микросомальные ферменты и их роль в метаболизме лекарств-ксенобиотиков

В состав микросомальных ферментов входят оксидазы со смешанными функциями (их еще называют микросомальными монооксигеназами или фер-ментами свободного окисления), а также различные эстеразы(глюкозо-6-фосфатаза, Мg-зависимые нуклеозид-фосфатазы, неспецифические эстеразы), ферменты синтеза белков, липидов, фосфолипидов, гликопротеидов, желчных кислот, наконец, ферменты, катализирующие реакции конъюгации. Из их чис-ла в механизмах детоксикации ксенобиотиков(и в том числе лекарств) участ-вуют оксидазы со смешанными функциями, эстеразы и ферменты конъюгации, т.е. в основном, микросомальные ферменты осуществляют окисление, восста-новление, гидролиз и конъюгацию ксенобиотиков (в том числе – лекарств).

78) микросомальные монооксигеназные системы катализируют различные реакции окислительного превращения липотропных ксенобиотиков, в том числе лекарств

реакции окисления ЛС: Пример гидроксилирования ароматических соединений

Пример окислительного дезаминирования

Пример гидроксилирования алифатических соединений

Пример О дезалкилирования

N дезалкилирование

Сульфоокисление

79) эндоплазматический ретикулум печени содержит восстановительные ферменты. Эти ферменты катализируют восстановление ароматических нитро- и азосоединений в амины. По химической природе восстановительные ферменты являются флавопротеидами, у которых простетической группой является ФАД.. В качестве примера восстановительных реакций можно привести вос-становление пронтозила в сульфаниламид:

Микросомальные ферменты печени принимают участие также в реакциях гидролиза лекарственных веществ. При гидролизе происходит расщепление сложноэфирной связи с присоединением воды. В качестве примера может служить превращение ацетилсалициловой кислоты и ипрониазида, метаболизирующихся в основном путем гидролиза

Лекарственные вещества метаболизируются в организме посредством немикросомальньх ферментов. Биотрансформация лекарств может происходить в митохондриях, лизосомах, пероксисомах, цитозоле клеток и во внеклеточных жидкостях (крови, лимфе, ликворе, межклеточной жидкости), а также в полости желудочно-кишечного тракта. В митохондриях имеются аминоксидазы, которые катализируют превращение аминов в альдегиды, и ферменты, которые превращают ненасыщенные алициклические соединения в ароматические производные. Кроме того, имеются ферменты ксантиноксидаза, алкогольдегидрогеназа и альдегидоксидаза, окисляющие спирты и альдегиды. В лизосомах биотрансформация лекарств в основном осуществляется путем гидролиза.В большинстве своем немикросомальные ферменты метаболизируют лекарственные вещества, являющиеся нормальными субстратами и метаболитами организма (гормоны, витамины, амины и др). Ферменты кишечной микрофлоры, а также пищеварительные ферменты способны оказать метаболизирующее воздействие на поступающие вжелудочно-кишечный тракт лекарственные средства.

80)

Типы конъюгации	Внутриклеточная локализация	Донор
реакции конъюгации	макроэргов
Глюкуронидная конъюгация	Эндоплазматическая сеть	УДФГК
Сульфатная конъюгация	Цитозоль	ФАФС
Метильная конъюгация	Цитозоль и эндоплазматическая	S-аденозилметион
(метилирование)	сеть	ин
Глутатионовая коньюгация	Цитозоль и эндоплазматическая	Ацетил-КоА
сеть
Пептидная коньюгация	Митохондрии, эндоплазматиче-	КоА
(аминокислотная)	ская сеть, возможно, лизосомы
Ацетильная коньюгация	Цитозоль	Ацетил-КоА
(ацетилирование)

 

Путем конъюгации у человека метаболизируются салицилаты, алкалоиды опия, барбитураты, амидопирин, глюкокортикоиды и другие препараты. Присоединение эндогенных соединений происходит к функциональной группе лекарственных веществ или его метаболита, что приводит к повышению его полярности и растворимости в воде и снижению липидорастворимости и токсичности. Все это облегчает выделение коньюгатов из организма. При образовании коньюгатов эндогенные соединения, переносимые с помощью специфических ферментов на лекарственные вещества, значительно реже– сами лекарственные вещества, предварительно активируются за счет взаимодействия с коферментами,участвующими в межуточном обмене, т.е. активируются за счет макроэргических связей АТФ, УТФ, коэнзимом А и т.д. реакции конъюгации идут с затратой энергии, поставляемой с помощью указанных макроэргических связей

