Используемые в технологии ГЛС

Вспомогательные вещества

Создание эффективных и безопасных лекарственных препаратов - решающее звено развития фармацевтической отрасли.

Сегодня это направление преимущественно обеспечивается модернизацией существующих лекарственных препаратов за счет введения в их состав современных вспомогательных веществ.

Активные рост объема потребления дженерических препаратов – устойчивая тенденция развития мирового фармацевтического рынка.

В состав дженериков часто входят иные вспомогательные вещества с теми же технологическими функциями, что и вспомогательные вещества оригинального препарата, или те же вспомогательные вещества, но других производителей.

Это ставит проблему качества вспомогательных веществ на один уровень с проблемой качества действующих веществ.

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата.

Создание эффективных лекарственных препаратов требуют применения большого числа вспомогательных веществ.

В настоящее время возрастают требования к фармацевтической промышленности снижать стоимость лекарств, ускорять выход на рынок и улучшать их действие. При разработке рецептур обычно используют несколько традиционных вспомогательных веществ различных функциональных групп для получения надежных параметров таблеточной смеси (хорошую сыпучесть, прессуемость и т.д)

Определение верного баланса между вспомогательными веществами является сложным технологическим процессом, который требует и финансовых и временных затрат.

Все параметры качества ЛС в той или иной степени зависят от ВВ, поэтому их оптимальный подбор имеет важное значение.

Состав ВВ существенно влияет на условия технологического процесса, структурно-механические показатели и потребительские свойства готового продукта, а следовательно, на его стоимость.

В настоящее время имеется большой ассортимент ВВ (более 6000 наименований), используемых в технологии твердых ЛФ.

Таким образом, в создании современных ЛП большое значение имеют не только свойства конкретного ЛС, но и научно обоснованный выбор вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества предназначены для формирования, конструирования ЛФ, придания препаратам стабильности.

В свете биофармацевтической концепции. ВВ должны обеспечивать фармакологический эффект и фармакокинетические параметры ЛП.

Их испоьзуют для коррекции вкуса, цвета, запаха ЛП, что особенно важно в детской и гериатрической фармакотерапии.

 

 

Основы биофармации

БИОФАРМАЦИЯ – это наука, изучающая биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственных форм, технологии приготовления.

Биофармация рассматривает лек-во как сложную физико-химическую систему, которая поступая в организм, вступает во взаимодействие с биологической системой, причем действие лек.в-ва зависит не только от содержания действующего в-ва, но и от всего комплекса фарм.факторов.

Основным значением биофармации является признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении препаратов, и рассмотрение их в качестве сложных физико-химических систем, способных вступать в определенные взаимодействия с биологическими системами. Биофармавция ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия БАВ. Биофармация принимает от фармакологии ЛВ с устанорвленным спектром действия. Но это БАВ еще не пригодно для применения.

Фармация призвана создавать особый продукт – лекарственный препарат в определенной лекарственной форме. Удобный для приема, хранения, транспортировки. Для этого ЛВ измельчают, растворяют, смешивают, придают им различные ЛФ, используя разнообразные вспомогательные вещества, используя различные механические приемы, аппаратуру и т.д. При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены, или активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность ЛП, и составляет основную задачу биофармации.

Отправной точкой формирования современныx требований к эффективности и безопасности лекарственных препаратов стало требование FDA по непременному предоставлению фирмами-производителями данных изучения их токсичности. Это требование было сформулировано в 1938 г. после смертельных отравлений эликсиром сульфаниламида. Предоставляемый отчет, объемом не менее 3 страниц, составлялся на основе результатов исследований токсичности на б крысах: 3 особях женского пола и 3 мужского. Вопрос подтверждения эффективности лекарственных средств пока еще не стоял.

