Андрогены и половое поведение

Первое наблюдение, связавшее вырабатываемые семенниками вещества с поведением, было сделано Бертольдом (Berthold) в 1849 г., который отметил отсутствие полового интереса к курам у кастрированных петухов и возобновление его после внутрибрюшинной имплантации петухам одного семенника. Связь между андрогенами и поведением, особенно у экспериментальных животных, изучена достаточно подробно.

Некоторые виды животных (например, крысы) обладают стереотипным половым поведением, которое поддается количественной характеристике. У крыс (или животных других видов), кастрированных в неполовозрелом возрасте, половая активность отсутствует. Кастрация взрослых самцов крыс приводит к изменению особенностей полового поведения в предсказуемой последовательности: вначале исчезает эякуляция, затем спаривание и, наконец, попытки к нему. У каждого изученного вида снижение половой активности требует разного времени – от недель до месяцев и даже (у человека) лет. Иными словами, половая активность после кастрации снижается гораздо медленнее, чем из крови исчезает тестостерон. В других экспериментах было показано, что андрогены надпочечников не играют существенной роли в поддержании половой активности после кастрации особей мужского пола.

Половое поведение можно восстановить, вводя кастратам андрогены, но для этого требуются большие дозы тестостерона, чем для восстановления массы предстательной железы или семенных пузырьков. Это связывают с потерей чувствительности участков ЦНС, ответственных за восстановление полового поведения. С другой стороны, концентрация тестостерона в крови, необходимая для поддержания нормального полового поведения после кастрации, намного меньше таковой у интактных самцов того же возраста. Таким образом, с поведенческой точки зрения нормальная концентрация тестостерона в крови обеспечивает значительный «резерв безопасности». В этой связи следует отметить, что у человека, судя по результатам анкетирования, отсутствует закономерная связь между половой активностью и концентрацией тестостерона в крови.

Результаты обследования нескольких сотен мужчин, подвергшихся легальной кастрации в Норвегии, в целом совпали с данными, полученными на крысах. Наиболее отличительной особенностью явилась крайняя вариабельность лаг-периода потери либидо и потенции после операции. У некоторых мужчин это наступало очень скоро, тогда как другие еще годы продолжали жить половой жизнью. Не перестает обсуждаться связь между андрогенами или их недостаточностью с мужским гомосексуализмом. Имеются две основные теории возникновения гомосексуальности: 1) гомосексуальная ориентация определяется временной недостаточностью андрогенов в период половой дифференцировки и развития мозга и 2) сексуальная направленность формируется постнатально и зависит от психосоциального воспитания и опыта. Это старый спор о природе и воспитании, и его необязательно решать с позиций «так или иначе». Половое поведение человека, включая объект вожделения, столь сложно, что было бы крайним упрощением считать, что оно имеет какую-либо одну причину.

Вряд ли можно сомневаться в том, что не только природа, но и воспитание влияет на половое поведение. Среда, социальный и культурный опыт, очевидно, играют важную роль в становлении полового поведения среди гетеросексуальных лиц обоего пола, но влияние этих факторов не менее велико и среди гомосексуалистов. В старых спорах «природа или воспитание» частично правыми оказались сторонники обеих точек зрения (хорошим примером служит этиология ожирения).

Полагают, что поведенческие или ситуационные факторы могут стимулировать или ингибировать выделение ГнРГ и тем самым менять уровень тестостерона в крови. Часто цитируется одно исследование (Anonymous, см. список литературы), в котором описывается ускорение роста бороды у человека, предвкушающего половой акт. Подобно этому, у молодого самца обезьяны, преследуемого вожаком, отмечено резкое падение уровня тестостерона в сыворотке. При помещении его в клетку с самками содержание гормона нормализовалось.

Состояние, сопровождающееся недостаточностью функции мужских половых желез (яички) с нарушением образования половых гормонов и сперматозоидов называется гипогонадизмом.

Физиологические эффекты андрогенов можно оценить, изучая изменения, возникающие при их отсутствии или происходящие на протяжении периода полового созревания у мальчиков. Помимо своего участия в эмбриогенезе андрогены существенно влияют на развитие первичных и вторичных половых признаков, костей, скелетной мускулатуры, на водный баланс и поведение.Во всех случаях необходимо различать последствия кастрации до и после пубертатного периода, поскольку при первой не развиваются ни физиологические, ни поведенческие особенности мужского пола. Кастрация после завершения полового созревания, с другой стороны, необязательно вызывает регрессию уже сформированных андрогензависимых тканей. Первичными половыми структурамиявляются сами гонады, связанные с ними железы и протоки, в совокупности образующие систему продукции и транспортировки мужских зародышевых клеток. Рост, развитие и сохранение всех компонентов этой системы абсолютно зависят от андрогенов.

