И лечения аллергических заболеваний

Патогенетическое обоснование принципов гипосенсибилизации свидетельствует о целесообразности использования селективных методов медикаментозной и немедикаментозной коррекции, адаптированных к стадии развития аллергического процесса, то есть к периоду обострения или ремиссии.

При лечении аллергических заболеваний возможно применение этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.

 

Этиотропная терапия

Смысл этой терапии при лечении аллергических заболеваний заключается в предупреждении, прекращении действия и, по возможности, элиминации аллергена, вызывающего заболевание. К сожалению, это не всегда возможно. Более выраженный терапевтический эффект достигается, если аллерген неинфекционной природы (лекарственный, пищевой, бытовой, производственный, растительный).

Удаление из организма инфекционных аллергенов возможно путем применения соответствующих антибиотиков и сульфаниламидных препаратов, а также санации очагов хронической инфекции (кариозные зубы, гнойные синуситы, отиты, тонзиллиты и др.).

 

Патогенетическая терапия

Для проведения патогенетической терапии необходимо выявить ведущий тип аллергической реакции и оказать блокирующее действие на развитие каждой стадии: иммунологической, патохимической и патофизиологической.

Подавление иммунологической фазы аллергических реакций может быть достигнуто следующими препаратами:

- противоаллергический иммуноглобулин, представляющий собой иммунологически активную фракцию белка, выделенную из смеси сывороток всех групп крови; введение этого препарата сопровождается увеличением в крови концентрации IgG и снижением содержания общего IgE, поэтому это лекарственное средство целесообразно использовать при анафилактических реакциях, так как при этом типе аллергии цитопатогенный эффект опосредован через IgE;

- гистаглобулин сухой, который содержит блокирующие антитела, обладает антикомплементарной активностью, конкурирует с гистамином за клеточные рецепторы, тормозит дегрануляцию тучных клеток; вещество может быть использовано при всех аллергических реакциях немедленного типа (I–III), причем как на иммунологической стадии, так и на патохимической;

- левамизол, нормализует нарушенные функции макрофагов и Т-лимфоцитов, изменяя соотношение в них цАМФ и цГМФ; таким образом, более успешно его применение при ГЗТ;

- миелопид (группа пептидов, выделенных из клеток костного мозга), нормализует число Т- и В-лимфоцитов, повышает иммунорегуляторный индекс — CD4+/CD8+, увеличивает уровень иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови и уровень секреторного IgA в слюне;

- экстракты из вилочковой железы: тактивин, тималин, тимоген, вилозен; эти препараты индуцируют созревание предшественников Т-лимфоцитов, вызывают пролиферацию и дифференцировку зрелых Т-клеток; тактивин усиливает активность естественных киллеров;

- лейкинферон, содержащий ИФН-α, фактор ингибиции миграции макрофагов и другие цитокины, синтезируемые лейкоцитами крови; показано применение лейкинферона для лечения вирусных инфекций и коррекции иммунодефицитных состояний при острых и хронических инфекциях различной этиологии;

- иммуностимуляторы микробного происхождения: очищенные бактериальные лизаты (broncho-vaxom), мембранные фракции микробов (ликопид), бактериальные рибосомы с добавлением мембранных фракций (рибомунил). Эти препараты осуществляют индукцию неспецифической резистентности за счет повышения фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, образования и секреции группы цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-α, КСФ), а также стимулируют специфический ответ на содержащиеся в стимуляторе антигены, то есть оказывают вакцинный эффект (обеспечивают поликлональную активацию В-лимфоцитов). Препараты эффективны при рецидивирующих и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей.

В эксперименте исследуется возможность применения Fc-фрагментов IgЕ для предотвращения фиксации их на клетках мишенях и, соответственно, развития анафилактических реакций.

В острый период возможно также применение экстракорпоральных методов лечения. В частности, плазмаферез нормализует клеточный иммунитет, стимулирует активность макрофагов, увеличивает количество глюкокортикоидных рецепторов в цитоплазме лимфоцитов, активирует систему комплемента, нормализует реологические свойства крови, выводит из тканей различные патогенные субстанции. Плазмаферез успешно применяется при бронхиальной астме, атопическом дерматите, иммунокомплексных заболеваниях.

У больных тяжелой атопической бронхиальной астмой эффективна иммуносорбция на основе моноклональных антител к IgE, иммобилизированных на активированном агарозном носителе (уровень IgE в сыворотке крови снижается на 50–75 %).

Выраженное улучшение состояние больных тяжелым атопическим дерматитом, а также токсико-аллергическими реакциями на медикаменты наблюдается при использовании иммунофармакотерапии (выделенная из крови лейкоцитарная масса обрабатывается диуцифоном или другими лекарственными препаратами in vitro, после чего вводится обратно в кровоток больному).

Гемосорбция используется для удаления иммунных комплексов.

