Глава 6. Методы интегративной диагностики отклоняющегося развития

 

Как из ряда слов составляется речь, а из совокупности теней — определенные образы, так из массы постигнутых фактов, состоящих в связи друг с другом, рождается знание.

A. M. Бутлеров

Основные понятия

§ 1. Природа, формы и распространенность хромосомных аномалий. Предмет генетического исследования. Причины возникновения хромосомных аномалий. Методы медицинской генетики: цитогенетический, клинико-генеалогический, близнецовый, популяционный.

§ 2. Методы пренатальной диагностики. Факторы семейного проявления определенных признаков. Типы семейного взаимодействия. Соотношение между фенотипом и генотипом при заболеваниях. Эффективность генетического консультирования. Этические проблемы.

§ 3. Предмет нейропсихологии. Функциональные системы как психофизиологическая основа ВПФ. Данные нейропсихологического анализа о состоянии структурно-функциональных блоков мозга.

§ 4. Основные задачи нейропсихологической диагностики. Методы нейропсихологического обследования. Схема обследования А. Р. Лурии. Адаптация нейропсихологических методик для работы с детьми. Неспецифические расстройства мозговой деятельности у детей. Методики нейропсихологического исследования.

§ 5. Предмет патопсихологического эксперимента. Актуализация личностного отношения испытуемого к эксперименту. Общие особенности патопсихологического эксперимента. Методики изучения познавательной деятельности и личностной сферы. Анализ личности как цель эксперимента.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

 

Генетические исследования нарушений развития

Современные достижения медицинской генетики, молекулярной биологии, цитогенетики и биохимии во многом определяют возможности пересмотра представлений об этиопатогенезе различных форм отклоняющегося развития — интеллектуальных и речевых расстройств, раннего детского аутизма, сложных дефектов. Практически все хромосомные синдромы и аномалии связаны с поражениями нервной системы, и чаще всего при этом страдает психическая сфера. Наиболее вероятной причиной является выраженное нарушение генного баланса и, как следствие, грубое нарушение всех ферментативных процессов. Даже цитологически небольшая аномалия хромосом затрагивает десятки тысяч генов, а аномалии, исчисляемые сотнями тысяч генов, грубо нарушают их баланс и все этапы эмбрионального развития.

Большинство случаев хромосомных нарушений возникает в половых клетках здоровых родителей или на этапе первых делений зиготы. Эти нарушения приводят к изменению кариотипа (совокупности количественных и качественных признаков хромосом) во всех клетках организма. Хромосомные аномалии возможны в половых и соматических клетках — аутосомах и гоносомах, и представляют собой изменение числа хромосом или их перестройку, сопровождающиеся множественными нарушениями. Выраженность последних может сильно варьировать при одних и тех же хромосомных аномалиях: например, при болезни Дауна поражение психики проявляется слабоумием от легкой до тяжелой степени.

Хромосомные синдромы как причины нарушений в развитии ребенка подразделяются на две основные формы:

1. хромосомные аберрации — изменение числа или структуры хромосом, порождающее генный дисбаланс. Хромосомные болезни отличаются, как правило, сложным или осложненным дефектом; в 50% случаев это умственная отсталость в сочетании с дефектами зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, речи. Примером такого заболевания является синдром Дауна; при этой болезни в ядре клетки обнаруживается лишняя (47-я) хромосома и наряду с интеллектуальным дефектом различной тяжести имеются сопутствующие болезни сердца, легких, зрительного и слухового аппарата, иммунодефицитные состояния и т.д.;

2. так называемые генные заболевания или мутации, когда число и структура хромосом остаются неизменными, а ген, представляющий собой локус (микроучасток) хромосомы и контролирующий развитие определенного наследственного признака, под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды мутирует и начинает программировать развитие измененного признака. В зависимости от того, возникают изменения в одном или нескольких локусах, говорят о моногенных или полигенных формах аномального развития. В последних случаях патология является следствием сочетания как генетических, так и средовых факторов.

