Этиопатогенетические факторы развития

Патологии фагоцитоза

Нарушения фагоцитоза — довольно часто встречающиеся состояния наследственной и приобретенной природы, которые характеризуются снижением неспецифической резистентности организма, уменьшением интенсивности анитителообразования, проявляются постоянными рецидивирующими гнойно-септическими заболеваниями.

Активность фагоцитоза зависит не только от количественных и качественных характеристик фагоцитов, но и от особенностей фагоцитируемого объекта, а также от наличия в среде гормональных, гуморальных факторов, влияющих на интенсивность и эффективность поглощения чужеродных частиц.

Патологию фагоцитоза могут обусловить следующие причины: уменьшение количества фагоцитов или их структурно-функциональные изменения врожденного и приобретенного характера, качественные и количественные изменения гормонально-гуморальных факторов, регулирующих интенсивность фагоцитарного процесса, особенности фагоцитируемых объектов и др.

Нарушения фагоцитарного процесса могут быть обусловлены снижением количества фагоцитов, и прежде всего нейтрофильных лейкоцитов, врожденного и приобретенного характера. Причины уменьшения количества нейтрофилов в периферической крови, т.е. нейтропений, многообразны.

Так, нейтропении возникают при торможении деления и созревания элементов белого ростка в красном костном мозге. Причинами нейтропений в данном случае могут быть:

а) врожденные дефекты гемопоэтических стволовых клеток, что клинически проявляется гипопластической анемией, болезнью Костмана, циклической и аутосомо-доминантной нейтропениями;

б) аутоиммунные поражения клеток-предшественников грануломоноцитопоэза (аутоиммунная панлейкопения, острые иммунологические агранулбцитозы, нейтропений при коллагенозах и др.);

в) поражение клеток-предшественников грануломоноцитопоэза Т-лимфоцитами, вероятно, супрессорами (аутоиммунные гипопластические анемии, рецидивирующий агранулоцитоз и др.);

г) прямое воздействие миелотоксических факторов (некоторые лекарственные препараты, ионизирующее излучение и т.д.) на гемопоэтические стволовые клетки (миелотоксические гипопластические состояния, миелотоксические агранулоцитозы);

д) поражения гемопоэтических клеток вирусами при разнообразных вирусных заболеваниях, например при вирусном гепатите, инфекционном мононуклеозе и др.;

е) дефицит в организме различных веществ, например железа, витамина B₁₂, фолиевой кислоты и др., необходимых для пролиферации, дифференцировки и созревания клеток красного костного мозга;

ж) угнетение деятельности гемопоэтических клеток под влиянием лейкемических и раковых клеток при лейкозах, злокачественных опухолях, «гемопоэтических дисплазиях»;

з) вытеснение гранулоцитарных предшественников лейкемическими, злокачественными клетками, фиброзной, костной тканью или патологическими макрофагами при болезнях накопления (при лейкозах, при опухолях с метастазами в красный костный мозг, при миелофиброзах, болезнях накопления).

Лейкопении и, соответственно, подавление фагоцитарной активности возникают также при замедлении выхода нейтрофилов из костного мозга в периферический кровоток при нарушении двигательной активности нейтрофилов, связанной с дефектом их цитоплазматической мембраны (синдром «ленивых» лейкоцитов), действие некоторых лекарственных препаратов, например винкристина и винбластина.

Нарушения фагоцитарного процесса вследствие нейтропении могут быть обусловлены ускорением разрушения лейкоцитов в сосудистом русле в связи с действием следующих факторов:

а) накоплением в организме лейкоагглютининов к антигенам лейкоцитов, что сопровождается развитием острых иммунных агранулоцитозов, аутоиммунных лейкопений новорожденных, нейтропений при коллагенозах, при переливании крови;

б) при спленомегалии различного генеза, в частности при циррозах печени, синдроме Фелти, лейкозах, хронических инфекциях, гемолитических анемиях;

в) цитотоксическим воздействием Т-лимфоцитов;

г) функциональной неполноценностью нейтрофильных лейкоцитов при мегалобластных анемиях, синдроме Чедиака-Хигаси, гипопластической анемии;

д) накоплением в крови цитотоксических иммунных комплексов при аутоиммунной патологии, лейкозах, опухолях и др.;

е) токсическим воздействием факторов патогенности микробов на нейтрофилы при инфекционных заболеваниях.

