Тема: мутагенез, антимутагенные механизмы. Аномалии зубочелюстной системы, вызванные мутациями.

Нестабильность генома	Во всех клетках постоянно возникает большое количество первичных повреждений ДНК – аддуктов, модификаций оснований, разрывов и других. Эволюционно у всех организмов выработались эффективные механизмы защиты генома, образующие иерархическую многоуровневую систему – от нейтрализации (детоксикации) мутагенов до естественного отбора организмов с вредными мутациями.
Репарация первичных повреждений ДНК	Восстанавливает до 99,9% всех первичных повреждений. Имеются разнообразные группы ферментов, обеспечивающих эксцизионную, пострепликативную, трансферазную, SOS и другие виды репарации. Дефект хотя бы одного из этих ферментов приводит к летальному исходу или тяжелой патологии.
Точки контроля митотического цикла.	В разных фазах митотического цикла имеются точки контроля за повреждениями ДНК и хромосом. Клетки с повреждениями не могут пройти дальше по циклу до окончания репарации. При ошибках репликации включается механизм самокоррекции. Клетки с серьезными нерепарированными повреждениями уничтожаются апоптозом или направляются в терминальную дифференцировку.
Элиминация мутантных клеток	В клетках со значительным количеством мутаций активируется механизм апоптоза. Элиминация может осуществляться за счет терминальной дифференцировки таких клеток. В половых клетках действует “мейотически арест”, препятствующий их созреванию.
Эмбриональный отбор	50% оплодотворенных зигот не доходит до стадии имплантации. После имплантации элиминируется 15-20% эмбрионов (спонтанные аборты). Большая их часть обусловлена вредными мутациями. В частности, элиминируются практически все эмбрионы с нарушениями числа аутосом (кроме 21-й).
Естественный отбор	Гибель от онкологических или наследственных заболеваний, нарушение репродуктивной функции при врожденных пороках развития – механизмы снижения генетического груза. Сохраняют свое биологического значение у человека, хотя развитие медицины снижает их роль.
Антимутагены	Естественные и созданные человеком. Связывают, инактивируют и выводят мутагены (пектины, альгинаты, витамины и др.). Антиоксиданты нейтрализуют свободные радикалы (аскорбиновая кислота, каротины и др.).
Мутагенное загрязнение среды	Значительное количество антропогенных факторов обладает мутагенным эффектом. Это большая часть пестицидов, материалы на основе асбеста, продукты, образующиеся при хлорировании воды (диоксины), некоторые смолы табачного дыма и т.д. Сильнейшим мутагенным эффектом обладают некоторые лекарственные препараты – цитостатики, их терапевтический эффект обусловлен разрушением ДНК быстро делящихся клеток. Атомная энергетика, применение рентгена и радионуклидов и т.д. увеличивает мутагенное загрязнение.
Генетические последствия мутагенного загрязнения среды	Соматические мутации вызывают онкологические заболевание, преждевременное старение и пр. Мутации в половых клетках – нарушение репродуктивной функции, спонтанные аборты, наследственные заболевания и врожденные пороки развития. В настоящее время известно более 5 тысяч наследственных заболевания. Часть из них обусловлена ранее возникшими мутациями, передавшимися через многие поколения. Другая часть – спорадические случаи, обусловленные новыми мутациями.
Контроль за мутагенами среды. Мутагенный мониторинг	Слежение за уровнем мутаций и их проявлениями у человека позволяет выявлять наиболее опасные мутагенные факторы, удалять их или снижать эффект воздействия на человека. Основные тесты: цитогенетический (определение хромосомных аберраций в лимфоцитах крови), микроядерный, определение ДНК-аддуктов, интенсивности репаративного синтеза ДНК и другие. Контролируются частоты спонтанных абортов, врожденных пороков развития, наследственных заболеваний.
Оценка риска действия мутагенов. Регламентация использования.	Оценивается возможный мутагенный эффект новых фармакологических препаратов, пестицидов, пищевых добавок и других факторов, оказывающих наибольшее воздействие на человека. В случае обнаружения мутагенного эффекта – запрещение использования. При невозможности исключения мутагенного фактора определяется “доза мутагенного воздействия” – интенсивность и длительность действия на организм человека, индивидуальный и популяционный риски развития генетических патологий. Оценивается соотношение риск/польза. Определяются условия применения мутагенных факторов и меры защиты. Примеры: мутагенные фармакологические препараты, назначаемые по жизненным показаниям, применение пестицидов и формальдегида, рентгеновские процедуры, атомная энергетика и пр.
Генетический груз	Генетический груз – 10-20 рецессивных мутация, обуславливающих развитие наследственных болезней у каждого человека. Мутагенная нагрузка увеличивает количество мутаций у человека. Частота хромосомных аберраций в лейкоцитах периферической крови за последние 30 лет возросла вдвое – с 1,25% до 2,5%. Развитие медицины и снижение естественного отбора ведут к увеличению генетического груза. Меры по снижению груза: исключение и регламентация применения мутагенов, пренатальная диагностика с последующим прерыванием беременности, применение антимутагенов

 

 

ЛЕКЦИЯ № 9