Хромосомные нарушения могут возникать либо в половых клетках родителей, либо в процессе деления оплодотворенной яйцеклетки под действием биологически активных факторов — физических, химических, вирусологических, бактериологических и других.

Частота хромосомных болезней среди новорожденных составляет около 1%. Грубые аномалии хромосом не совместимы с жизнью и часто являются причиной самопроизвольных абортов и мертворождений.

Все синдромы, связанные с аномалиями аутосом, а также с большей частью гоносом сопровождаются умственной отсталостью или задержкой психомоторного развития. В группах умственно отсталых детей они занимают, по разным данным, от 8 до 70%, что в 20 раз выше, чем в общей популяции, при этом 80% случаев приходится на синдром Дауна. Существенной является роль генетических факторов в возникновении осложненных форм умственной отсталости, сочетающих ее с сенсорными, двигательными и речевыми дефектами.

Предметом генетического исследования является изучение межиндивидуальной изменчивости признаков и состояний (так называемых фенотипов) средствами молекулярной, биохимической и биометрической генетики. Психологические переменные также можно понимать как фенотипы, к ним относятся личностные свойства, стабильные во времени или манифестирующие время от времени (например, эпизоды болезни). Анализ внутрисемейного сходства в отношении поведения и его расстройств — предмет генетики поведения, которая использует методы генетики человека и генетической эпидемиологии.

Причины возникновения хромосомных аномалий изучены недостаточно. К факторам, способствующим их возникновению, относят и ионизирующую радиацию, и воздействие ряда химических веществ, и тяжелые инфекции, и интоксикации, и физиотерапевтические методы лечения. Часто имеет значение родительский возраст: у матерей и отцов более старшего возраста чаще рождаются дети с нарушением кариотипа.

Самую важную роль в возникновении хромосомных синдромов играет сбалансированное носительство нарушений хромосомного набора. Скрытое носительство малых мозаичных форм (небольшое число аномальных клеток в организме) у родителей также может служить причиной хромосомного заболевания у ребенка, поэтому клинические цитогенетики всегда отмечают происхождение наблюдаемой аномалии — de novo (впервые) или результат сбалансированных изменений у родителей ребенка. Установлено, что среди структурных аберраций хромосом доля спорадических, единичных случаев составляет 22%, семейных — 78%.

Изучение наследственной предрасположенности к различным, в том числе психическим заболеваниям, а также роли факторов среды в проявлениях патологии основано на комплексном применении методов медицинской генетики. Они могут быть разделены по объекту исследования — хромосомы, семьи, близнецы, популяции — на цитогенетический, генеалогический, близнецовый, популяционный методы либо по методикам — биохимический, молекулярно-генетический методы и метод моделирования. Но более обоснованным считают выделение методов по объекту исследования, так как при диагностике больных и их родственников могут использоваться самые разные методики.

Цитогенетический метод заключается в изучении хромосом, материалом для микроскопического исследования которых служат лейкоциты крови либо — реже — культуры клеток кожи или костного мозга.

Применение цитогенетического анализа, методы которого все время совершенствуются, привело к выделению целого нового класса нервно-психических заболеваний — Х-сцепленных форм умственной отсталости.

Среди неспецифических форм умственной отсталости особое внимание специалистов привлекает форма, обусловленная ломкой Х-хромосомой. Название этой формы олигофрении связано с выявлением пробела на конце длинного плеча Х-хромосомы в клетках (лимфоцитах крови или фибропластах кожи), культивируемых в среде со специфическими дефицитами или добавками.

Частота этого заболевания сопоставима лишь с синдромом Дауна, считающимся наиболее распространенной синдромальной формой олигофрении.

