Этиология и патогенез хронического гепатита

Хронические гепатиты в настоящее время являются наиболее распространенной патологией печени с отчетливой тенденцией к росту заболеваемости, связанной, преимущественно, с вирусной природой болезни.

Современная классификация хронических гепатитов включает:

Хронические гепатиты вирусной этиологии:

− хронический вирусный гепатит В (HBV) без дельта-агента;

− хронический вирусный гепатит С (HCV);

− хронический вирусный гепатит В с D (дельта-агентом);

− хронический вирусный гепатит неуточненный;

− аутоиммунные гепатиты трех видов (по типам антител);

− хронические лекарственные гепатиты;

− хронические алкогольные стеатогепатиты;

− хронические неалкогольные стеатогепатиты.

Кроме того, выделяют хронические криптогенные гепатиты с характерными морфологическими проявлениями, но отсутствием вирусной, аутоиммунной и лекарственной причин поражения печени. Возможна также и смешанная причина хронического поражения печеночной паренхимы, как вирусного происхождения (при выявлении маркеров одновременно двух или более вирусов), так и комбинации вирусного и прочих видов гепатитов, чаще алкогольной природы. Такие сочетания протекают особенно тяжело.

Вирусными и алкогольными гепатитами чаще болеют мужчины. Хронический аутоиммунный гепатит поражает, главным образом, женщин.

При поражении вирусом гепатита С заболевание хронизируется на уровне 70-80% инфицированных, а цирроз печени, как основной исход заболевания, приводящий к гибели пациентов, возникает у 10-20% больных хроническим гепатитом С. На уровне 70% также отмечается формирование хронического поражения печени у носителей вируса гепатита В после перенесения острой дельта (супер) – инфекции.

Кроме указанных типов вирусов хроническое поражение печени возможно также другими гепатотропными вирусами из группы ни А ни Е гепатитов, нередко обнаруживаемых в виде коинфекции при гепатитах В и С (HGV/GBV-C, TTV, SEN).

Причина хронического аутоиммунного гепатита в настоящее время неизвестна. Заболевание встречается преимущественно у молодых женщин (71%). Нередко данный вид хронического гепатита развивается на фоне заболеваний иммунной природы (аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Грейвса и др.).

На основании типа антител, обнаруживаемых у больных данным видом хронического поражения печени, выделяют три типа аутоиммунного гепатита: 1-ий тип, сопровождающийся циркуляцией антинуклеарных антител (ANA) и/или гладкомышечных антител (SMA); 2-й тип характеризуется наличием антител к микросомам печени или почек типа 1 (анти-LKM-1); 3-ий тип болезни сопровождается наличием антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP).

Может наблюдаться также и хронический вирусный гепатит с аутоиммунными нарушениями.

В последние годы существенно возросла заболеваемость и лекарственными поражениями печени, как острого, так и хронического характера. Играет роль количество принимаемых препаратов, длительность курсов лечения и индивидуальная чувствительность – идиосинкразия. Печень, наряду с эпителием тонкой кишки, являются основным барьером на пути ксенобиотиков вводимых в организм пероральным путем и, соответственно, наиболее подвержена альтерирующим воздействиям.

Частота развития хронического алкогольного стеатогепатита (АСГ) регистрируется на уровне 10-15% среди лиц злоупотребляющих алкоголем. Считается, что к алкогольной болезни печени приводит ежедневное употребление дозы чистого этилового алкоголя, превышающего 40 г. Вместе с тем, прямой корреляции между постоянно принимаемой дозой алкоголя и степенью поражения печени нет, а вид поражения развивающийся у больного (жировой гепатоз, жировая дистрофия печени, хронический стеатогепатит, цирроз печени) зависит от многих причин, среди которых наиболее значимыми являются: генетическая предрасположенность, женский пол, алиментарные погрешности (в первую очередь недостаточность витаминов), инфицированность вирусами гепатитов В и С и другие разрешающие факторы.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Диагноз данного вида гепатита ставится на основании гистологического исследования печени, выявляющего картину характерную для алкогольного ее поражения, но при одновременном исключении алкогольного фактора. Чаще данной формой гепатита болеют женщины в возрасте 40-60 лет, особенно с избыточным весом, сахарным диабетом 2-го типа и гиперлипидемией.

