В зависимости от процесса в легочной ткани

В инфильтрате до 2 см в диаметре без распада легочной ткани находится от 100 до 1000.   При этом на 100 чувствительных МБТ имеется 2-3 мутанта, устойчивых к ПТП.
В инфильтрате до 2 см в диаметре с распадом легочной ткани в центре находится от 100 млн. до 1 млрд. МБТ   При этом на 100 млн. чувствительных МБТ имеются 20-40 тыс. мутантов, устойчивых к ПТП.
При поражении легких по типу казеозной пневмонии с большими и гигантскими кавернами может содержаться более 100 млрд. и более МБТ.   При этом на 100 млрд. чувствительных МБТ может быть 2-4 млн. мутантов, устойчивых к ПТП.

 

Возможна также хромосомная и плазмидная формы лекарственной устойчивости МБТ, где противотуберкулезные препараты выступают в роли мутагенного средства. При этом, лекарственную устойчивость хромосомной природы вызывают изменениями рибосомно-матричной системы МБТ, а внехромосомная (плазмидная) связана с одним из видов эписом (R-фактором).

При химиотерапии больного туберкулезом лекарственная устойчивость МБТ формируется путем селекции и адаптации (привыкания). Селекция лекарственно-устойчивых штаммов – естественная устойчивость мутантов в диких штаммах, которая происходит при неадекватной химиотерапии. А длительное применение противотуберкулезных препаратов обуславливает адаптацию МБТ к лекарственным веществам, вследствие чего иногда возникает зависимость возбудителя от того или иного препарата (стрептомицина, изониазида, циклосерина и др.).

Основная причина развития лекарственной устойчивости МБТ к нескольким противотуберкулезным препаратам – это накопление мутаций в микобактериальной популяции. Это явление называют экзогенной индуцированной лекарственной устойчивостью МБТ.

Вероятность развития устойчивости МБТ обратно пропорциональна эффективности того или иного лекарства. Чем эффективнее противотуберкулезный препарат, тем меньше и медленнее возникает к нему лекарственная устойчивость. Самая низкая вероятность развития устойчивости наблюдается к рифампицину, препарату обладающему высокой бактерицидной активностью.

Устойчивость к тому или иному препарату не представляет каких-либо селективных преимуществ для МБТ до тех пор, пока микобактерия не будет подвергнута воздействию данного препарата.

Генетические механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ лежат в основе явления перекрестной устойчивости (кросс-резистентности). Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут вызывать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы, и даже, что более редко, препаратам из других групп.

Перекрестная устойчивость характерна для рифампицина и рифабутина, для изониазида и этионамида (протионамида), для аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, амикацина), для канамицина (амикацина) и капреомицина и для всех фторхинолонов (офлоксацина, левофлоксацина, ципрофлоксацина, моксифлоксацина, спарфлоксацина).

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ

ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

По классификации ВОЗ (1998г.) различают:

· монорезистентная лекарственная устойчивость – к одному противотуберкулезному препарату;

· полирезистентная лекарственная устойчивость– к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

· множественная – как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина или лекарственная устойчивость к изониазиду, рифампицину и другим основным и резервным противотуберкулезным препаратам.

Данная классификация не отражает эпидемиологического, клинического и прогностического значения лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам в современных условиях.

В клинических условиях выявление множественной лекарственной резистентности (МЛУ) МБТ к резервным препаратам определяет новое качественное состояние больных, как в плане течения заболевания, так и в плане проведения химиотерапии и всего дальнейшего лечения этой категории пациентов. Термин МЛУ определяет устойчивость МБТ к самым эффективным противотуберкулезным препаратам, используемым для лечения больных в настоящее время (Мишин В.Ю., 2007).

В свою очередь существует истинная полирезистентность, при которой бактериальная клетка одновременно устойчива ко многим противотуберкулезным препаратам, и ложная (или множественная) резистентность, при которой отдельные особи популяции устойчивых одному, а другие – к другому препарату.

Существует классификация лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, предложенная В.Ю.Мишиным и В.И. Чукановым в 2002 году. По этой классификации авторы различают две группы больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ:

1. больные с МЛУ к основным препаратам;

2. больные с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов.

Больные, относящиеся к 1-й группе, имеют лучший клинический прогноз в плане эффективной химиотерапии, потому что у них есть определенный резерв противотуберкулезных препаратов.

Больные, относящиеся ко 2-й группе, имеют неблагоприятный прогноз и их лечение вызывает определенные трудности, так как резерва противотуберкулезных препаратов у них нет.

Выделяют несколько видов лекарственной устойчивости МБТ:

1. Эндогенная – характеризуется образованием «диких» спонтанных мутантов при заражении чувствительными МБТ к ПТП.

2. Экзогенная – характеризуется заражением уже устойчивыми МБТ к ПТП и образованием у них «диких» спонтанных мутантов.

3. Индуцированная – характеризуется образованием ЛУ МБТ при неадекватных режимах ХТ

Большее клиническое значение имеет классификация на первичную и вторичную лекарственную устойчивость МБТ.

Первичная (экзогенная) лекарственная устойчивость МБТ, как устойчивость, определяемая у пациентов, принимавших противотуберкулезные препараты менее 3-4 недель. В данном случае подразумевается, что больной заразился этим штаммом МБТ. Первичную экзогенную лекарственную устойчивость характеризует состояние микобактериальной популяции, циркулирующей в конкретном регионе, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная или эндогенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3-6 месяцев.

А.Г. Хоменко (1980 г.) предложил термин «скрытая» лекарственная устойчивость, при этом у половины больных в каверне имеется лекарственная устойчивость МБТ к большему числу противотуберкулезных препаратов, чем в мокроте.

Проблема роста лекарственной устойчивости к основным и резервным противотуберкулезным препаратам остается актуальной и на сегодняшний день. Поэтому эксперты ВОЗ в 2006 году выделили следующие виды лекарственной устойчивости:

1. обширная лекарственная устойчивость (extensively drag-resistance – XDR) – резистентность МБТ к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, а также может быть сочетание с канамицином (амикацином) или капреомицином, с тиамидами, циклосерином, ПАСК.

2. тотальная лекарственная устойчивость (extremely drug-resistance – XXDR) – устойчивость МБТ к препаратам основного и резервного ряда.

В клинике более широко применяется классификация на первичную и вторичную лекарственную устойчивость. Именно эти две разновидности лекарственной устойчивости МБТ определяют и тактику, и стратегию химиотерапии больного туберкулезом.