Аллергических реакций немедленного типа

Иммунологическая стадия начинается с воздействия сенсибилизирующей дозы аллергена и латентного периода сенсибилизации, а также включает в себя взаимодействие разрешающей дозы аллергена с аллергическими антителами.

Сущность латентного периода сенсибилизации заключается, прежде всего, в макрофагальной реакции, которая начинается с узнавания и поглощения макрофагом (антигенпредставляющей клеткой) аллергена. В процессе эндоцитоза происходит разрушение большей части аллергена под влиянием гидролитических ферментов; негидролизованная часть аллергена (детерминантные группировки) экспонируется на наружную мембрану антигенпредставляющей клетки в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) II класса. В латентный период сенсибилизации вслед за макрофагальной реакцией возникает процесс специфической и неспецифической кооперации трех типов иммунокомпетентных клеток: макрофагов, Т-лимфоцитов-хелперов и антигенреагирующих клонов В-лимфоцитов. Сначала происходит распознавание аллергена и гликопротеидов ГКГС II класса, экспрессированных на макрофаге, специфическими рецепторами CD4-положительных Т-лимфоцитов (регуляторных или хелперов), затем макрофаг секретирует монокины, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию Т-хелперов, которые, в свою очередь, выделяют группу цитокинов, обеспечивающих аутокринную активацию Т-хелперов и паракринную стимуляцию пролиферации антигенчувствительных клонов В-лимфоцитов, их дифференцировку и трансформацию в плазматические клетки — продуценты специфических аллергических антител. ИЛ-6 способствует антителообразованию.

Аллергические антитела подразделяются на три группы:

- антитела-агрессоры;

- антитела-свидетели;

- блокирующие антитела.

Каждому типу аллергических реакций (анафилактические, цитолитические, иммунокомплексная патология) свойственны определенные антитела-агрессоры, отличающиеся иммунологическими, биохимическими и физическими свойствами.

При проникновении разрешающей дозы антигена (или в случае персистенции антигена в организме) происходит взаимодействие активных центров антител с детерминантными группировками аллергенов на клеточном уровне или в системном кровотоке.

Патохимическая стадия заключается в образовании и освобождении в окружающую среду в высокоактивной форме медиаторов аллергии, что происходит в процессе взаимодействия антигена с аллергическими антителами на клеточном уровне или фиксации иммунных комплексов на клетках-мишенях.

Патофизиологическая стадия характеризуется развитием биологических эффектов медиаторов аллергии немедленного типа и клинических проявлений аллергических реакций.

 

Механизмы развития отдельных реакций

Гуморального типа

Анафилактические реакции

Различают генерализованные (анафилактический шок) и местные анафилактические реакции (атопическая бронхиальная астма, аллергические ринит и конъюнктивит, крапивница, отек Квинке).

Аллергены, наиболее часто индуцирующие развитие анафилактического шока:

- аллергены антитоксических сывороток, аллогенных препаратов гамма-глобулинов и белков плазмы крови;

- аллергены гормонов белковой и полипептидной природы (АКТГ, инсулина и др.);

- лекарственные препараты (антибиотики, в частности пенициллин, мышечные релаксанты, анестетики, витамины и др.);

- рентгеноконтрастные вещества;

- инсектные аллергены.

Местные анафилактические реакции могут вызываться:

- аллергенами пыльцы растений (поллинозы), спор грибов;

- аллергенами домашней и производственной пыли;

- аллергенами эпидермиса и шерсти животных;

- аллергенами косметических и парфюмерных средств и др.

Местные анафилактические реакции возникают при попадании аллергена в организм естественным путем и развиваются в местах входных ворот и фиксации аллергенов (слизистые конъюнктивы, носовых ходов, желудочно-кишечного тракта, кожные покровы и т.д.).

Следует отметить, что в индукцию анафилактических реакций вовлекаются Th2, продуцирующие своеобразные гуморальные индукторы иммунопоэза: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ‑10, ИЛ-13. ИЛ-4 и ИЛ-13 обеспечивают переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgЕ. ИЛ-10 обеспечивает торможение активности субпопуляции Th1, продуцирующих интерферон-γ (ИФН-γ), являющийся ингибитором продукции IgE. ИЛ-9 является промотором роста, созревания и активации тучных клеток. ИЛ-5 притягивает эозинофилы в очаг аллергического воспаления.