Практика показала диагностическое значение цитогенетического метода при умственной отсталости, в то же время при неврозах, эндогенных психозах и алкоголизме хромосомные изменения, как правило, не обнаруживаются. Среди новорожденных с умственной отсталостью частота хромосомной патологии составляет примерно 0,6%. Однако, ^пользование термина «болезнь» здесь не совсем верно, так как совокупность специфических признаков индивида, т. е. его фенотип, является врожденным и не меняющимся во времени.

Клинико-генеалогический метод чаще всего используется в генетике психических болезней и включает этапы составления родословных и использования генеалогических данных для генетического анализа. Составление родословной начинают с пробанда — человека, обследованного первым. В родословной с помощью приемов клинического обследования прослеживается проявление патологических признаков, при этом указываются типы родственных связей между представителями родословной и по отношению к пробанду. Для наглядности родословную представляют графически, используя стандартные схемы и символы.

Установление наследственного характера заболевания, типа наследования болезни или отдельного признака, определение местоположения генов на хромосомах, оценка риска проявления психической патологии производятся с помощью специальных методов генетико-математического анализа.

Одним из вариантов клинико-генеалогического метода является изучение приемных детей, имеющих гены своих биологических родителей, но выросших в условиях среды, в которой живут приемные родители. Этот подход основан на сравнении детей:

· имеющих больных биологических родителей, но воспитанных психически здоровыми приемными родителями;

· биологические родители которых здоровы, а приемные — психически больны;

· у которых и биологические, и приемные родители психически здоровы.

Сравнение корреляций между родственниками в названных группах позволяет оценить влияние генетических и постнатальных факторов среды, влияющих на возникновение психического заболевания.

Оценка влияния внутриутробных факторов на подверженность психической патологии может быть получена при изучении полусиблингов, то есть детей, только один из родителей которых является общим.

Клинико-генеалогический метод в детско-подростковой психиатрической практике позволяет:

· установить, в какой мере психические нарушения больного ребенка могут с определенностью или предположительно объясняться наследственностью, и оценить соотношение в клинической картине наследственно обусловленных проявлений предрасположения, самого патологического процесса и внешних, прежде всего семейных, факторов;

· получить на этом основании дополнительные диагностические и прогностические признаки в отношении самой психической патологии и ее дизонтогенетических проявлений у пробанда;

· определить особенности внутрисемейных взаимодействий, передающихся из поколения в поколение в семейной системе пробанда, для более обоснованной их диагностики и прогноза развития, а также более целенаправленного построения тактики семейной терапии;

· получить необходимые данные для медико-генетического консультирования.

Клинико-генеалогическое исследование роли наследственных и специфических средовых факторов в происхождении легких форм умственной отсталости у детей (А. А. Сагдуллаев, А. Г. Московкина, 1991) включало не менее трех поколений родственников учащихся с диагнозом олигофрения в степени дебильности. Приведем некоторые данные, полученные в этом исследовании.

12,6% родителей были выпускниками вспомогательных школ, в которых в настоящее время учатся их дети; 18,7 — имели неполное среднее или начальное образование; 51,6 — закончили 8 классов и занимались неквалифицированным трудом; 13,5 — имели среднее или средне-специальное образование и лишь около 3% — высшее.

В изученных семьях отмечена явная тенденция к многодетности: среднее число детей на одну семью (при 1,5—1,7 в общей популяции) составило 2,9 в семьях с непьющими родителями, с родителями-алкоголиками — 2,7.

Примерно треть исследованной выборки соответствовала критериям полигенно наследующейся олигофрении: отмечались трудности в разделении родственников пробандов на две альтернативные группы — интеллектуально полноценных и умственно отсталых. В этих семьях практически не встречались как интеллектуально одаренные, так и глубоко слабоумные индивиды. В значительной части семей низкий интеллектуальный уровень отмечался у обоих родителей.

Частота повторных случаев олигофрении среди сибсов пробандов приближалась к 40%. При этом в предыдущих поколениях частота олигофрении была более низкой, чем в поколении пробанда.