81) глюкуронидная конъюгация включает два основных этапа:биосинтез коферментного комплекса глюкуроновой кислоты и перенос с этого комплекса глюкуронидной части на инактивируемое вещество. В качестве примера можно привести конъюгацию парааминосалициловой кислоты (ПАСК) Образование глюкуронидов осуществляется в печени в почках,тонком кишечнике,коже легких,селезенке

 

82) Метилированию подвергаются ксенобиотики, в том числе лекарственные вещества, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы. Метилирование совершается в две стадии. Источником метильных групп в организме является аминокислота метионин, а также в ряде случаев5-метилтетра-гидрофолиевая кислота. После образования из метионина и АТФS-аденозил-метионина (I стадия) происходит перенос метильной группы от кофермента S-аденозилметионина на амины, фенолы и тиоловые соединения(II стадия) с образованием N-, О- и S-метиловых коньюгатов Метильная конъюгация совершается как на мембранах эндоплазматического ретикулума, так и в цитозоле клеток

При ацетильной конъюгации с помощью ацетил-

коэнзима-А осуществляется ацетилирование некоторых лекарственных - ве

группы (ароматические и алифатические амины, сульфаниламиды, гидразины,

гидразиды). Ацетилированию предшествует синтез макроэргического кофер

ментного комплекса-ацетил-КоА. Его генерация осуществляется в основном в

процессе пируватдегидрогеназной реакции(окислительного декарбоксидиро-

вания пировиноградной кислоты). Собственно ацетилирование, т.е. перенос от

ацетил-КоА ацетила на ксенобиотик,катализируется трансферазами. Ацети-

лирование локализовано в цитозоле клеток печени, легких, кишечника, почек,

83) Сульфатная конъюгация начинается с образования активной формы сульфата. Источником неорганического сульфата могут служить процессы окислительного превращения цистеина. Существенную роль играют характер питания, содержание серы в пище. Сульфатная конъюгация совершается в цитозоле клеток.

Пептидная (аминокислотная) конъюгация также является характерным путем инактивации лекарственных веществ. Конъюгация с аминокислотами, в частности, с глицином, наблюдается при метаболизме в организме ароматических и гетероциклических карбоновых кислот,которые предварительно связываются с коэнзимом-А, образуя коэнзим-А производные чужеродных карбоновых кислот, т.е. происходит активация чужеродного вещества, а не эндогенного вещества как при других конъюгациях..Пептидная конъюгация используется также для детоксикации эндогенных продуктов, первую очередь желчных кислот.

 

Механизм пептидной конъюгации, заключающийся в образовании коэнзим-А-производных чужеродных карбоновых кислот(1 этап) и с помощью реакций с глицином (2 этап), можно проследить на примере образования гиппуровой кислоты в процессе метаболизма бензойной кислоты,являющейся метаболитом некоторых лекарственных веществ

 

84) Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трасформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединенийПри метаболической транформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюганты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному всасыванию (реабсорбции).

Глутатионовая конъюгация: На первом этапе ксенобиотики или их метаболиты взаимодействуют с глутатионом. Реакцию катализируют ферменты, объединенные в группу глутатион-S- На втором этапе глутатионовой конъюгации комплекс глутатион-субстрат под воздействием фермента g-глутамилтранспептидазы теряет остаток глутаминовой кислоты. На третьем этапе глутатионовой конъюгации под влиянием фермента цистеинилглициндипептидазы от комплекса отщепляется остаток глицина, в результате чего конъюгат превращается в комплекс ксенобиотика с цистеином. Такой коньюгат может выводиться из организма. Однако чаще наступает четвертый, заключительный этап, заключающийся в ацетилировании под воздействием фермента ацетилтрансферазы по аминогруппе с образованием соответствующей меркаптуровой кислоты. Ацетилтрансфераза, как и цистеинилглициндипептидаза, присутствует как в цитозоле, так и в мембранах эндоплазматического ретикулума. Высокая активность цистеинилглицинди-пептидазы регистрируется в печени, почках, слизистой кишечника. Конечный продукт глутатионовой конъюгации – различные меркаптуровые кислоты выделяются с желчью, калом и мочой.