Антителами-агрессорами при анафилаксии являются гомоцитотропные антитела (реагины, или атопены), относящиется к иммуноглобулинам классов Е и G₄, способные фиксироваться на различных клетках. Фиксируются реагины прежде всего на базофилах и тучных клетках — клетках с высокоаффинными рецепторами, а также на клетках с низкоаффинными рецепторами (макрофагах, эозинофилах, нейтрофилах, тромбоцитах, энтероцитах).

При анафилаксии выделяют две волны выброса медиаторов аллергии:

1-я волна наступает приблизительно через 8–20 минут, когда медиаторы освобождаются из клеток с высокоаффинными рецепторами;

2-я волна — через 5–6 часов, источниками медиаторов в данном случае являются клетки — носители низкоаффинных рецепторов.

Медиаторы анафилаксии и источники их образования:

- тучные клетки и базофилы синтезируют и выделяют гистамин, серотонин, протеазы (химазу и триптазу), эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, галактозидазу, химотрипсин, лейкотриены, простагландины, гепарин, арилсульфатазу А, супероксиддисмутазу;

- из нейтрофилов освобождаются лейкотриены, простагландины, гистаминаза, арилсульфатазы;

- из тромбоцитов — серотонин;

- базофилы, лимфоциты, нейтрофилы, тромбоциты, эндотелиальные клетки и особая субпопуляция эозинофилов (эозинофилы пониженной плотности) являются источниками образования тромбоцитактивирующего фактора (ФАТ);

- эозинофилы являются источником арилсульфатазы В, фосфолипазы D, гистаминазы, катионных белков.

Клинические симптомы анафилактических реакций обусловлены биологическим действием медиаторов аллергии, основная масса которых обладает провоспалительным действием. Однако часть медиаторов способствует самоограничению анафилактической реакции (гистамин через Н₂-гистаминовые рецепторы, гистаминаза, гепарин, арилсульфатазы, фосфолипаза D).

Анафилактический шок характеризуется быстрым развитием общих проявлений патологии. Избыточная продукция медиаторов аллергии с выраженным вазоактивным действием приводит к системному падению базального сосудистого тонуса, повышению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла в различных органах и тканях, резкому падению артериального давления вплоть до коллаптоидного состояния, сгущению крови и нарушениям со стороны свертывающей системы крови, расстройствам центральной нервной системы в виде возбуждения или депрессии, головной боли, беспокойства, чувства страха. Следствием падения артериального давления при анафилактическом шоке является развитие вначале преренальной, а затем и ренальной формы почечной недостаточности.

К «шоковым органам» у человека относятся и легкие. Чрезмерное освобождение лейкотриенов, гистамина, серотонина, простагландинов и других медиаторов сопровождается развитием спазма гладкой мускулатуры дыхательных путей, явлений гиперсекреции и диссекреции слизи (густая вязкая слизь закупоривает воздухоносные пути). В результате возникают экспираторная одышка и дыхательная недостаточность. В тяжелых случаях развиваются отек легких и асфиксия.

Выделение медиаторов в кишечнике приводит к усилению моторики кишечника, спазму гладкой мускулатуры и появлению спастических болей, непроизвольной дефекации.

У женщин возможны спастические сокращения матки с появлением кровянистых выделений.

Анафилактический шок часто сопровождается появлением «малой симптоматики», которая может быть представлена развитием уртикарной сыпи, кожного зуда, отека Квинке, гиперемией склер, слезотечением, заложенностью носа, ринореей, спастическим сухим кашлем.

Симптоматика анафилактического шока чрезвычайно полиморфна, однако раннее появление симптомов (спустя несколько минут после воздействия разрешающей дозы аллергена на организм) является плохим прогностическим признаком. Летальный исход может наступить в течение получаса при явлениях асфиксии, тяжелого поражения почек, печени, желудочно-кишечного тракта, сердца и других органов.