Понятие гипосенсибилизации. В стадии ремиссии (латентный период сенсибилизации, который относится к иммунологической фазе) проводится гипосенсибилизация. Под гипосенсибилизацией подразумевают комплекс мероприятий, направленных на уменьшение чувствительности к аллергену. Различают специфическую и неспецифическую гипосенсибилизацию. Специфическая гипосенсибилизация (СГ) — это снятие гиперчувствительности к определенному антигену. Неспецифическая гипосенсибилизация (НГ) — это снижение чувствительности к различным аллергенам. СГ возможна при аллергических реакциях немедленного типа, неспецифическая гипосенсибилизация проводится как при аллергии немедленного типа, так и при ГЗТ. Термином гипосенсибилизация называют также и состояние сниженной чувствительности организма к аллергену.

Гипосенсибилизация при аллергических реакциях немедленного типа. СГ может произойти при устранении контакта с определенным аллергеном, так как антитела постепенно элиминируются из организма.

СГ может быть также осуществлена путем введения больному возрастающих доз экстракта того аллергена, к которому имеется повышенная чувствительность (синонимы: «иммунотерапия аллергенами», «специфическая вакцинация аллергии», «специфическая аллерговакцинация»). Существуют круглогодичные, предсезонные и сезонные варианты проведения гипосенсибилизации.

Наилучшие результаты СГ отмечаются при лечении аллергических заболеваний, в основе развития которых лежит IgE-опосредованная аллергическая реакция (поллиноз, крапивница, атопическая бронхиальная астма, риносинусит и др.). Механизм лечебного эффекта недостаточно изучен, его связывают с образованием блокирующих антител (IgG), которые соединяются с поступающим в организм аллергеном и предупреждают его контакт с IgE. Вероятно также в результате проведения СГ изменяется характер иммунной стадии аллергической реакции I типа, что выражается в переключении иммунного ответа с Тh2‑зависимого типа на Тh1-зависимый (уменьшается образование IgE и увеличивается образование IgG). СГ проводится, если невозможно прекратить контакт больного с аллергеном (пыльца растений, домашняя пыль, бактерии и грибы), если нельзя прекратить лечение (инсулином при сахарном диабете), если нельзя исключить продукт из питания (коровье молоко у детей), если нет возможности сменить работу (ветеринары и зоотехники при аллергии к шерсти, эпидермису животных). При инсектной аллергии это единственный эффективный способ лечения и профилактики анафилактического шока.

Возможно появление осложнений в виде местных аллергических реакций, в шоковом органе, и общих (анафилактического шока). В этом случае необходимо сделать перерыв, затем начать с меньшей дозы аллергена и использовать более щадящую (пролонгированную) схему СГ.

Противопоказания к проведению СГ: обострение основного заболевания, длительное лечение глюкокортикоидами, органические изменения в легких при бронхиальной астме, осложнение основного заболевания инфекционным процессом с гнойным воспалением (ринит, бронхит, синусит, бронхоэктазы), ревматизм и туберкулез в активной фазе, злокачественные новообразования, недостаточность кровообращения II–III стадии, беременность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Снижение чувствительности к БАВ можно достичь также путем введения гистамина в малых дозах или либераторов гистамина.

Частным примером специфической гипосенсибилизации является дробное введение антитоксических сывороток по Безредка. Такой способ введения сопровождается постепенной элиминацией антител из организма вследствие связывания их малым количеством поливалентных антигенов.

НГ — это снижение чувствительности к различным аллергенам, вызываемое изменением условий жизни индивидуума, действием некоторых лекарственных препаратов, отдельных видов физиотерапевтического и курортного лечения. НГ применяют в случаях, когда СГ невозможна или недостаточно эффективна, а также при невозможности выяснить природу аллергена; НГ часто применяют в сочетании с СГ.

НГ направлена на изменение реактивности организма, нормализацию нарушенного равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами нервной системы, что, в свою очередь, оказывает влияние на развитие всех трех стадий аллергического процесса. Соответствующие условия труда, отдыха и питания (гипоаллергенная диета), а также закаливание нормализуют функцию нейро-эндокринной системы.

Лечение, проводимое в патохимической стадии аллергических реакций немедленного типа

Выбор препаратов, влияющих на патохимическую стадию, определяется типом реакции и присущим ему характером образующихся медиаторов. При атопических заболеваниях применяют стабилизаторы мембран тучных и других клеток, участвующих в освобождении медиаторов, блокаторы рецепторов медиаторов на клетках-мишенях, препараты, инактивирующие медиаторы или их биосинтез.

