Характеристика рилизинг-факторов и статинов

 

1. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), тиреолиберин. ТРГ стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона. По строению ТРГ является трипептидом. Он синтезируется в нейронах медиальных отделов паравентрикулярных ядер гипоталамуса. По аксонам нейронов, в которых он синтезировался, ТРГ поступает в срединное возвышение гипоталамуса. Из него по воротной вене гипофиза ТРГ достигает своих клеток-мишеней — тиреотрофов и стимулирует в них синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ). ТРГ секретируется пульсаторно, через каждые 30-40 мин.

ТРГ разрушается в плазме или сыворотке крови. Скорость его инактивации в плазме крови животных увеличивается на фоне предварительного введения трийодтиронина. ТРГ накапливается в печени, почках и гипофизе. Период его полураспада составляет около 4-5 мин. При снижении функции печени или почек клиренс тиреолиберина уменьшается. Несмотря на быструю инактивацию, низкие концентрации тиреолиберина определяются в периферической крови. Опыт клинического применения тиреолиберина показал, что его введение уже в течение первых 5 мин стимулирует высвобождение ТТГ в кровь и последующее повышение уровня тиреоидных гормонов.

2. Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), кортиколиберин. Выделенный из гипоталамуса различных млекопитающих (свинья, овца, крыса, человек) кортиколиберин является пептидом, состоящим из 41 аминокислотных остатков. Кортиколиберин человека и крысы имеет идентичную структуру. КРГ стимулирует синтез и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). КРГ синтезируется в нейронах преоптических ядер гипоталамуса и по их аксонам поступает в срединное возвышение гипоталамуса. Из него по воротной вене КРГ перемещается в гипофиз к клеткам-мишеням — кортикотрофам. КРГ занимает места на своих рецепторах на поверхности кортикотрофов и стимулирует в них синтез и секрецию АКТГ.

3. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропных гормонов. По строению он является декапептидом и синтезируется в нейронах преоптических ядер гипоталамуса. По их аксонам ГнРГ перемещается в срединное возвышение гипоталамуса и затем — по воротной вене в гипофиз, к клеткам-мишеням — гонадотрофам. ГнРГ занимает свои рецепторы на поверхности гонадотрофов и стимулирует в них синтез и секрецию гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). ГнРГ секретируется пульсаторно, через каждые 40-60 мин. Подобно ГнРГ пульсаторно секретируются ФСГ и ЛГ.

При введении гонадолиберина отмечается его быстрое накопление в печени, почках и гипофизе. Период полураспада гонадолиберина в плазме составляет около 3-6 мин. Однако имеются данные, что спустя это время в крови выявляется второй компонент гормона, период полураспада которого составляет около 20-30 мин. Гонадолиберин инактивируется гомогенатами печени, почек, яичников, нервной ткани, включая ткани гипоталамуса.

4. Соматотропин-рилизинг-гормон (СТРГ), соматолиберин. Соматотропинвысвобождающий фактор был выделен из гипоталамуса еще в 1964 г., но его химическая структура была установлена лишь в 1982 г., когда из опухоли поджелудочной железы больных акромегалией был изолирован указанный полипептид. Молекула соматолиберина включает 44 аминокислотных остатка, причем биологическую активность проявляет ее часть с первыми 29 аминокислотными остатками. В сыворотке крови и тканях соматолиберин присутствует в различных молекулярных формах. СТРГ стимулирует синтез и секрецию гормона роста. Он синтезируется в нейронах дугообразных ядер гипоталамуса и по их аксонам поступает в срединное возвышение гипоталамуса. Из последнего СТРГ по воротной вене поступает в гипофиз к клеткам-мишеням — соматотрофам. СТРГ занимает рецепторы на поверхности соматотрофов и стимулирует синтез и секрецию гормона роста.

