Уровни регуляции экспрессии генов

 

У нематоды (крошечный червь размером 1 мм) геном имеет длину около 100 млн. пар нуклеотидов, около 25% генома кодирует белки (19000 генов), нервная система состоит из 300 нейронов. У дрозофилы геном немного больше — около 130 млн. пар нуклеотидов, 20% генома кодирует белки (13500 генов), а нервная система взрослой особи состоит из 250000 нейронов. Сложность устройства этих животных, и особенно строение и возможности их нервных систем очень сильно отличаются, эти различия невозможно объяснить только количественными характеристиками наследственного материала. Все дело в том, как осуществляется регуляция экспрессии генов у разных организмов.

Любой фенотипический признак является результатом работы определенной генной сети — группы координированно функционирующих генов. Чем сложнее признак, тем сложнее устроена генная сеть и тем больше регуляторов и уровней регулировки используется для координации работы такой сети. Для создания сложных биологических систем природе оказалось необязательно создавать новые белки или гены, достаточно изменить способы регуляции и взаимодействия уже существующих образцов.

Можно выделить несколько уровней кодировки биологической сложности. Первый уровень соответствует генетическому коду и «вспомогательным» элементам — регуляторным участкам генов. Размер регуляторного района гена в сложных сетях может быть в десять раз больше размеров кодирующей части самого гена. Регуляторный район может содержать, к примеру, десять сайтов связывания регуляторных белков, каждый сайт имеет два состояния — свободный сайт или связанный с белком. Получается больше тысячи (2¹⁰) состояний регуляторного района. И это относительно простой способ обеспечить разные паттерны экспрессии гена в зависимости от стадии развития организма или типа клетки. Чистая комбинаторика позволяет увеличить сложность генетических программ без увеличения размеров генома.

Второй уровень использует информационные возможности структур ДНК, РНК, белков и их модификаций. В сложных генных сетях регуляция экспрессии генов происходит на разных стадиях (транскрипция, сплайсинг, модификация хроматина, трансляция белка и т.д.) и на каждом этапе возможна своя комбинаторика. Например, альтернативный сплайсинг позволяет получать десятки и сотни вариантов белка с одного гена. Использование разных комплектов транскрипционных факторов позволяет запускать генную сеть в альтернативных режимах или может активировать разные генные сети. Разные комбинации модификаций гистонов позволяют плавно регулировать уровень экспрессии генов.

Следующий уровень обеспечивает правильное прочтение и реализацию закодированных в геноме (и эпигеноме) программ. И здесь основную роль играют длинные нкРНК, которые определяют как, когда и в какой степени должны экспрессироваться конкретные гены. Кроме того, необходимо упомянуть энхансеры — участки некодирующей ДНК, которые стимулируют (усиливают) транскрипцию с основных генов, но могут находиться очень далеко от гена-мишени, и даже располагаться на другой хромосоме. В геноме человека обнаружено около миллиона потенциальных энхансеров. Дело в том, что в случае необходимости практически любой участок некодирующей ДНК может становиться энхансером, как, например, было показано при изучении молекулярных механизмов воспалительных реакций при инфекции. Когда воспалительный стимул исчезает, энхансер остается энхансером и при следующей инфекции обеспечивает быстрый ответ генома. Один ген может регулироваться десятком энхансеров, а один энхансер может участвовать в регуляции экспрессии десятка генов — создаются просто неограниченные возможности для комбинаторики в координации генных сетей. И в нервной системе работа энхансеров предположительно основана на таких же принципах.

Геномы человека и шимпанзе отличаются на 6% (по данным на 2018 год, включая гены и некодирующие области ДНК). Однако белки человека и шимпанзе удивительно похожи — около трети белков идентичны, а остальные отличаются на одну — две аминокислоты. У обоих видов только 2% генома кодирует белки, а значит, нкРНК для создания сложных регуляторных сетей активно используют и человек, и шимпанзе. Однако человек использовал возможности нкРНК более эффективно и эффектно, и видимо именно это привело к появлению главной отличительной характеристики Homo sapiens — высшей рассудочной деятельности.