Нейтропений могут быть связаны с перераспределением лейкоцитов внутри сосудистого русла при шоке, лихорадке, физической нагрузке, невротических состояниях и др.

Уменьшение количества фагоцитов сопровождается резким угнетением интенсивности фагоцитарного процесса и снижением резистентности организма к действию различных факторов инфекционной и неинфекционной природы.

Недостаточность фагоцитоза может быть следствием структурно-функциональных изменений фагоцитов врожденного или приобретенного характера.

Врожденная недостаточность фагоцитарной активности лейкоцитов может быть обусловлена нарушением сократительных структур, обеспечивающих подвижность фагоцитов, или изменением структуры рецепторов, чувствительных к хемотаксическим веществам, снижением активности ферментов, осуществляющих нормальный метаболизм клетки, в частности энергетической. Особое значение имеет дефект бактерицидных систем фагоцитов.

Врожденные формы патологии, такие как хроническая гранулематозная болезнь, синдром Чедиака-Хигаси и др. проявляются прежде всего в детском возрасте.

Причиной хронической гранулематозной болезни (ХГБ) является наследственный дефицит миелопероксидазной системы фагоцитов.

Как известно, бактерицидная способность фагоцитов определяется наличием у них кислородзависимой и кислороднезависимой систем, обеспечивающих развитие стадий киллинга и переваривания при завершенном фагоцитозе. К кислородзависимой системе относят миелопероксидазу, которая, взаимодействуя с перекисью водорода, образует сильные окислители, повреждающие мембранные компоненты микроорганизмов. Не зависящая от миелопероксидазы антимикробная система фагоцитов связана с метаболическим взрывом, сопровождающим активацию фагоцитов, в процессе которого образуются активные формы кислорода и галогенов.

К кислороднезависимой системе фагоцитов относят лизоцим, лактоферрин, щелочную фосфатазу, неферментные катионные белки, фагоцитин и изменение рН среды фагосомы.

ХГБ является примером патологии фагоцитоза, связанной с нарушением стадии киллинга и переваривания чужеродных объектов вследствие дефицита одного из важнейших компонентов кислородзависимой бактерицидной системы фагоцитов — миелопероксидазы. Бактерицидная активность нарушена у нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов, моноцитов. При этом процесс фагоцитоза становится незавершенным и не обеспечивает развития высокоэффективных механизмов неспецифической резистентности.

В настоящее время различают две формы ХГБ. Первая — наиболее часто встречающаяся — является рецессивно наследуемым, сцепленым с Х-хромосомой страданием. Болеют мальчики в раннем детском возрасте, заболевание протекает, как правило, тяжело. Носителем патологического гена являются женщины, которые сами не болеют, однако у них имеет место снижение бактерицидной способности лейкоцитов по сравнению с таковой у здоровых субъектов.

Вторая форма встречается редко, связана с аутосомно-рецессивным типом наследования. Болеют представители обоего пола в старших возрастных группах. Патогенез заболевания связан с резко сниженной активностью ферментов гексозомонофосфатного шунта, что приводит к уменьшению продукции перекиси водорода, от которой, в свою очередь, зависит бактерицидный эффект лейкоцитов.

Интересна сохранность бактерицидного эффекта в отношении стрептококка и пневмококка, что связано с отсутствием у этих микроорганизмов фермента каталазы, разрушающей перекись водорода, вырабатываемую самими микробами. Поэтому у больных не бывает инфекционных заболеваний, вызванных стрептококком и пневмококком, так как эти микроорганизмы погибают под действием вырабатываемой ими самими перекиси водорода.