5. Пролактинстимулирующий гормон (ПрСГ) (пролактинвысвобождающий фактор). ПрСГ стимулирует синтез и секрецию пролактина. По строению ПрСГ аналогичен тиреотропин-рилизинг-гормону. Возможно, это один и тот же гормон. ПрСГ стимулирует только лактотрофы и синтез в них пролактина. ПрСГ по аксонам нейронов, в которых он синтезировался, поступает в срединное возвышение гипоталамуса и затем по воротной вене к лактотрофам гипофиза. ПрСГ занимает места на своих рецепторах на лактотрофах и стимулирует синтез и секрецию пролактина.

6. Соматостатин. При попытках выделить из гипоталамуса овец соматолиберин в лаборатории, руководимой Р. Гелемином, в 1973 г. был получен полипептид, который угнетал высвобождение гормона роста из культуры гипофиза крыс. В том же году была расшифрована структура соматостатина.

Соматостатин оказывает прямое действие на ЦНС. Он вызывает различные поведенческие, двигательные и электрофизиологические изменения при введении в гиппокамп, кору головного мозга. Он тормозит секрецию гормона роста и тиреотропного гормона, а также оказывает влияние на моторную и секреторную функции пищеварительной системы, ее кровоснабжение и кишечную абсорбцию. Соматостатин является тетрадекапептидом, синтезируется внейронах паравентрикулярных ядер гипоталамуса. По их аксонам соматостатин перемещается в срединное возвышение гипоталамуса. Далее соматостатин по воротной вене поступает в гипофиз к клеткам-мишеням — соматотрофами тиреотрофам, занимает места на рецепторах этих клеток и тормозит секрецию гормона роста и ТТГ. Соматостатин, кроме гипоталамуса, синтезируется в D-клетках островков поджелудочной железы и в кишечнике, парафолликулярных С-клетках щитовидной железы.

7. Пролактинингибирующий гормон (допамин). Поступая из срединного возвышения гипоталамуса в воротную вену гипофиза, он достигает лактотрофов, занимает свои рецепторы на их поверхности и тормозит секрецию пролактина.

В настоящее время считают, что роль пролактостатина в организме выполняет дофамин. Это подтверждает и клиническая практика, показавшая успешное применение для лечения гиперпролактинемии агонистов дофамина (парлодел, лизурид и др.).

Все гипофизотропные гормоны, за исключением допамина, являются пептидами. Механизм действия их подобен таковому других пептидных гормонов, вторичным мессенджером у них является цАМФ, в ряде случаев тиреолиберин и гонадолиберин, ионы Са⁺⁺.

Таким образом, деятельность ряда желез внутренней секреции контролируется гипоталамо-гипофизарной системой (схема 2.1).

 

Схема 2.1.Функционирование эндокринных желез, зависимых от гипоталамо-аденогипофизарной системы.

Основной принцип регуляции функций гипоталамо-гипофизарной системы и периферических желез является механизм отрицательной обратной связи: гипоталамус стимулирует гипофиз, тропные гормоны гипофиза стимулируют функцию зависимых от них периферических эндокринных желез, а их гормоны, оказывая свой эффект на периферии, тормозят секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза. Этот механизм отрицательной обратной связи поддерживает функцию эндокринных желез (рис. 2.3).

 

 

Рис.2.3. Связь между нервными и эндокринными механизмами в гипоталамо-гипофизарной системе.

Однако деятельность ряда эндокринных желез не зависит от гипоталамо-гипофизарной системы:

1. Паращитовидные железы. Синтезируют паратиреоидный гормон (ПТГ). Функция ПТГ — резервация Са⁺⁺ в организме. Стимулом для секреции является снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови. Тормозит секрецию ПТГ, повышение уровня Са⁺⁺ в крови.

2. С-клетки, или парафолликулярные клетки, в щитовидной железе синтезируют гормон кальцитонин. Его секреция регулируется уровнем Са⁺⁺ в сыворотке крови. Стимулирует секрецию кальцитонина повышение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови, а тормозит — понижение уровня Са⁺⁺ в крови.