К стабилизаторам мембран клеток относятся хромогликан натрия, кетотифен, недокромил натрия. Хромогликан натрия (интал) угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ и вхождению в клетку Са²⁺. Таким образом, блокируется освобождение медиаторов и их констрикторное действие. Кетотифен (задитен) имеет сходное с инталом действие. Кроме того, кетотифен неконкурентно блокирует Н₁-гистаминовые рецепторы. Недокромил натрия (тайлед) подавляет активность эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, тромбоцитов и тучных клеток и блокирует освобождение из них предсуществующих и заново синтезируемых медиаторов воспаления.

Блокаторами рецепторов медиаторов на клетках мишенях являются антигистаминные препараты. Антигистаминные препараты, блокирующие Н₁-рецепторы, широко используются в лечении аллергических заболеваний I типа. Различают антигистаминные препараты первого и второго поколения. К препаратам первого поколения относятся димедрол, супрастин, дипразин, диазолин, фенкарон, бикарфен, которые являются конкурентными блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов, поэтому их связывание с рецепторами быстрое, обратимое и часто кратковременное. Препараты первого поколения обладают ограниченной избирательностью действия на рецепторы, так как блокируют также холинергические мускариновые рецепторы. Препаратами второго поколения являются акривастин, цетиризин, лоратадин, терфенадин, астемизол, эбастин, левокабастин. Это неконкурентные блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов, причем с рецепторами связывается не сам вводимый препарат, а образующийся из него метаболит (исключение — акривастин и цетиризин, так как они сами являются метаболитами). Образовавшиеся продукты избирательно и прочно связываются с Н₁-рецепторами.

К препаратам, инактивирующим медиаторы или их биосинтез, относятся:

- ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (zileuton) и селективные блокаторы их рецепторов (аколат); эти лекарственные средства эффективны при атопической бронхиальной астме, особенно аспириновой;

- антагонисты серотонина (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), которые преимущественно используются при атопическом зудящем дерматите, при мигрени.

При цитотоксических и иммунокомплексных реакциях следует применять антиферментные препараты:

- ингибиторы калликреин-кининовой системы (пармидин, или продектин),

- ингибиторы протеиназ (апротинин, контрикал).

Возможно проведение гемосорбции с использованием антипротеазного гемосорбента «Овосорб».

При реакциях I и II типов целесообразно также применять препараты, снижающие интенсивность свободнорадикального окисления — антиоксиданты (α-токоферол и др.).

Некоторые препараты обладают одновременно антикининовым, антисеротониновым, антигистаминным действием и являются антагонистами кальция (стугерон, или циннаризин), а гепарин является ингибитором комплемента, антагонистом гистамина и серотонина, блокирующим также их освобождение из тромбоцитов.

Лечение и гипосенсибилизация при аллергических реакциях замедленного типа. При аллергических реакциях клеточного типа используют, как правило, методы неспецифической гипосенсибилизации, направленной на подавление афферентного звена, центральной фазы и эфферентного звена гиперчувствительности замедленного типа.

Следует отметить, что в громадном большинстве случаев аллергические реакции имеют сложный патогенез, включая наряду с доминирующими механизмами реакций гиперчувствительности замедленного (клеточного) типа и вспомогательные механизмы аллергии гуморального типа.

В связи с этим для подавления патохимической и патофизиологической фаз аллергических реакций целесообразно сочетание принципов гипосенсибилизации, используемых при аллергии гуморального и клеточного типов.

Афферентное звено реакций клеточного типа обеспечивается тканевыми макрофагами — А-клетками. Подавляют афферентную фазу синтетические соединения — циклофосфамид, азотистый иприт, препараты золота.

Для подавления центральной фазы реакций клеточного типа, включающей процессы кооперации макрофагов и различных клонов лимфоцитов, а также пролиферацию и дифференцировку антигенреактивных лимфоидных клеток, используют различные иммунодепрессанты — кортикостероиды, антиметаболиты, в частности аналоги пуринов и пиримидинов (меркаптопурин, азатиоприн), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин), цитотоксические вещества (актиномицин С и D, колхицин, циклофосфамид).

Химические иммунодепрессанты оказывают неспецифическое влияние, так как ингибируют деление и дифференцировку не только лимфоидных, но и всех других клеток, тормозят синтез не только иммуноглобулинов, но и всех других белков. Это действие распространяется на все интенсивно размножающиеся клетки.

В качестве средств неспецифической гипосенсибилизации в ряде случаев используют антилимфоцитарные сыворотки (АЛС). АЛС тормозят развитие реакций ГЗТ, замедляют первичное отторжение трансплантатов, лизируют клетки тимуса. Механизм иммунодепрессивного действия АЛС заключается в снижении количества лимфоцитов крови и лимфатических узлов. АЛС помимо влияния на тимусзависимые лимфоциты проявляют свой эффект опосредованно через гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к угнетению макрофагов, подавлению функции тимуса. Применение АЛС ограничивается их токсичностью, снижением эффективности при повторном применении, способностью вызывать аллергические реакции, индуцировать неопластические процессы.

