Роль патологии фагоцитоза в развитии недостаточности специфических иммунологических механизмов защиты, неспецифической резистентности и формировании аллергических реакций

Сопротивляемость организма инфекциям и действию других патогенных агентов обеспечивается как неспецифическими, так и специфическими иммунологическими механизмами защиты. К неспецифическим механизмам резистентности относятся избирательная проницаемость кожных и слизистых барьеров, бактерицидные субстанции секретов и биологических жидкостей организма (слюна, слезы, желудочный сок и др.), гуморальные ферментные факторы (лизоцим, пропердин, комплемент и др.), экскреторные механизмы (выделительная функция почек и др.) и фагоцитоз. Под специфическими механизмами понимают функции иммунной системы по выработке антител и накоплению сенсибилизированных лимфоцитов, распознающих и элиминирующих чужеродные субстанции.

Процесс фагоцитоза занимает несколько особое положение в формировании резистентности организма, поскольку, несмотря на неспецифичность самого фагоцитарного акта, фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа. Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на чужеродные субстанции.

Врожденная или приобретенная недостаточность макрофагальной реакции может проявиться, соответственно, нарушением продукции макрофагами различных монокинов. Так, возможно угнетение секреции макрофагами ИЛ-1, вследствие чего изменится коммуникативная активность макрофагов, т.е. способность их стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов, на которых есть рецепторы к ИЛ-1. При этом возможно развитие недостаточности пролиферативных процессов соответствующих клонов В-лимфоцитов, так как при отсутствии ИЛ-1 тормозится индукция образования рецепторов для ИЛ-2 на поверхности В-лимфоцитов. Таким образом, В-лимфоциты становятся нечувствительными к антигенной стимуляции и теряют способность участвовать в реакциях кооперации клеток в процессе иммунного ответа. Кроме того, ИЛ-1 способен активировать пролиферацию фибробластов и выработку ими коллагена, поэтому при нарушении фагоцитарной активности макрофагов и продукции ими монокинов может снижаться интенсивность процессов репарации и регенерации в организме.

Среди монокинов, секретируемых активными макрофагами в процессе фагоцитоза, выделяют также ИЛ-6 (ИФН-β), который стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов. Снижение продукции макрофагами ИЛ-6 также может способствовать нарушению специфических механизмов защиты вследствие торможения пролиферативной активности В-лимфоцитов.

Активные макрофаги являются источником целого ряда регулирующих факторов как широкого спектра действия, так и узкоспециализированных, влияющих на эритропоэз, на пролиферацию в красном костном мозге предшественников клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов. В связи с этим можно предположить возможность нарушения пролиферативной активности вышеуказанных элементов кроветворной системы при дефиците или отсутствии монокинов.

Недостаточность фагоцитарного процесса может быть также одной из причин развития патологии иммунных комплексов. При недостаточности фагоцитоза токсические иммунные комплексы не поглощаются, не гидролизуются фагоцитарными клетками и не элиминируются из организма в достаточной мере. Накапливаясь вследствие этого в кровотоке, они осаждаются на эндотелии сосудов различных органов и тканей, фиксируют комплемент, который, активируясь, опосредует повреждение сосудистой стенки и проникновение иммунных комплексов под базальную мембрану. Недостаточность фагоцитоза в данном случае способствует развитию аллергических реакций 3-го типа, т.е. патологии иммунных комплексов, которая может проявляться в виде генерализованного васкулита — сывороточной болезни или местной реакции типа феномена Артюса. В то же время в условиях развития иммунокомплексной патологии даже на фоне достаточной степени выраженности фагоцитоза следует обратить внимание на тот факт, что иммунные комплексы и фиксированный на них комплемент обладают выраженными хемотаксическими свойствами и тем самым обеспечивают привлечение лейкоцитов в зону иммунного конфликта, причем в процессе развития аллергического воспаления меняется клеточный состав в его очаге. Вначале преобладают нейтрофильные лейкоциты, выделяющие при этом лизосомальные ферменты, а также факторы проницаемости и хемотаксиса для макрофагов. Последние, накапливаясь в очаге воспаления, фагоцитируют разрушенные клетки, очищая область воспаления. Пролиферация клеточных элементов завершает воспаление.