У больных ХГБ наблюдаются инфекционные процессы, вызванные только теми микробами, которые продуцируют каталазу. В качестве возбудителей преобладают золотистый стафилококк, кишечная палочка, протей, сальмонеллы, грибы рода Candida.

В связи с неэффективностью фагоцитоза в различных органах и тканях формируются гранулемы, которые состоят из моноцитарных клеток, большого количества полиморфно-ядерных лейкоцитов. В области гранулем обнаруживаются скопления гигантских макрофагов, содержащих бурый пигмент, жирные кислоты и мукополисахариды. Наличие в области гранулем скоплений липохромов и мукополисахаридов в фагоцитах свидетельствует об обменных нарушениях. Однако природа обменных нарушений не выяснена — они либо возникают вторично под влиянием инфекционных процессов, либо являются следствием первичного обменного дефекта фагоцитарной системы. В макрофагах определяется неспецифическая эстераза, в лейкоцитах — оксидаза. Макрофаги, содержащие мукополисахариды и липиды, встречаются не только в области гнойно-продуктивного воспаления, но и в ткани вилочковой железы, в лимфоузлах, среди звездчатых эндотелиоцитов печени.

Во внутренних органах обнаруживаются гранулемы и абсцессы с выраженной капсулой. Хронический гнойно-продуктивный процесс сопровождается развитием рубцовой соединительной ткани. В легких эти очаги носят характер так называемой инкапсулированной пневмонии. В мелких костях стоп и кистей остеомиелит напоминает гранулематозный процесс без выраженной деструкции и склероза. Кости приобретают вид «вздутых». Отмечается гепатоспленомегалия, увеличение лимфатических узлов, зависящее не только от наличия гранулем и абсцессов, но и от реакции макрофагальной системы.

Применение антибиотиков не дает полного излечения, и заболевание приобретает затяжной, персистирующий характер, сопровождается лейкоцитозом, анемией, повышением СОЭ и гипергаммаглобулинемией преимущественно за счет IgG.

При синдроме Чедиака-Хигаси резко снижена активность фагоцитоза в связи с врожденной нейтропенией и нарушением бактерицидной способности лейкоцитов. Снижение бактерицидности фагоцитов обусловлено дефектом лизосомальных мембран, которые при этой форме патологии чрезвычайно стабильны, вследствие чего не происходит слияния фагосом с лизосомами. При этом нарушается формирование фаголизосомы, и фагоцитоз становится незавершенным. Кроме того, нейтрофилы и моноциты слабо реагируют на хемотаксические стимулы. Характерным признаком является наличие в фагоцитах гигантских цитоплазматических гранул. Гистохимически в гранулярном материале обнаруживаются кислая фосфатаза и пероксидаза, наличие которых свидетельствует о лизосомальной природе гранул. Фагоциты больных обладают повышенной активностью к аутофагоцитозу, что приводит к гиперспленизму и вторичной нейтропении.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. В мононуклеарах крови обнаруживается ген вируса Эпштейна-Барра.

Синдром Чедиака-Хигаси сопровождается рецидивирующими пиогенными инфекциями, окулокутанным альбинизмом, частыми поражениями желудочно-кишечного тракта.

Синдром «ленивых» лейкоцитов обусловлен врожденным дефектом лейкоцитарного хемотаксиса вследствие нарушенной чувствительности лейкоцитов к хемоаттрактантам и снижения их двигательной активности.

Лейкоциты обладают нормальной бактерицидной функцией, но не способны к хемотаксису in vitro. Количество лейкоцитов в костном мозге соответствует норме, в периферической крови отмечается стойкая нейтропения.

Наследственный детский агранулоцитоз (болезнь Костмана) проявляется у детей в грудном возрасте. Нарушения процесса фагоцитоза при этой форме патологии связаны с отсутствием гранулоцитов в периферической крови вследствие гипоплазии миелопоэза костного мозга. Заболевание наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Патогенез окончательно не установлен. Отмечаются лихорадка, кожные инфекционно-воспалительные поражения, симптомы генерализованного инфекционного заболевания. В различных органах и тканях формируются зоны некроза с микробными эмболами без лейкоцитарной инфильтрации и нагноения.