Механизмы развития местных атопических реакций идентичны таковым при анафилактическом шоке. Основным отличием местных атопических реакций является то, что они развиваются в месте входных ворот аллергена.

Для атопической бронхиальной астмы характерно развитие бронхоспазма, гиперсекреции и диссекреции слизи.

Крапивница возникает в результате повышения проницаемости сосудистой стенки и развития отека сосочкового слоя дермы (волдырей).

Атопический дерматит клинически проявляется интенсивным кожным зудом, папулезными высыпаниями и значительной лихенизацией на типичных участках кожи.

Развитие энтерита атопической природы сопровождается тошнотой, болями в животе вследствие спазма гладкомышечных органов, иногда рвотой, ознобом.

Для атопического конъюнктивита характерны гиперемия склер и слезотечение.

Атопический ринит проявляется заложенностью носа и ринореей.

Следует помнить, что при неблагоприятных для организма условиях локальные реакции могут трансформироваться в системную анафилактическую реакцию или шок.

Цитотоксические реакции

Цитотоксические реакции являются одним из основных механизмов патогенеза гемотрансфузионного шока, резус-несовместимости матери и плода, аутоиммунных анемий, тромбоцитопений и других аутоиммунных заболеваний, компонентом реакции отторжения трансплантата.

Антигеном в этих реакциях является структурный компонент мембраны клеток собственного организма либо антиген экзогенной природы (бактериальная клетка, лекарственное вещество и др.), прочно фиксирующийся на клетках и изменяющий структуру мембраны.

В индукции цитолитических реакций принимают участие Th1, продуцирующие ИЛ-2 и ИФН-γ. ИЛ-2 обеспечивает аутокринную активацию Th, а ИФН-γ — переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG.

Антитела-агрессоры принадлежат к иммуноглобулинам классов М и G_1–3 и обладают способностью связывать комплемент.

Цитолиз клетки-мишени под воздействием разрешающей дозы аллергена обеспечивается тремя путями:

1) за счет активации комплемента — комплементопосредованная цитотоксичность;

2) за счет активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами, — антителозависимый фагоцитоз;

3) через активацию антителозависимой клеточной цитотоксичности — при участии К-клеток (нулевых, или ни Т-, ни В-лимфоцитов).

Основными медиаторами комплементопосредованной цитотоксичности являются активированные фракции комплемента. Комплементом обозначают тесно связанную систему сывороточных ферментных белков. Образование комплекса антиген-антитело вызывает активацию комплемента по классическому пути, запускается целый каскад реакций последовательной активации фракций комплемента. Образующийся в результате комплекс С5–9 атакует мембрану клетки, вызывая ее разрушение. Цитолитическая активность комплекса определяется компонентом C8 и значительно усиливается — С9.

В антителозависимом фагоцитозе наряду с комплементом важная роль принадлежит лизосомальным ферментам, супероксидному анион-радикалу и другим свободным радикалам, которые потенцируют повреждение биологических мембран клеток.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность обеспечивается К-клетками (в частности, NK-клетками), которые выделяют цитотоксические факторы типа белка-перфорина.

Иммунокомплексные реакции

Различают генерализованную форму иммунокомплексной патологии (сывороточная болезнь) и местные реакции типа феномена Артюса.

Иммунокомплексной патологии принадлежит определенное место в механизмах развития таких видов патологии, как гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, артерииты, эндокардиты и др.

В образовании иммунных комплексов принимают участие в качестве антигенов лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламидные препараты и др.), антитоксические сыворотки, аллогенные гамма-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), бактериальные и вирусные аллергены.

В состав иммунных комплексов при иммунокомплексной патологии входят преципитирующие и комплементсвязывающие антитела (IgG_1–3 и IgM). В индукции иммунного ответа принимают участие Th1.