Следует отметить, что большинство используемых иммунодепрессивных препаратов не вызывают селективного ингибирующего воздействия лишь на афферентную, центральную или эфферентную фазы аллергических реакций клеточного типа. Блокируя ключевые этапы биосинтеза нуклеиновых кислот и белков, они приводят к поражению пролиферирующих клеток в центральной фазе иммуногенеза и, соответственно, ослаблению эфферентного звена гиперчувствительности замедленного типа.

В эксперименте для предотвращения развития эффектов аллергических реакций пытаются применять некоторые лимфокины.

Препаратами выбора в патофизиологической стадии являются глюкокортикоидные гормоны. Механизм действия глюкокортикоидов окончательно не выяснен. Известно, что глюкокортикоиды могут оказывать влияние на развитие всех трех стадий аллергических реакций. В иммунологической стадии они подавляют макрофагальную реакцию и изменяют пролиферацию лимфоцитов. Малые дозы обычно стимулируют пролиферацию лимфоцитов и образование антител, а большие дозы — угнетают. Глюкокортикоиды обладают также лимфолитическим действием. Влияние этих препаратов на патохимическую стадию обусловлено ограничением освобождения гистамина, ИЛ-1, ИЛ-2, а также увеличением продукции липокортина (липомодулина), угнетающего активность фосфолипаз и соответственно образование продуктов циклоксигеназного и липоксигеназного путей превращения арахидоновой кислоты. Липокортин угнетает также эффекторные функции естественных киллеров и К-клеток. Однако наибольший эффект выявляется в патофизиологической стадии в виде угнетения воспаления. Глюкокортикоиды не применяют при атопических формах аллергии, когда обострение можно купировать применением других препаратов. Значительно шире глюкокортикоиды применяются при III и IV типах аллергических реакций.

Для подавления эфферентного звена реакций гиперчувствительности клеточного типа, включающего повреждающее воздействие на клетки-мишени Т-киллеров, а также медиаторов аллергии замедленного типа — лимфокинов, используют также противовоспалительные препараты — салицилаты, антибиотики с цитостатическим действием — актиномицин С и рубомицин, гормоны и биологические активные вещества, в частности простагландины, прогестерон, антисыворотки.

Отрицательные последствия использования ряда средств неспецифической гипосенсибилизации. В связи с отсутствием селективности воздействия иммунодепрессантов (цитостатиков, антиметаболитов, глюкокортикоидов, АЛС) на определенный клон лимфоцитов при той или иной форме аллергии клеточного типа возникает универсальный лизис лимфоидной ткани, развитие вторичного иммунодефицита и инфекционных заболеваний. Цитостатические средства вызывают аплазию костного мозга и развитие гипопластической анемии, тромбоцитопении, лейкопении, подавляют процессы пролиферации эпителия слизистой желудочно-кишечного тракта и, соответственно, репарации слизистой, что приводит к развитию язвенного поражения слизистой желудка и кишечника, желудочно-кишечным кровотечениям. Подавление Т-системы лимфоцитов под влиянием иммунодепрессантов создает онкогеноопасную ситуацию в связи с угнетением иммунологического надзора за генетическим постоянством соматических клеток. Наконец, в ряде случаев химические и физические иммунодепрессивные воздействия приводят к нарушению репродуктивной функции организма, появлению тератогенных эффектов. Некоторые иммунодепрессанты обладают и выраженной аллергогенностью.

Симптоматическая терапия

Применение других препаратов в каждом случае аллергической реакции определяется клинической картиной заболевания, характером поражения органа или системы. Например, при бронхиальной астме используют препараты, снижающие тонус бронхов. К ним относятся β₂-адреномиметики, теофиллины и холинолитики. Механизм действия β₂-адреномиметиков включает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, снижение проницаемости сосудов, различная степень угнетения освобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов. К этой группе прапаратов относятся сальбутамол, тербуталин, формотерол, сальметерол, сальметер, беротек, астмопент и их аналоги. Теофиллин и родственные метилксантины используются как препараты, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры, что связано с блокадой аденозиновых рецепторов А₁ и А₂. Кроме того, теофиллин является сильным ингибитором фосфодиэстеразы, которая катализирует гидролиз цАМФ. Накопление в клетке цАМФ тормозит соединение актина с миозином и тем самым угнетает сократительную способность гладкомышечных клеток, а также блокирует транспорт Са²⁺ через мембранные каналы. К числу холинолитиков, оказывающих выраженное периферическое холинолитическое действие, относятся атровент, вагос, вентилат, тровентол. Однако учитывая, что холинергический бронхоспазм локализуется главным образом в крупных бронхах, а при бронхиальной астме он выявляется и в мелких бронхах, желательно применять комбинированные препараты объединяющие β₂-стимуляторы и холинолитики (например, беродуал) или сочетанное применение двух препаратов из указанных групп.