Хроническое поражение паренхимы печени возникает также при других метаболических нарушениях и, в первую очередь, при болезни Вильсона-Коновалова, дефиците α₁-антитрипсина, болезни Гоше и прочей врожденной патологии.

Кроме перечисленных причин поражения печени, вызывающих ее хроническое поражение, к вторичному хроничекому гепатиту могут приводить и часто встречающиеся заболевания ЖКТ и других внутренних органов. В первую очередь это заболевания билиарного тракта, желудка, кишечника, поджелудочной железы, хронические заболевания легких, сердечно-сосудистой системы, системные заболевания соединительной ткани.

Возбудителем гепатита В является ДНК-содержащий вирус. Существует так называемый «дикий» и мутатный типы вирусов, причем при заражении последним, заболевание течет наиболее тяжело и агрессивно. Тяжелее протекает и хронический гепатит В с дельта-агентом.

Путь передачи инфекции – парентеральный, в том числе половой, вертикальный, перинатальный. У мужчин острый вирусный гепатит В в 6 раз чаще переходит в хроническое поражение печени.

Вирус гепатита С содержит одноцепочечную молекулу РНК. В настоящее время известно шесть основных генотипов HCV и большое количество подтипов. Наименее благоприятно, резистентно к проводимой противовирусной терапии, протекают хронические гепатиты, вызванные 1 и 4 генотипами.

В патогенезе вирусных хронических гепатитов большое значение имеет вирусная активность, длительность репликации, зависящая от характера, свойств самого вируса, его типа, а также от нарушений в иммунной системе, не обеспечивающей элиминацию возбудителя из организма больного. Как правило хроническим гепатитом заболевают люди с иммунной недостаточностью (новорожденные, гомосексуалисты, наркоманы, лица злоупотребляющие алкоголем, больные СПИДом, лейкозом, опухолевыми заболеваниями, почечной недостаточностью, получавших иммунодепрессивную терапию.

Инфекционный процесс при вирусных гепатитах течет в несколько фаз, сопровождающихся соответственными иммунными сдвигами. В настоящее время считается, что при вирусных гепатитах существуют как минимум два возможных механизма повреждения ткани печени. Первый механизм (вирусный гепатит В) осуществляется за счет прямого токсического, цитопатического действия вируса, развивающегося в пораженном гепатоците и сопровождающегося интенсивной репликацией вирусов («матово-стекловидные» и песочно-ядерные» гепатоциты).

При гепатите С виропатическая активность приводит к развитию жировой дистрофии гепатоцитов, стеатозу, поражению желчных протоков. Данные изменения возникают за счет того, что кор-белок вируса вступает во взаимодействие в печени с аполипопротеином, нарушая метаболизм липидов.

Второй механизм гибели пораженных гепатоцитов осуществляется через активацию апоптоза, в том числе через систему цитотоксических Т-лимфоцитов, вызывающих не только противовирусный эффект, клиренс вирусов, но и попутное повреждение клеток самой печени.

При подтвержденной, с помощью обнаружения маркеров, вирусной природы хронического гепатита решающее значение для оценки состояния печени имеет морфологическое исследование (биопсия печени). Кроме того, биопсия позволяет провести и дифференциальный диагноз с большинством патологических процессов поражающих ее паренхиму. Только с помощью биопсии печени можно определить выраженность процесса воспаления, активности процесса, фиброза органа, ремоделирования печени при формировании цирроза.

Основным морфологическим проявлением хронического гепатита является хроническое воспаление (лимфоплазмацитарная и умеренная эозинофильная инфильтрация) в портальных трактах и перипортальные, ступенчатые некрозы, так называемая «интерфейсная активность». Степень инфильтрации может быть от минимальной до резко выраженной.