Близнецовый метод— это исследование детей, родившихся в результате одной беременности. Выделяют монозиготных (однояйцевых, идентичных) близнецов, происшедших из одной оплодотворенной клетки, и дизиготных (разнояйцевых), происшедших из разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами и в генетическом смысле соответствующих обычным братьям или сестрам. Однако в отличие от обычных сиблингов (братьев или сестер) для дизиготных близнецов характерно наличие общих пренатальных и постнатальных условий среды.

Близнецовый метод основан на сравнении болезней или других признаков в разных группах близнецов. Он складывается из нескольких этапов: составление выборки, определение зиготности близнецов, сопоставление монозиготных и дизиготных близнецов. Поскольку монозиготные близнецы имеют одинаковые генотипы, всякое различие между ними объясняется влиянием факторов, действовавших во внутриутробном или постнатальном периодах. В то же время сходство между дизиготными близнецами объясняется как наличием общих генов, полученных от родителей, так и влиянием среды, которая может усиливать сходство.

Если оба близнеца сходны по изучаемому заболеванию или другому признаку, их определяют как конкордантных, если различаются — как дисконкордантных. Данные о частоте конкордантных пар по какому-либо заболеванию в группах монозиготных и дизиготных близнецов в сравнении с распространенностью его в популяции позволяют вычислить коэффициенты корреляции между близнецами по подверженности развитию этого заболевания. Кроме того, зная эти корреляции, можно оценить влияние генетических и средовых факторов и межиндивидуальные различия.

Данные близнецовых и генеалогических исследований СДВГ — синдрома гиперактивности и дефицита внимания — однозначно указывают на существенный генетический вклад в формирование индивидуальных различий по этому признаку. Усредненная оценка коэффициента наследуемости СДВГ — около 70%.

Популяционный метод основывается на изучении наследования патологии в семьях при сопоставлении с распределением такой патологии среди соответствующей популяции. Группы населения изучаются по таким факторам, как географические, экономические, социальные и другие условия жизни. Генетическая характеристика популяции позволяет установить ее генофонд, факторы и закономерности, обусловливающие его сохранение и изменение поколения.

Изучение генетической структуры популяции опирается на закон Харди — Вайнберга, согласно которому при определенных условиях устанавливается равновесие частот генов, сохраняющееся из поколения в поколение. По данным о распространенности заболевания или признака определяются частоты генов и соответствующих генотипов в популяции. Анализ особенностей распространения болезней в разных популяциях дает возможность прогнозировать их распространенность в последующих поколениях.

Успехи в области молекулярно-генетического исследования психических болезней и расстройств стали возможны благодаря появлению в 70-х гг. XX в. особых экспериментальных методик, которые сегодня используются для идентификации генов, определения последовательности нуклеотидов в ДНК, последовательности аминокислот в полипептидной цепи и т.д. В генетике психических болезней, когда, как правило, неизвестны биохимические механизмы патологии, технологии молекулярной генетики в принципе позволяют обнаружить патологические гены, то есть вносят существенный вклад в раскрытие механизмов болезни.

Психогенетические исследования различных вариантов дизонтогенеза предоставляют новые и весьма ценные данные об их этиологии и патогенетических механизмах.

Результаты близнецовых и клинико-генеалогических исследований аутизма подтвердили гипотезу о его преимущественно генетическом происхождении. Кроме того, они позволили предположить, что заболевание это контролируется относительно небольшим количеством взаимодействующих генов, а небольшие осложнения беременности, зарегистрированные у матерей аутичных детей, представляют собой скорее результат вынашивания генетически аномального плода, чем отражение средового фактора риска.

Генетические методы исследования убедительно показали, что и дислексия — признак, передающийся по наследству, и частично его развитие и проявление могут быть объяснены генетическими влияниями. Однако, несмотря на разнообразие и количество тестированных моделей, путь генетической передачи дислексии все еще не определен.