3. а) β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы синтезируют и секретируют инсулин. Стимулом для секреции является повышение уровня глюкозы в крови;

б) глюкагон синтезируется α-клетками островков. Стимулом для секреции служит снижение уровня глюкозы в крови.

Таким образом, регуляция деятельности перечисленных желез осуществляется самим продуктом действия гормонов. Это отрицательная обратная связь, или «+» «-» взаимодействия (рис. 2.4.).

Существуют и более сложные процессы регуляции деятельности эндокринных желез. Так, альдостерон секретируется клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Стимулирующий эффект АКТГ на секрецию альдостерона минимален. Стимулирует секрецию альдостерона ренин-ангиотензионная система (см. «Гормоны коры надпочечников»).

 

 

 

Рис. 2.4. Простая обратная связь в регуляции секреции эндокринных желез.

 

Таким образом, регуляция деятельности эндокринных желез осуществляется разнообразными механизмами, однако ведущую роль в регуляции их активности играет ЦНС. Пути влияния ЦНС на эндокринную систему суммированы на рис. 2.5.

 

 

Рис. 2.5. Пути влияния нервной системы на секрецию гормонов.

 

Во-первых, в гипоталамусе секретируются нейрогормоны (RF, статины), поступающие в кровь и оказывающие дистантное действие на аденогипофиз. Другая группа нейрогормонов (АДГ, окситоцин) депонируются в нейрогипофизе, а затем поступают в циркуляцию. Кроме того, контроль секреции гормонов осуществляется вегетативной нервной системой, а также симпатоадреналовой системой, центры которых расположены в ЦНС (парагипофизарный путь управления).

Функциональная активность нейросекреторных систем регулируется симпатической и парасимпатической нервной системой. Гормоногенез в передней доле гипофиза зависит от активности симпатической нервной системы, причем дифференцированно для каждой гормонопоэтической функции. Помимо прямого действия СНС на гипофиз, нужно учитывать и влияние СНС на гипоталамус и на кровообращение в сосудах портальной системы.

Структуры гипоталамуса и все, что влияет на них, вызывают изменения в продукции гормонов. Например, СХЯ и эпифиз регулируют биологические часы, в том числе и гормональные.

 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

 

Ключевым этапом физиологического действия гормона на клетку является его спонтанное и обратимое комплексообразование со специфическим белком-рецептором. Рецептор является необходимым периферическим звеном эндокринной системы.

Рецепторная молекула состоит из трех главных пространственно разобщенных локусов, осуществляющих основные динамически сопряженные функции:

1. избирательный прием гормонального сигнала осуществляется локусом, способным специфически и обратимо связывать гормон;
2. взаимодействие гормон-рецепторного комплекса с различными акцепторными структурами клетки (осуществляется отдельными исполнительными участками рецепторной молекулы);
3. проведение воспринятого сигнала внутрь клетки.

 

Основные свойства рецепторов:

• высокое сродство к данному гормону;
• избирательность сродства;
• ограниченная емкость обеспечивает действия гормона в рамках физиологических или умеренно фармакологических концентрациях.

 

К настоящему времени идентифицировано около 60 гормональных рецепторов, причем более половины из них локализуется на мембранах клеток. Другие гормоны взаимодействуют с рецепторами, расположенными внутриклеточно (цитоплазматические, ядерные и митохондриальные).

Мембранный рецептор взаимодействует с гормоном, который плохо проникает в клетку, в результате сразу же образуются внутриклеточные медиаторы. При этом механизме действия гормонов эффекты развиваются быстро. Во втором случае гормон свободно проникает в клетку через мембрану, взаимодействует с ядерными, цитозольными и т.д. рецепторами и на первых этапах своего действия не требует образования внутриклеточных медиаторов. Эти эффекты медленно развиваются и связаны с биосинтезом белка.

Через поверхностные (мембранные) рецепторы действуют гормоны белковой, полипептидной природы, а также и производные аминокислот. Через внутриклеточные – стероиды и тиреоидные гормоны (рис. 3.1).