Одним из этапов на пути возникновения биофармации как научного направления стала трагедия, после которой в 1962 г. FDA потребовало у производителей наряду с токсичностью представлять результаты изучения эффективности лекарственного средства. Что примечательно, этот порядок распространялся не только на новыe лекарственные препараты, но и на те, которые были выведены на рынок ранее, начиная с 1938 г. В FDA была создана комиссия экспертов для рассмотрения доказательств эффективности лекарствен­ных препаратов, критерием которой являлись данные абсорбции in vivo. В случае недостаточного обоснования эффективно­сти лекарственного средства производите­лю предлагали провести дополнительные исследования.

Биофармация родилась как результат исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов с позиции интегрирования различных научных направлений: технологии, физики, фармакологии, медицины, биохимии и биологии. Сейчас биофармацию определяют как науку, изучающую терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в зависимости от физиологического статуса пациента, физико-химических характеристик активных фармацевтических субстанций (АФС), вида лекарственной формы и ее состава, физиологии пути введения и от многофакторного воздействия на активное вещество в процессе производства, хранения, транспортировки и применения лекарственного препарата. Эти фармацевтические факторы, определяющие биоэквивалентность, эффективность и безопасность лекарственных препаратов, были сформулированы в процессе биофармацевтических исследований и к настоящему времени стали фундаментом фармацевтической разработки.

Законодательно оформлена биоэквивалентность 7 июля 1977 г. В настоящее время биофармация нашла свое развитие во всем мире, в том числе в США, в Европе, Японии. В России начало биофармацевтическому направлению было положено еще в пери­од СССР. В 1970-х годах в АМН СССР было создано отделение «Биофармация», председателем которого стала Тенцова А.И. АМН СССР была разработана целевая программа бисфармацевтических исследований был открыт биофармацевтический центр. Основоположниками научного направления - биофармации - стали профессора А.И. Тенцова, Д.П. Сало, И.С Ажгихин и др.. Именно в работах этих ученых впервые в России был представлен профессиональной общественности перечень установленных фармацевтических факторов, определяющих терапевтическую эквивалентность лекарственных препаратов.

!

Давайте рассмотрим, как выдержала биофармацевтическая концепция испытание временем, какое значение для технологии лекарственных препаратов приобрели фармацевтические факторы сегодня, в 21 веке, сконцентрируем внимание на факторах, применяемых при разработке и производстве лекарствен­ных средств.

Термин «фармацевтические факторы» получил распространение в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существенной зависимости эффективности препаратов от методов их получения.

В настоящее время выделяют 5 основных групп фармацевтических факторов:

1) Химическая модификация препарата

2) Физико-химическое состояние ЛВ

3) Вспомогательные вещества

4) Вид ЛФ и пути введения

5) Фармацевтическая технология

О существовании фармацевтических факторов, влияющих на эффективность лекарств (например, измельчения), было известно давно. Возникновение биофармации как научного направления фармацевтической науки связано с ХХ столетием, с развитием промышленной технологии лекарств и появлением последовавших за этим проблем, кoтopыe потребовали обязательного и авторитетного решения.

1) Под химической модификацией ЛВ

Понимают использование их в виде различных солей, оснований, кислот, в которых полностью сохрняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества.

Различия в скорости и полноте наступления терапевтического эффекта объясняются разным влиянием на всасывание веществ атомных группировок, рН в месте введения, различной растворимостью в липидах клеточных оболочек или физиологических жидкостях, секретах желудка и кишечника и т.д.

 

 

2) Физико-химическое состояние ЛВ

(форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.). Большое значение биофармация уделяет степени дисперсности ЛВ, исходя из положения об ускорении их всасывания с уменьшением размера частиц инградиентов.

Размер частиц ЛВ

Скорость и полнота всасывания ЛВ, его концентрация и время пребывания в организме в значительной степени зависят от размера частиц.

Полиморфизм – (от греческого «poly» – много, «morph» - форма), во многом определяет свойства веществ. Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные, вещества. Полиморфизм объясняется тем, что одни и те же атомы вещества могут образовывать различные устойчивые кристаллические решётки. 1/3 всех органич. В-в имеет по крайней мере 2 кристаллич.формы.

Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении различных вспомогательных веществ в жидкие или мягкие лекарственные формы, при сушке и т.д. Учет и рациональное использование явления полиморфизма веществ имеют большое значение для медицинской практики. Практически от того, в какой кристаллической модификации субстанция содержится в лекарственной форме, зависит стабильность и эффективность лекарственного средства.

3) Всп омогательные вещества, их природа, количество. Это далеко не индиферрентные вещества, значение которых сводится к приданию соответствующей формы и объема лекарственному препарату. Они могут усиливать, снижать действие лекарственного вещества или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции, интерферренция).

В результате биофармацевтических исследований в настоящее время установлено, что индифферентных вспомогательных веществ нет, что состав лекарственных препаратов должен быть научно обоснован. Изучение возможного влияния вспомогательных веществ на фармакокинетику, стабильность при хранении и приеме до наступления момента действия лекарственной субстанции, - это не единствен­ный вклад биофармации в принятый сегодня в научном мире взгляд на вспомогательные ингредиенты.

Изучение биофармацевтического значения вспомогательных веществ лекарственных форм послужило толчком к развитию гигантской мировой индустрии фармацевтических ингредиентов с конкретными биофармацевтическими заданиями: дезинтегрантов, супердезинтегрантов, для локализации высвобождения в нужном отделе желудочно-кишечного тракта, для пролонгирования, создания депо на месяц, год! Номенклатура сотни наименований. На современном фармацевтическом рынке представлено более 6000 ВВ!!!

Следует отметить не только богатую номенклатуру, но и то, что производители выпускают один вид вспомогательного вещества линейками, в которых марки отличаются размерами частиц, насыпной плотностью, сыпучестью, что позволяет выбирать продукт, обеспечивающий однородность смешивания, а следовательно - дозирования.

 

4) Вид лекарственной формы и путь ведения

Путь введения лекарственного препарата. За полвека в физиологии человека заметных изменений не произошло. Но как фармацевтический фактор, влияющий на терапевтическую эффективность, путь введения в технологии резко актуализировался. Обращает внимание то, что именно с этого вопроса начинаются лекции зарубежных коллег, посвященные технологии лекарственных форм.

 

Разработка лекарственных препаратов начинается с подробного изучения физиологических условий пути введения, последствиями невнимания к которым являются развитие побочных эф­фектов и даже полная потеря активности действующих веществ. Знание физиологии пути введения позволяет исключить негативное воздействие на организм со стороны эндогенно поступивших лекарственных веществ и сформулировать техническое задание таким образом, чтобы обеспечить эффективность и безопасность создаваемого лекарственного средства.

По пути введения:

n Энтеральный

-через рот

-под язык

-через прямую кишку

n Парентеральный

- нанесение на кожу

- на слизистые (глазные, назальные, ушные)

- в кровеное русло (инъекционные)

Способность лекарственного вещества оказывать лечебное воздействие на организм является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от применения его в той или иной лекарственной форме. Поэтому очень важно знать как ведет себя лекарственное вещество в условиях организма, т.е. знать его биодоступность.

БД определяется долей всосавшегося в кровь лекарственного в-ва от общего содержания его в соответст вующей лекарственной форме, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его опредееленной концентрации в организме.

 

Вспомогательные вещества

I. Четко не определена группа вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества:

1. Для изготовление лекарственной формы с целью придания ей соответствующей формы или физико-химических свойств(«Вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств» Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств«);

2. Стабилизаторы субстанции (добавки) или модификаторы еѐ технологических или органолептических свойств; вещества.

3. Разбавители или стабилизаторы лекарственного препарата (от первой группы веществ они отличаются тем, что не входят в состав лекарственной формы и имеют индивидуальную упаковку);

4. Идентификаторы/маркеры или пищевые чернила (для идентичности препарата);

5. Увеличивают активность действующего вещества;

6. Снимают побочное действие активного вещества

II. Отсутствие национальной номенклатуры ВВ