Современные вспомогательные вещества,

Современные вспомогательные вещества,

Размер частиц ЛВ

Скорость и полнота всасывания ЛВ, его концентрация и время пребывания в организме в значительной степени зависят от размера частиц.

Полиморфизм – (от греческого «poly» – много, «morph» - форма), во многом определяет свойства веществ. Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные, вещества. Полиморфизм объясняется тем, что одни и те же атомы вещества могут образовывать различные устойчивые кристаллические решётки. 1/3 всех органич. В-в имеет по крайней мере 2 кристаллич.формы.

Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении различных вспомогательных веществ в жидкие или мягкие лекарственные формы, при сушке и т.д. Учет и рациональное использование явления полиморфизма веществ имеют большое значение для медицинской практики. Практически от того, в какой кристаллической модификации субстанция содержится в лекарственной форме, зависит стабильность и эффективность лекарственного средства.

3) Всп омогательные вещества, их природа, количество. Это далеко не индиферрентные вещества, значение которых сводится к приданию соответствующей формы и объема лекарственному препарату. Они могут усиливать, снижать действие лекарственного вещества или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции, интерферренция).

В результате биофармацевтических исследований в настоящее время установлено, что индифферентных вспомогательных веществ нет, что состав лекарственных препаратов должен быть научно обоснован. Изучение возможного влияния вспомогательных веществ на фармакокинетику, стабильность при хранении и приеме до наступления момента действия лекарственной субстанции, - это не единствен­ный вклад биофармации в принятый сегодня в научном мире взгляд на вспомогательные ингредиенты.

Изучение биофармацевтического значения вспомогательных веществ лекарственных форм послужило толчком к развитию гигантской мировой индустрии фармацевтических ингредиентов с конкретными биофармацевтическими заданиями: дезинтегрантов, супердезинтегрантов, для локализации высвобождения в нужном отделе желудочно-кишечного тракта, для пролонгирования, создания депо на месяц, год! Номенклатура сотни наименований. На современном фармацевтическом рынке представлено более 6000 ВВ!!!

Следует отметить не только богатую номенклатуру, но и то, что производители выпускают один вид вспомогательного вещества линейками, в которых марки отличаются размерами частиц, насыпной плотностью, сыпучестью, что позволяет выбирать продукт, обеспечивающий однородность смешивания, а следовательно - дозирования.

 

4) Вид лекарственной формы и путь ведения

Путь введения лекарственного препарата. За полвека в физиологии человека заметных изменений не произошло. Но как фармацевтический фактор, влияющий на терапевтическую эффективность, путь введения в технологии резко актуализировался. Обращает внимание то, что именно с этого вопроса начинаются лекции зарубежных коллег, посвященные технологии лекарственных форм.

 

Разработка лекарственных препаратов начинается с подробного изучения физиологических условий пути введения, последствиями невнимания к которым являются развитие побочных эф­фектов и даже полная потеря активности действующих веществ. Знание физиологии пути введения позволяет исключить негативное воздействие на организм со стороны эндогенно поступивших лекарственных веществ и сформулировать техническое задание таким образом, чтобы обеспечить эффективность и безопасность создаваемого лекарственного средства.

По пути введения:

n Энтеральный

-через рот

-под язык

-через прямую кишку

n Парентеральный

- нанесение на кожу

- на слизистые (глазные, назальные, ушные)

- в кровеное русло (инъекционные)

Способность лекарственного вещества оказывать лечебное воздействие на организм является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от применения его в той или иной лекарственной форме. Поэтому очень важно знать как ведет себя лекарственное вещество в условиях организма, т.е. знать его биодоступность.

БД определяется долей всосавшегося в кровь лекарственного в-ва от общего содержания его в соответст вующей лекарственной форме, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его опредееленной концентрации в организме.

 

Вспомогательные вещества

I. Четко не определена группа вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества:

1. Для изготовление лекарственной формы с целью придания ей соответствующей формы или физико-химических свойств(«Вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств» Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств«);

2. Стабилизаторы субстанции (добавки) или модификаторы еѐ технологических или органолептических свойств; вещества.

3. Разбавители или стабилизаторы лекарственного препарата (от первой группы веществ они отличаются тем, что не входят в состав лекарственной формы и имеют индивидуальную упаковку);

4. Идентификаторы/маркеры или пищевые чернила (для идентичности препарата);

5. Увеличивают активность действующего вещества;

6. Снимают побочное действие активного вещества

II. Отсутствие национальной номенклатуры ВВ

Природные

n Полисахариды: крахмал, камеди, альгинаты, микробные полисахариды;

n Неорганические: бентонит, аэросил, тальк

n Белки: желатин, желатоза, коллаген

Полусинтетические

n Целлюлолоза и ее производные

Синтетические

n ПЭО, ПВП, ПВС, ПАК и др.

n Спены, твины и др.