Следует отметить, что интенсивность фагоцитоза определяется не только степенью зрелости и дифференцировки различных фагоцитирующих элементов, но и характером воздействия хемоаттрактантов.

Свойствами хемоаттрактантов — факторов активирующих и стимулирующих движение фагоцитов — обладают многие вещества эндогенного и экзогенного происхождения. Эндогенными хемоаттрактантами являются фракции комплемента С3а, С5а, С567, лимфокины, иммунные комплексы, калликреин, коллаген, гидролизованные или агрегированные белки, а также вещества, выделяющиеся из поврежденных, активированных или инфицированных клеток, цитотаксигены этих клеток. Экзогенные хемоаттрактанты — вещества липидной, пептидной, липопротеидной природы, выделяющиеся в процессе жизни различными микроорганизмами.

Хемотаксис является первой стадией фагоцитоза и представляет собой эмиграцию фагоцитов, к месту локализации патогенных бактерий, вирусов, тканевых повреждений. При дефиците хемоаттрактантов нарушается направленное движение активных фагоцитов, поэтому снижается интенсивность процесса фагоцитоза в целом.

Касаясь механизмов возникновения недостаточности хемоаттрактантов эндогенного происхождения, в частности комплемента, следует отметить возможность врожденного и приобретенного дефицита различных компонентов системы комплемента.

Генетические дефекты могут затрагивать любой из компонентов системы комплемента. Среди этих дефектов у человека наиболее полно изучен дефицит С2‑фракции, часто сочетающийся с развитием ювенильного ревматизма, системной красной волчанки, бронхиальной астмы, экземы. Известны также дефициты C1r, C1q, С4, С3, С5, С6, С7, С8, недостаток ингибитора С1а, инактиватора С3b. Очевидно, что недостаток того или иного фактора отменяет дальнейшую каскадную активацию всей системы комплемента. Снижение уровня C1r- и С3‑фракций в плазме крови, как правило, сопровождается развитием различных аутоиммунных форм патологии, особенно гломерулонефритов и системной красной волчанки. Снижение уровня С4 сочетается с развитием системной красной волчанки. Не исключено, что в механизмах развития указанных форм патологии играет роль недостаточность фагоцитоза иммунных комплексов, вызывающих повреждение биологических мембран различных органов и тканей.

Принимая во внимание тот факт, что в роли хемоаттрактантов помимо белков системы комплемента могут выступать антитела различных классов иммуноглобулинов, преимущественно иммуноглобулины G, М, А, следует отметить возможность недостаточности фагоцитоза при врожденных и приобретенных иммунодефицитных состояниях по Т- и В-системам лимфоцитов.

Кроме того, причиной нарушения хемотаксиса и, следовательно, развития недостаточности фагоцитоза может быть либо патология сократительных структур фагоцита, обеспе­чивающих локомоторный процесс, либо энергодефицит, свя­занный со снижением активности ферментов, участвующих в метаболических процессах в фагоцитирующей клетке, либо снижение чувствительности фагоцитов к хемотаксическим стимулам вследствие изменения их рецепторного аппарата.

Одним из этиологических факторов нарушения фагоцитар­ного процесса является дефицит опсонизирующих факторов. Как известно, узнавание фагоцитом чужеродного объекта в значительной мере облегчается предшествующей опсонизацией. Опсонины облегчают узнавание и при­крепление поверхности фагоцитируемого объекта к фагоциту, так как в мембране последних имеются специфические рецеп­торы для опсонинов или их химических группировок. Напри­мер, на поверхности нейтрофилов и моноцитов имеются ре­цепторы для Fc‑фрагментов антител, для субкомпонентов ком­племента. Если частица опсонизирована иммуноглобулинами и комплементом, связывание с фагоцитом осуществляется кооперативно через специфические к ним рецепторы, что зна­чительно активирует ее поглощение.