Становится очевидным, что патология фагоцитоза может быть причиной нарушения не только неспецифических клеточных механизмов защиты, но и индуцировать глубокие патологические изменения в функционировании иммунной системы организма. Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что при недостаточности фагоцитоза и, соответственно, специфических иммунологических механизмов защиты возникает резкое повышение чувствительности организма к повреждающему действию не только высокопатогенной, но и сапрофитной микрофлоры. Это проявляется различными клиническими формами патологии: ангины, стоматиты, отиты, пиодермии, пневмонии, абсцессы и др., имеющие затяжное, рецидивирующее течение и плохо поддающиеся антибиотикотерапии.

Обращает на себя внимание тот факт, что при количественных изменениях в периферической крови клеточных элементов, в частности при развитии нейтропении и моноцитопении, возникает резкое ограничение образования эндопирогенов в случае инфицирования организма. Естественно, что при этом подавляется развитие лихорадочной реакции, и, соответственно, не развиваются в достаточной мере неспецифические механизмы адаптации и резистентности, свойственные лихорадке.

Фагоцитоз и, в частности, макрофагальная реакция, играет исключительно важную роль не только в развитии специфических иммунологических реакций, но и развитии аллергии.

 

 

Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитные состояния (ИДС) — это состояния, характеризующиеся снижением активности или неспособностью организма к эффективному осуществлению реакций клеточного и/или гуморального звена иммунитета.

По происхождению все ИДС подразделяются на:

1) физиологические;

2) первичные (наследственные, врожденные). Они являются результатом генетического дефекта, обусловливающего нарушения процессов пролиферации, дифференцировки и функционирования клеток иммунокомпетентной системы;

3) вторичные (приобретенные в постнатальном периоде). Развиваются под влиянием различных факторов физического или биологического характера.

По преимущественному повреждению клеток иммунокомпетентной системы различают 4 группы ИДС:

1) с преимущественным повреждением клеточного иммунитета («Т‑зависимые», «клеточные»);

2) с преимущественным повреждением гуморального иммунитета («В‑зависимые», «гуморальные»);

3) с поражением системы фагоцитоза («А-зависимые»);

4) комбинированные, с поражением клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

 

Физиологические ИДС

Физиологические ИДС включают в себя иммунодефициты (ИД) новорожденных, беременных и лиц старческого возраста.

1. Иммунодефицит новорожденных. К моменту рождения у здоровых детей в крови содержатся материнские IgG и небольшое количество собственных IgG, IgM, IgA. Иммуноглобулины, полученные от матери, содержат антитела против всех видов микробов, с которыми контактировала мать, благодаря чему ребенок оказывается защищенным от них на протяжении первых месяцев жизни. Уровень материнских иммуноглобулинов постепенно снижается, и максимальный дефицит их наблюдается через 2–3 месяца после рождения. Затем уровень собственных иммуноглобулинов ребенка в крови начинает постепенно повышаться, и количество IgM достигает нормального уровня взрослого человека в конце 1-го года жизни у мальчиков и 2-го — у девочек; IgG₁ и IgG₄ в возрасте 6–8 лет; IgG₃ — в 10, а IgG₂ — в 12 лет. Концентрация IgE достигает нормального уровня взрослого лишь спустя 10–15 лет после рождения. Секреторные IgA отсутствуют у новорожденных и появляются через 3 месяца после рождения. Оптимальная концентрация секреторного IgA устанавливается в возрасте 2–4 лет. Плазменный уровень IgA достигает такового показателя у взрослых в 10–12 лет. ИД новорожденных обусловлен тем, что высокое содержание лимфоцитов в периферической крови у новорожденных сочетается с их низкой активностью. У новорожденных детей отмечаются также низкая фагоцитарная активность и опсонизирующая способность крови. Уровень комплемента у новорожденных снижен и достигает уровня взрослого человека к 3–6-му месяцу жизни.

2. Иммунодефицит беременных. Иммунный статус беременных отличается снижением числа Т- и В-лимфоцитов. Одновременно отмечается повышение активности С3-комплемента, что объясняют влиянием плацентарных стероидов на его синтез в печени.