ВВ природного происхождения получают путем переработки сырья и минералов. Их достоинством является биологическая безвредность, но в тоже время они подвержены микробной контаминации.

Синтетические и полусинтетические ВВ находят широкое применение в технологии ГЛС.

Этому способствует их доступность, т.е.возможность синтеза веществ с заданными свойствами. Кроме того, синтетические и полусинтетические ВВ могут заменить ряд пищевых продуктов.

В зависимости от назначения:

· наполнители

· разрыхлители

· связующие

· опудривающие

· скользящие

· смазывающие

· красители

· корригенты вкуса и запаха

· консерванты

 

 

Характеристика вспомогательных веществ

Природные

Крахмал - является важнейшим запасным питательным веществом растений: на 96-98% он состоит из полисахаридов. Основными крахмалоноспыми растениями являются злаки (пшеница, рожь, ячмень, рис), картофель. Крахмал широко применяется в виде присыпок и входит В состав некоторых мазей. Отвар крахмала (клейстер) принимают внутрь как обволакивающее средство и пр. Крахмал применяется в качестве наполнителя и связующего вещества при производстве таблеток; для неподвижных повязок изготовляют крахмальные бинты. Из крахмала (картофельного, кукурузного) получают глюкозу. Рисовый крахмал находит применение в приготовлении мазей.Состоит из 2-х фракций - амилазы и амилопектина.

Альгинаты - кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая - ВМС, получается из морских водорослей. Используется в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, йрологирующих, пленкообразующих вспомогательных веществ, а также для приготовления мазей и паст.

Микробные ПС - наиболее распространен аубазидан - получаемой при синтезе с помощью дрожжевого гриба Аигеооазкйшп рнl1ulапs. Аубазидан (0,6%) образует гели, которые используются как основа для мазей, 1% - для пленок и губок. Конц. 0,1 - 0,3();()­как пролонгатор глазных капель. При этом раствор устойчив при термической стерилизации до 1200ºC. Эффективный стабилизатор и эмульгатор.

Желатин - получают при выпаривании обрезков кожи, ВМС белковой природы, содержит гликокол, аланин, аргинин, лейцин, лизин, глютаминовая кислота. Благодаря высоким гелеобразующим свойствам используется для изготовления мазей, желатиновых капсул, суппозиториев, связующего.

Желатоза - продукт неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгируюшие свойства.

Из неорганических веществ чаще используются бентонит, аэросил, тальк.

Бентонит - в виде минералов кристаллической структуры размером частиц 0,01 мм. Имеют сложный состав. Общая формула: А1₂О₃. SiO₂. Н₂О (содержит 90% оксидов Аl, Si, Mg, еще катионы К⁺, Na⁺, Са²⁺, Mg²⁺). Способность к набуханию и гелеобразованию позволяет использовать их в производстве мазей, таблеток, порошков, гранул. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ.

Аэросил - диоксид SiО₂, очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами. Применяют для стабилизации суспензий. Загущенную способность аэросила используют при полученипи гелей для мазевых основ. Адсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). В порошках применяют при изготовлении гигроскопичных смесей и как диспергатор. В таблетировании - в качестве опудривающего вещества.

Свойства Plasdone

· Высокая связывающая способность даже при низких концентрациях, получаемые таблетки отличаются высокой прочностью

· Обеспечивает исключительную устойчивость при хранении

· Простота производственного процесса – может быть добавлен как в виде раствора, так в виде сухого вещества

· Высоко эффективен в отношении грануляции веществ, чувствительных к влаге, например шипучие таблетки

· Быстрая распадаемость и хорошая растворимость полученных таблеток

· Простота в технологии и контроле за производственным процессом (Низкая вязкость)

· Химическая инертность и устойчивость к изменениям рН

· Не будет взаимодействовать с лекарственным веществом в процессе гранулирования и растворения

· Карбонильные группы пирролидона являются акцепторами протонов водорода, за счет чего Plasdone является солюбилизатором ЛС

· Улучшает биодоступность ЛС

· Является синтетическим веществом

· Отсутствует возможность микробной контаминации

Plasdone

· Plasdone К-25

· Plasdone К-29/32

· Plasdone К-90

· Plasdone S-630

· С увеличением значения К возрастает связующая способность Plasdone, но увеличивается и вязкость. Plasdone применяются как в сухом виде, так и в виде растворов. Рекомендуемая концентрация 3-5 %. Plasdone обладают отличной растворимостью в воде, спиртовых растворах. Важным достоинством является высокая адгезивная способность.