Повреждающее действие обычно оказывают растворимые комплексы средних размеров, образованные в небольшом избытке антигена. Важная роль в возникновении данной патологии также отводится нарушениям в системе элиминации иммунных комплексов (дефицит компонентов комплемента, Fc-фрагментов антител или рецепторов на эритроцитах для иммунных комплексов, нарушения макрофагальной реакции), а также наличию очагов хронических инфекций.

Иммунные комплексы отслаивают эндотелиальные клетки и оседают на базальной мембране сосудов. Альтерация сосудистой стенки под влиянием иммунных комплексов приводит к активации XII фактора (фактор Хагемана), а следовательно, к повышению активности кининовой, свертывающей и фибринолитической систем крови. Поврежденная стенка сосудов индуцирует адгезию тромбоцитов, из которых освобождается серотонин, тромбоксан А₂, 4-й тромбоцитарный фактор. Тромбоксан А₂ и 4-й тромбоцитарный фактор способствуют агрегации тромбоцитов и спазму сосудов, что сопровождается нарушением микроциркуляции.

Под влиянием иммунных комплексов происходит активация комплемента по классическому пути. В процессе активации образуются продукты, обладающие выраженными биологическими эффектами. В частности, происходит образование
С3а и С5а, названных анафилотоксинами. Последние вызывают выделение гистамина тучными клетками, сокращение гладкой мускулатуры и повышают проницаемость сосудов, что способствует развитию воспаления. С3а, С5а, а также комплекс С5–7 служат хемотаксическими факторами для полиморфнонуклеарных клеток. Полиморфноядерные нейтрофилы, мигрирующие в очаг воспаления, начинают фагоцитировать и являются источниками лизосомальных ферментов, кининов, супероксидного анион-радикала.

Избыточное освобождение медиаторов характеризуется полиморфизмом функциональных сдвигов и клинических проявлений. Так, при феномене Артюса возникают явления тромбоза, стаза, некроза, что находит выражение в классическом комплексе признаков гиперэргического воспаления.

Сывороточная болезнь характеризуется развитием генерализованных васкулитов, расстройством гемодинамики, нередко отеками, появлением сыпи и зуда, артралгиями, гиперплазией лимфоидной ткани. В патологический процесс вовлекается сердце (нередко констатируют миокардиты, иногда острую ишемию миокарда от приступа стенокардии до инфаркта), почки (очаговые или диффузные гломерулонефриты), легкие (эмфизема, легочная эозинофилия, острый отек легких и др.), реже — пищеварительная и нервная системы, печень, слизистые оболочки. В крови отмечаются лейкопения с относительным лимфоцитозом, низкие величины СОЭ, иногда тромбоцитопения и гипогликемия.

Гломерулонефрит иммунокомплексного происхождения проявляется нарушением фильтрационной способности почек вследствие поражения сосудов клубочков почек.

Ревматоидный артрит сопровождается образованием ревматоидного фактора (IgM19S, IgG7S), аутоантигенов воспалительного происхождения и аутоантител, иммунных комплексов и вовлечением в патологический процесс синовиальных оболочек суставов и развитием системных васкулитов (церебральных, мезентериальных, коронарных, легочных).

При системной красной волчанке происходит образование иммунных комплексов, состоящих из нативной ДНК, антител к ней и комплемента, которые в дальнейшем откладываются на базальной мембране капиллярных сосудов, вызывая поражение суставов (полиартрит), кожи (эритема), серозных оболочек (экссудативный и спаечный процесс вплоть до облитерации), почек (гломерулонефрит), нервной системы, легких, эндокарда (эндокардит Либмана-Закса), клеток крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Рецепторноопосредованные реакции

В роли антигенов при указанных реакциях выступают нейромедиаторы или гормоны (ацетилхолин, инсулин, тиреотропный гормон), индуцирующие синтез антител главным образом класса IgG.

Последние взаимодействуют со структурами, расположенными в рецепторном комплексе, вызывая стимулирующий или ингибирующий эффект на клетку-мишень.

Примером рецепторноопосредованного стимулирующего типа аллергических реакций является развитие гипертиреоидного состояния при имитации антителами эффектов тиреотропного гормона. Описана возможность ингибирующего влияния антител на клетки и подавление ими эффектов инсулина.