Для гепатита С важна оценка наличия в портальных трактах лимфоидных скоплений и перипортальных некрозов, оценка выраженности «лобулярной активности» по признакам хронического воспаления и апоптозу клеток печени, наличию ацидофильных телец, купферовских клеток и фокусов некрозов в дольках. Особенно характерным для гепатита С, в частности для его третьего генотипа, являются признаки стеатоза.

Для количественной оценки биопсийного материала, активности процесса воспаления, фиброза ткани печени, прослеживания динамики состояния пораженного органа на фоне лечения, предложены балльные способы анализа.

Патогенез хронического аутоиммунного гепатита связан с нарушением иммунных реакций (генетическая предрасположенность, возможное воздействие вирусной инфекции) в результате которых развивается патологическая реакция на антигены собственных тканей, в частности печени. Иммунные реакции, приводящие к повреждению клеток печени характеризуются: дисбалансом CD4/CD8 в сторону первых, увеличением Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФНγ, ИЛ-2), гиперреактивностью В-клеток, сенсибилизацией NK-лимфоцитов, повышенной экспрессией HLA II класса на поверхности гепатоцитов. Морфологическая картина при аутоиммунном хроническом гепатите в основном напоминает таковую при вирусном процессе. Характерным является преобладание в составе инфильтратов плазматических клеток, незатухающая активность воспаления, избыточность фиброгенеза с переходом в цирроз. Чаще наблюдается гидропическое изменение гепатоцитов, реже наблюдается жировая дистрофия.

Патогенез поражения гепатоцитов и морфологические изменения печеночной паренхимы при лекарственном гепатите многообразны и связаны, в определенной степени, с видом ксенобиотика. Явления хронического гепатита морфологически напоминают таковые при аутоиммунном поражении печени (ацинарная и перипортальная локализация воспаления, преобладание плазматических клеток в инфильтрате, фиброз). Указанный воспалительный процесс может возникнуть при приеме таких препаратов как метилдофа, изониазид, нитрофураны, клофибрат, метотрексат.

Типичный стеатогепатит иногда диагностируется на фоне приема амиодарона, диэтилстильбэстрола, антагонистов кальция, делагила, плаквенила.

Прием андрогенов, анаболических стероидов, эстрогенов и гестагенов может приводить к развитию канальцевого холестаза с явлениями кожного зуда, умеренной ферментемией. Воспалительная реакция как правило умеренная. Гранулематозные поражения с явлениями цитолиза и холестаза могут вызывать такие препараты как трициклические антидепрессанты, центральные α-адреноблокаторы.

В ряде случаев у больных на фоне приема ксенобиотиков может наблюдаться паренхиматозно-канальцевый холестаз с поражением гепатоцитов, наличием в инфильтрате большого количества эозинофилов, образованием гранулем. Данные явления как правило сохраняются от нескольких месяцев до нескольких лет даже после отмены препарата, что указывает на возможную аутоиммунную природу гепатита.

Среди лекарственных средств, применение которых может сопровождаться описанной реакцией, чаще всего описаны следующие: сахароснижающие препараты группы сульфанилмочевины (гликлазид, глибенкламид), антисекреторные (блокаторы Н₂-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы), антибиотики (макролиды, полусинтетические и синтетические пенициллины, сульфаниламиды).

Очень важным побочным эффектом ряда препаратов является изменение физико-химических свойств желчи, сопровождающееся ее сгущением (желчный сладж), приводящим к нарушению ее пассажа по внепеченочным протокам, вызывая нарушение опорожнения желчного пузыря, вплоть до развития желчной колики. Чаще всего данные явления развиваются на фоне приема пациентом цефалоспоринов (цефтриаксон и цефтазидим). Развитие данных явлений связывается с нарушением транспорта желчных кислот, повышенной экскрецией с желчью липидов, образованием в желчи кальциевых солей лекарственных препаратов.

Следует отметить, что в патогенезе развития лекарственного поражения печени играют большую роль опосредованные цитохромами Р450 окислительные реакции, сопровождающиеся образованием активных, промежуточных гепатотоксических метаболитов. При сочетанном воздействии ряда токсических агентов (алкоголь и лекарственное вещество) концентрация промежуточных токсических продуктов может возрасти, что увеличивает риск поражения паренхимы печени.