3. Иммунодефицит лиц старческого возраста. Недостаточность иммунитета при старении проявляется в снижении активности его гуморального и клеточного звеньев. При старении уменьшается общее число лимфоцитов периферической крови. Функциональная активность Т- и В-лимфоцитов при старении падает, снижается интенсивность образования антител в ответ на антигенную стимуляцию. В старческом возрасте в основном продуцируются антитела класса IgM, резко снижена продукция IgA, IgG, подавляется синтез IgE, в связи с чем ослабевает течение атопических аллергических реакций. По мере старения уменьшается фагоцитарная активность макрофагов, нейтрофилов, снижаются активность комплемента, лизоцима и бактерицидная активность сыворотки крови.

 

Первичные ИДС

Первичные ИДС — это генетически обусловленная неспособность организма реализовать то или иное звено иммунного ответа. Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного ИДС. Так как в нормальном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе первичного иммунодефицита лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ в 1997 г. выделила более 70 идентифицированных генетических дефектов на различных уровнях преобразования стволовых клеток в Т- и В-лимфоциты или последующих этапах их дифференцировки, лежащих в основе первичных ИДС.

В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, составляющих основу многих иммунодефицитов, и существенной вариабельностью клинической картины и тяжести их течения, возможностью их поздней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что первичные ИДС — это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Частота значительной части первичных ИДС составляет 1/25000 — 1/50000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, встречается с частотой 1/500 — 1/700 человек. По данным ряда авторов, недостаточность В-системы лимфоцитов и гуморального звена иммунитета отмечается у 50–75 % из общего числа больных ИДС; в 20 % случаев отмечается комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета; в 10 % — изолированная недостаточность клеточного иммунитета, в 18 % — недостаточность фагоцитоза и в 2 % — недостаточность системы комплемента. ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета

 

Патология клеточного звена иммунитета

Патология клеточного звена иммунитета проявляется на различных этапах созревания Т-лимфоцитов — от стволовой клетки до развития их специализированных субпопуляций.

Для дефектов преимущественно клеточного звена иммунитета характерны частые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные расстройства пищеварения, хронический генерализованный кандидоз кожи и слизистых оболочек полости рта, пищеварительного тракта. Кандидозное поражение может выявляться в первые месяцы жизни в виде стоматита, дерматита, реактивной гиперплазии аденоидной ткани миндалин, лимфатических узлов, отмечается высокая интенсивность кариеса, развиваются бронхо-легочная патология, фурункулез; в слюне повышено содержание секреторных IgA. Cледует отметить, что CD8 Т-лимфоциты осуществляют иммунологический надзор за внутренней средой, обеспечивая, в частности, элиминацию клеток, подвергшихся онкогенной трансформации. В случае недостаточности Т-системы лимфоцитов возникает онкогенноопасная ситуация.

1. Синдром Ди Джорджи возникает при гипо- и аплазии вилочковой железы и паращитовидных желез. Синтез гуморальных антител не нарушен.

2. Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа) — количественная и качественная недостаточность Т-системы в результате атрофии тимуса и лимфатических узлов. Характеризуется отсутствием клеточных реакций иммунологической защиты при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови.

 

ИДС с преимущественным повреждением В-системы

Гуморальные иммунодефициты относят к наиболее распространенным формам первичных ИДС.

1. Первичная агаммаглобулинемия — болезнь Брутона. Возникает при дефекте созревания предшественников В-клеток в В-лимфоциты. Болеют только мальчики. При агаммаглобулинемии общее содержание γ-глобулина в крови ребенка составляет менее 2 г/л. Тип наследования «классической формы» — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Дети с врожденной гипогаммаглобулинемией могут нормально развиваться до 2–3 лет, хотя у них чаще наблюдаются ранние проявления заболевания в первые месяцы или на первом году жизни. Резко снижена резистентность к условно-патогенным бактериям, грибам. Часто возникают гнойно-воспалительные заболевания слизистых оболочек, кожных покровов и паренхиматозных органов. Низкая сопротивляемость к бактериальным инфекциям не сочетается со снижением резистентности к вирусам. Некоторые вирусные инфекции (краснуха, корь, вирусный гепатит) у них протекают даже легче, чем у детей с сохраненной иммунологической резистентностью. Однако отмечена высокая чувствительность больных к вирусу полиомиелита. Антигенная стимуляция не приводит к усилению синтеза антител. Показатели, характеризующие клеточный иммунитет, не отличаются от таковых в норме. Отмечено уменьшение или отсутствие лимфоцитов и плазмоцитов в костном мозге, последние не содержатся также в лимфатических узлах, селезенке.