Опсонизация, а следовательно, фагоцитарный процесс рез­ко нарушаются на фоне иммунологической недостаточности первичного или вторичного происхождения.

Одним из патогенетических факторов недостаточности фа­гоцитоза в первые годы жизни может служить транзиторный иммунодефицит детского возраста, характеризующийся нару­шением продукции иммуноглобулинов с опсонизирующими свойствами и снижением интенсивности процесса фагоцитоза. Так, для детского организма характерен физиологический не­достаток иммуноглобулинов G, М, А, обусловленный незре­лостью иммунной системы ребенка. По мере роста и развития организма происходит окончательное формирование иммунной системы, и продукция иммуноглобулинов постепенно достигает уровня организма взрослого человека.

Нарушение образования иммуноглобулинов, способных выступать в роли опсонинов в фагоцитарном процессе, может быть приобретенным, возникающим под действием разнообразных патогенных факторов. Так, приобретенный иммунодефицит развивается при нарушении поступления белков в организм, например при энтеропатиях, сопровождающихся торможением процесса всасывания белков в желудочно-кишечном тракте; при усиленном выведении белков, в том числе иммуноглобулинов, из организма при ожоговой болезни, нефротическом синдроме. Нарушение синтеза иммуноглобулинов и, соответственно, снижением фагоцитабельности инфекционных возбудителей имеет место при вирусных (ВИЧ и др.) и бактериальных (корь, скарлатина, брюшной тиф и др.) инфекциях. Дефицит иммуноглобулинов и недостаточность фагоцитоза закономерно возникают при опухолях лимфоидной ткани (лимфогранулематоз, лимфо- и миелолейкоз и др.); под действием некоторых лекарственных препаратов (цитостатики, антиметаболиты, глюкокортикоиды и др.); под влиянием ионизирующего излучения; при старении организма; при развитии гормонального дисбаланса (избыток АКТГ, глюкокортикоидов, дефицит инсулина и др.).

Известно, что некоторые микроорганизмы, например возбудители анаэробной газовой гангрены, продуцируют лейкотоксины и антифагины, которые вызывают развитие отрицательного хемотаксиса и нарушение различных стадий процесса фагоцитоза.

Изменения коллоидно-осмотического (гипер- и гипоосмия) и онкотического (гипер- и гипоонкия) давления в среде вызывают, как правило, структурно-функциональные изменения фагоцитов и снижают интенсивность и эффективность процесса фагоцитоза.

Декомпенсированные сдвиги кислотно-щелочного равновесия — ацидоз и алкалоз — приводят к снижению фагоцитарной активности.

Эффективность неспецифических клеточных механизмов защиты во многом зависит от гормонального статуса организма. Так, недостаточный уровень тироксина, эстрагенов обусловливает снижение активности фагоцитоза. Повышение продукции глюкокортикоидов, например при болезни и синдроме Иценко-Кушинга, или экзогенное поступление в организм высоких доз этих гормонов тормозит гистиомоноцитарную реакцию в очагах воспаления, а также способствует незавершенности фагоцитоза благодаря способности препятствовать дегрануляции лизосом.

Нейромедиаторы также оказывают влияние на активность фагоцитарного процесса. Большие дозы адреналина могут тормозить развитие различных стадий фагоцитоза, что опосредуется активацией АМФ-циклазы и накоплением цАМФ в фагоцитах. Однако известно, что физиологические дозы адреналина способствуют развитию перераспределительного нейтрофильного лейкоцитоза за счет выхода лейкоцитов из депо; усиливают продукцию клеток белого ростка в красном костном мозге; активируют гликолиз в фагоцитах и тем самым обеспечивают активацию всех энергозависимых процессов, в том числе и фагоцитоза. Таким образом, физиологические дозы адреналина способствуют увеличению интенсивности фагоцитоза.

Ацетилхолин и холинэргические препараты, повышающие уровень внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата, стимулируют фагоцитов.