживающая доза сердечных гликозидов в мг, НД – доза насыщения сердечных гликозидов у данного конкретного больного в мг, процент элиминации – элиминация сердечных гликозидов (в %). Следует отметить, что процент элиминации гликозидов определяют с учетом клиренса или уровня креатинина крови. Однако, ошибка расчета клиренса креатинина, в частности, воспроизводимость результатов как при определении этих показателей в различные периоды заболевания у данного конкретного больного, так и при динамическом наблюдении за ним, составляет до 20% (Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993). Кроме того, они могут изменяться при изменении функционального класса сердечной недостаточности, приеме каких-либо других лекарственных средств, например антибиотиков, диуретиков и т.д. Поэтому у пациентов необходима коррекция поддерживающей дозы сердечных гликозидов с учетом определения концентрации их в крови не реже 1 раза в месяц (Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993, Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993), что практикующими врачами практически не осуществляется. Между тем, клиренс дигоксина близок к клиренсу креатинина (Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993, Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993). Косвенно или ориентировочно клиренс креатинина можно рассчитать по формуле B. Cochroit, C. Gault (1983): Кк = [(140-В)·М]ё(72·Кпл.), где Кк – клиренс креатинина в мл/мин., В – возраст пациента в годах, М – масса пациента в кг, Кпл. – уровень креатинина плазма крови, в мг/100 мл. (Необходимо помнить, что 1 мкг/л = 1 нг/мл = 1,3 ммоль/л). Затем поддерживающую дозу дигоксина можно рассчитать по формуле: ПД = НД·[14 + (CLкр.ё5)], где ПД – поддерживающая доза дигоксина в мг/сутки, НД – насыщающая доза дигоксина в мг, CLкр. – клиренс креатинина в мл/мин. 

В клинической практике поддерживающую дозу сердечных гликозидов определяют как 1/8 – 1/10 от суммарной дозы насыщения, причем, при длительном применении, например, дигоксина, ее корректируют в зависимости от клинической реакции и состояния пациента, помня простое правило: «Жизнь многим пациентам можно сохранить, если пропустить один прием препарата при ритме менее 60 ударов в минуту» (Hamer J., 1979). Поэтому для избежания передозировки гликозидами рекомендуется пропустить прием дигоксина 1-2 раза (или не принимать 1 день) в неделю.

. Критерии передозировки (интоксикации) сердечными гликозидами:

E Нарушения сердечного ритма и проводимости (у 30% больных аритмии могут быть единственным признаком передозировки сердечных гликозидов). К ним относятся:

— эктопические нарушения сердечного ритма - желудочковая экстрасистолия, наджелудочковые тахиаритмии (наджелудочковая тахикардия и пароксизмы мерцания и трепетания предсердий);

— урежение сердечного ритма - чаще синусовая брадикардия, реже – атриовентрикулярный ритм;

— нарушение проводимости – атриовентрикулярная блокада I-III степени.

E изменения со стороны желудочно-кишечного тракта – боли в животе, анорексия, тошнота, рвота;

E изменения со стороны центральной нервной системы – головная боль, повышенная утомляемость, слабость, бессонница, апатия;

E нарушение зрительных функций – выпадение полей зрения, фотофобия, нарушение зрительного цветового восприятия, появление движущихся точек или светящихся ободков.

. Интоксикация сердечными гликозидами и ее лечение:

R отмена сердечных гликозидов;

R применение препаратов калия (с учетом нарушения проводимости);

R использование унитиола 5% - 10-20 мл внутривенно;

R применение антител к дигоксину - внутривенное введение фрагмента Fab антитела к дигоксину (Дигибайнд);

R при наджелудоковых аритмиях, обусловленных интоксикацией сердечными гликозидами, наиболее эффективны b-адреноблокаторы, а при желудочковых – бретилий-тонзилат (орнид) или дифенилгидантоин (100 мг внутривенно с последующим введением 100 мг 4-6 раз в день).

1 Взаимодействие сердечных гликозидов с другими препаратами:

. Повышение концентрации сердечных гликозидов в крови наблюдается при их сочетании с:

e Верапамилом, дилтиаземом, нифедипином, нитрендипином;

e Верошпироном, триамтереном;

e Диазепамом;

e Индометацином, ибупрофеном;e Карведиолом, кордароном, хинидином, пропафеноном;

e Октадином;

e Тетрацинклином, эритромицином, циклоспорином.

. Снижение концентрации сердечных гликозидов в крови наблюдается при их сочетании с:

e Антацидами, адсорбентами желчных кислот, активированным уголем, отрубями;

e Блеомицином, винкристином, доксорубицином, циклофосфаном, цитарабином;

e Дифенином;

e Неомицином, рифампицином, сульфасалазином;

e Лучевой терапией.

Рандомизированные исследования DIG (Digitalis Investigation Group, 1996) проведенные у 7788 пациентов с сердечной недостаточностью и сунусовым ритмом, фракцией выброса левого желудочка менее 45%, показало снижение общей смертности на 1%, летальности от сердечной недостаточности - на 12%, уменьшение частоты госпитализаций и риска обострения недостаточности кровообращения на 6% и 26% соответственно, в то время как отмена дигоксина, согласно результатам рандомизированного исследования RADIANCE (1993), приводила к обратному эффекту.