Увеличивают риск поражения инволютивные изменения в печени у пожилых, а также нарушение печеночного кровотока, застойные явления, например у лиц с недостаточностью кровообращения.

Патогенез алкогольного поражения печеночных клеток многофакторный:

Повреждение мембран печеночных клеток, связанное со снижением содержания в их структуре фосфатидилхолина (прямое разрушение липидного бислоя с инактивацией мембранных протеинов);

Поражение митохондриального аппарата метаболитом алкоголя – ацетальдегидом с развитием кислородного и энергетического голодания гепатоцитв, вплоть до их гибели;

Поражение митохондриальной утилизации триглицеридов как источника энергии для клеток, сопровождающееся отложением жира внутри клеток, мелкокапельным стеатозом.

Метаболические нарушения окислительных процессов, приводящие к стимуляции свободнорадикального окисления, перекисному окислению липидов, в условиях дефицита антиоксидантов и избытка ацетальдегида - «оксидантный стресс»;

Иммунные реакции подобные таковым при вирусном и аутоиммунном гепатитах, связанные с сенсибилизацией Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином, приводящие к повышенному образованию цитотоксических лимфоцитов;

Воспалительная реакция, сопровождающаяся синтезом и секрецией Купферовскими клетками провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-8) вызывающих с одной стороны митохондриальное дыхание, с другой – нарушая захват желчных кислот и секрецию желчных солей в желчные канальцы, вызывая холестаз;

При длительном приеме алкоголя возникает трансформация эндотелиальных клеток в фибробласты продуцирующие коллаген и нарушение его элиминации, что приводит в конечном итоге к фиброзу и циррозу печени. Немаловажное значение в фиброгенезе придается и активизации при гипоксии цитокинов - TGF_ß, EGF_ß.

Основным фактором развития алкогольного поражения печени является количество и продолжительность приема алкоголя.

Морфологически при алкогольном гепатите наблюдаются баллонная и жировая дистрофия гепатоцитов – алкогольный стеатогепатит. В цитоплазме гепатоцитов определяется алкогольный гиалин – тельца Мэллори (см. рис. 5.139), обнаруживается перивенулярный и перисинусоидальный фиброз, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с явлениями некроза гепатоцитов в зоне инфильтрации. Инфильтрация и фибротические изменения наблюдаются также и в портальных трактах.

Ведущим фактором в патогенезе неалкогольного стеатогепатита является развитие оксидантного стресса с образованием активных форм кислорода, подобного таковому при алкогольном поражении печени. Различают первичный и вторичный НАСГ. Первичный НАСГ наблюдается у лиц (в основном женщины) с ожирением, гипертриглицеридемией и сахарным диабетом II типа.

Второй тип патологии может развиться у лиц с указанными видами нарушения обмена на фоне наследственной патологии, медикаментозного воздействия, синдрома мальабсорбции, различных эндотоксемиях, HCV (главным образом 3-й генотип) и других вторичных дополнительных факторов, приводящих к разобщению окисления и фосфорилирования.

Главная роль в патогенезе НАСГ отводится цитохрому Р450 2Е1, индуцируемому в данном случае не алкоголем, а кетонами и (или) свободными жирными кислотами, поступающими из пищи.

Морфологические изменения паренхимы печени при НАСГ выглядят как жировая дистрофия (крупнокапельная, мелкокапельная, смешанная) с внутридольковой воспалительной инфильтрацией (нейтрофилы, лимфоциты, гистиоциты) и фиброзом, как правило слабо и умеренно выраженным. Портальные тракты, как правило интактны.

Цирроз формируется у 7-16% пациентов с НАСГ. Наиболее неблагоприятны мелкокапельная и смешанная формы дистрофии при которых чаще обнаруживаются фокальные центролобулярные некрозы. Могут обнаруживаться также и тельца Маллори. Картина идентичная таковой при алкогольном гепатите. По-видимому, алкогольный стеатогепатит является частным случаем вторичного стеатогепатита. Возможны и смешанные формы.