 

 

Рис. 3.1. Типы рецепции гормонов клетками. I – внутриклеточный; II – мембранный:

Г – гормон; А – акцептор; М – внутриклеточный медиатор; Ам – «акцептор» медиатора; Р – рецептор.

 

I. Гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами.

А. Белковые гормоны.

Гликопротеидные гормоны: ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, СТГ, пролактин, хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген), инсулин, инсулиноподобные факторы роста I и II, соматомедины, релаксин, фактор роста нервов, гастрин, холецистокинин.

Глюкагон (панкреатический и кишечный), секретин, вазоактивный кишечный пептид, желудочный ингибиторный полипептид, АКТГ и α-МСГ.

Энкефалины, эндорфины, β-липотропин, окситоцин, вазопрессин. Эпидермальный фактор роста, урогастрон, паратгормон, кальцитонин. Тиреолиберин, гонадолиберин, соматостатин, соматолиберин.

Б. Катехоламины.

В. Простагландины.

Г. Серотонин, нейротензин, вещество Р.

 

II. Гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.

А. Стероидные гормоны.

Глюкокортикоиды и минералокортикоиды, эстрогены, андрогены, прогестины.

Б. Тиреоидные гормоны.

Ко многим гормонам рецепторы еще не идентифицированы. Так, из 30 известных простагландинов, простациклинов, тромбоксанов рецепторы определены лишь к шести.

Биологический эффект гормонов, взаимодействующих с мембранными рецепторами, осуществляется с участием вторичного мессенджера (передатчика, или посредника).

Различают 5 типов вторичных мессенджеров:

1. циклический аденилатмонофосфат (цАМФ) – активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу;

2. циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) – активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу;

3. ионы кальция – активируют кальмодулин и другие кальций-связывающие белки;

4. инозитол-3-фосфат – стимулирует выход Са⁺⁺ из ЭПС;

5. диацилглицерол – стимулирует протеинкиназу С.

 

1. При изучении механизма действия глюкагона и адреналина на процессы распада гликогена в печени Сатерлендом и др. (1959) установлено, что влияние этих гормонов осуществляется посредством стимуляции активности фермента клеточной мембраны аденилатциклазы, который катализирует превращение внутриклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденилатмонофосфат (цАМФ). За это открытие Сатерленд удостоен Нобелевской премии 1971 года.

Аденилатциклаза – мембранный белок, связанный с рецептором, регуляторным белком (Gs), которые в обычном (т.е. нестимулированном) состоянии разобщены между собой (рис. 3.2). Рецептор располагается на внешней, а аденилатциклаза - на внутренней поверхности плазматической мембраны.

 

Связывание первичного мессенджера (гормона) с рецептором ведет к его конформационным изменениям, следствием чего является стимуляция Gs регуляторного белка, который активирует аденилатциклазу. Активированная аденилатциклаза катализирует превращение цитоплазматического АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Концентрация цАМФ в клетке увеличивается через 1-5 минут после действия гормона с 10^-8 до 10^{-6 М. Вторичный мессенджер – цАМФ – в свою очередь стимулирует протеинкиназы, представляющие собой ферменты, которые фосфорилируют соответствующие белки (часто энзимы), которые осуществляют физиологический ответ (секреция, сокращение и т.д.). После этого цАМФ под влиянием фосфодиэстеразы превращается в неактивную форму. Таким образом, активация аденилатциклазы регуляторным белком} Gs запускает каскад реакций, приводящих к физиологическому ответу.

 

Рис. 3.2. Роль вторичного мессенджера цАМФ в механизмах действия гормонов.

 

Такой каскад работает как биохимический усилитель. Действительно, одна активная молекула активной аденилатциклазы катализирует превращение100 молекул цАМФ, которые в свою очередь катализируют превращение 10 000 молекул фосфорилированных белков и 1 000 000 молекул конечных продуктов реакции, приводящих к физиологическому ответу.

 

Таблица 3.1.