· Plasdone S-630 copolyvidonum является замечательным связующим веществом как в процессе прямого прессования, так и сухого гранулирования. Plasdone S-630 выпускается в виде порошка, высушенного в распылительной сушилке, что обеспечивает превосходную сыпучесть и смешиваемость с другими составными компонентами гранул. Низкая температура стеклования способствует его хорошей деформации при прессовании и связывания соседних частиц, результатом чего является получение стабильных таблеток и гранул с большим сроком хранения.

Разрыхлители (дезинтегранты)

Разрыхляющие вещества вводятся в таблеток с целью улучшения их распадаемости в желудочно-кишечном тракте, что необходимо для высвобождения и последующего всасывания действующих веществ, а также для предотвращения цементации таблеток в процессе хранения.

Все разрыхлители обеспечивают разрушение таблетки на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.

По характеру действия различают разрыхляющие вещества:

- набухающие

- улучшающие растворимость

- гидрофилизирующие

- газообразующие

К набухающим веществам относят пектин, целлюлозу,желатин, крахмал, альгинаты, бентониты, МКЦ.

Улучшают растворимость сахар, глюкоза.

В качестве гидрофилизирующих веществ применяются ПАВ, действие которых основано на улучшении смачиваемости благодаря снижению поверхностного натяжения на границе таблеток и жидкости и проникновении жидкости внутрь таблеток

Газообразующие вещества (обычно смесь гидрокарбоната с винной или лимонной кислотой) имеют ограниченное применение для шипучих, а также для вагинальных таблеток.

Одним из современных представителей разрыхлителей (дезинтегрантов) является Polyplasdone crospovidone - гомополимер N-винил-2-пирролидона. Сферические частицы этого разрыхлителя полностью распределяются по всему объему таблетки и имеют гораздо большую поверхность, чем другие разрыхлители. Это способствует быстрому увеличению объема частиц и увеличению внутреннего напряжения в присутствии любой физиологической жидкости и, как следствие, быстрой распадаемости

 

Механизмы распадаемости

Разрыхлители

Капиллярное затекание (жидкости) и набухание = транспортирование воды в таблетку, частицы адсорбируют H2O и увеличиваются в объемах, выталкивая внутренние части из таблетки/капсулы, приводя ее к распаду.

Эластичное восстановление = аккумулированная потенциальная энергия высвобождается из частиц разрыхлителя после контакта с жидкой средой.

Отталкивание = электростатические силы разделяют частицы.

Капиллярное затекание

Суперразрыхлители транспортируют воду (нарушает межчастичные матричные связи) в центр таблетки и заставляют набухать ее. В таблетке объем разрыхлителя увеличивается, пространство между частицами матрицы заполняется и происходит разделение силой набухающего растворителя. В процессе набухания разрыхлитель производит деформацию, что означает силу, которая действует против сжатых частиц.

 

 

 

Эластичное восстановление

Материалы, которые подвергаются пластической деформации в процессе прессования пытаются вернуться к своей начальной форме (аккумулированная потенциальная энергия).В матрице таблетки это не имеет значения, но как только вода проникает в матрицу, они способны увеличиваться в объеме.

Отталкивание

Молекулы воды проникают во внутреннюю часть таблетки/капсулы и генерируют частичные «+» и «-» заряды по всей матрице. Это приводит к разрушению электростатических сил притяжения между частицами, что способствует разрушению матрицы.

Какая доза идеальна?

Разрыхлители имеют оптимальную концентрацию, которая зависит целиком от матрицы таблетки, включая активный компонент и связующие.

Ниже оптимума концентрации недостаточно силы разрыхлителя, выше оптимума – разрыхлитель образует гель, который ингибирует распадаемость.

Наиболее часто используемые разрыхлители и их средние дозы использования

Марки Ludipress

 

 

 

Растворимые марки Коллидона обладают целым рядом полезных свойств и поэтому широко применяются в фармацевтической технологии:

· растворимы во всех стандартных растворителях

· обладают хорошей склеивающей и связывающей способностью

· способны образовывать пленки

· имеют сродство с гидрофильными и гидрофобными поверхностями

· способны образовывать комплексы

· обладают связывающей способностью

 

Kollidon SR как матрицеобразующий компонент:

 

 

 

Современные вспомогательные вещества,