Вторичные половые признаки, как отмечал еще Чарлз Дарвин более 100 лет назад, у животных некоторых видов более ярко выражены, чем у человека. Рога оленя, петушиный гребень, павлиньи перья, половая кожа приматов, запах козла и характерное пение птиц — все это примеры зрительных, обонятельных, тактильных и слуховых воздействий, привлекающих самку к самцу. Здесь нет необходимости подробно говорить о том, что отношения между мужчиной и женщиной гораздо сложнее, чем даже самые красочные ритуалы «ухаживания» животных. В арсенале человека бесконечное количество нюансов — от выражения лица до поэзии Шекспира; глубокое влияние оказывают социальные обычаи и культура.

Недостаточность андрогенов вызывает резкие изменения в строении и распределении волос на теле. У людей, кастрированных в препубертатной периоде, не растут борода и усы, а также регрессируют и истончаются волосы на теле. Распределение и текстура волос определяются в основном наследственностью.

Мужчины некоторых национальностей с несомненной вирильностью и доказанной способностью к деторождению лишены бороды и усов и имеют лишь минимальное количество волос на теле. В этих случаях (поскольку здесь нет явного дефицита андрогенов) можно предположить генетически обусловленное нарушение реакции волосяных фолликулов на андрогены.

Андрогены обладают стимулирующим действием на сальные железы, и поэтому в пубертатном периоде и при лечебном назначении гормонов может отмечаться повышенная жирность кожи. Патологические угри (acne vulgaris) — многочисленные инфицированные сальные железы — не встречаются ни у кастратов, ни у евнухоидных мужчин, ни у детей препубертатного возраста. С другой стороны, они очень часто возникают у подростков обоего пола и могут появиться у больных, получающих андрогены или проандрогены, такие, как кортизол. Нередко угри наблюдаются у женщин в менопаузе, когда секреция андрогенов и эстрогенов может снижаться неравномерно и временно преобладают андрогены.

Андрогены влияют на кожу. Кожа кастрированных евнухоидных мужчин мягкая, имеет бледно-желтый цвет и отличается очень тонкими морщинками, особенно в уголках глаз. Она плохо загорает на солнце, но приобретает эту способность при введении андрогенов.

Тембр голоса — хорошо известный вторичный половой признак. Введение андрогенов евнухоидным мужчинам или женщинам приводит к снижению тембра голоса и появлению некоторой хрипоты.

Андрогены оказывают сложное влияние на рост скелета.Мальчики препубертатного возраста с недостаточностью андрогенов часто отличаются высоким ростом, что указывает на незаращение эпифизов и чрезмерный рост длинных костей. Однако бурный рост мальчиков в отрочестве отчасти обусловлен и косвенным действием андрогенов, которые стимулируют синтез и секрецию гипофизарного гормона роста. Рост скелета контролируется комплексом пищевых, генетических и гормональных факторов, и наличие или избыток андрогенов — лишь один из них; чрезмерная андрогенизация в препубертатном периоде может приводить к преждевременному заращению эпифизов и низкорослости.

Суммарная масса поперечнополосатой мускулатуры у кастрированных и евнухоидных мужчин меньше нормальной, а при введении андрогенов происходит увеличение мышечной силы. Как отмечали еще античные скульпторы, для мужской фигуры характерна рельефность мышц, тогда как у женщин они должны быть скрыты слоем подкожного жира. Лечение андрогенами или неадекватная андрогенизация у женщин усиливает рельефность мускулатуры.

В основе кожных, костных и мышечных эффектов андрогенов может лежать один и тот же фактор – генерализованное анаболическое действие этих соединений на белковый обмен. Во многих экспериментах было показано, что андрогены вызывают задержку азота, калия и фосфора, а также увеличивают общую массу скелетных мышц. Степень этого эффекта андрогенов у кастрированных и евнухоидных мужчин больше, чем у здоровых мужчин.

Открытие анаболических эффектов андрогенов стимулировало поиски синтетических аналогов этих соединений, которые обладали бы максимальной анаболической и минимальной андрогенной активностью. Был получен ряд перспективных веществ, у которых отношение анаболической активности к андрогенной оказалось сильно измененным. Например, у некоторых стероидов 19-нор-ряда (т.е. лишенных метильной группы в 19-м положении; это отношение составляет 20:1, тогда как у тестостерона - 1:1. Однако, хотя 19-нор-соединения обладают меньшей андрогенной активностью, чем тестостерон, пока не известно ни одно из них, которое при клинических испытаниях было бы вообще лишено этой активности.

Не существует убедительных, достаточно проконтролированных данных, которые свидетельствовали бы о том, что анаболические соединения могут в большей степени повлиять на спортивные результаты, чем одна только тренировка. Кроме того, применение подобных веществ с этой целью сопряжено с существенной опасностью для здоровья спортсмена. Поскольку их принимают перорально, они могут вызвать различного рода поражения печени, в том числе и опухоли. Данные средства в больших количествах широко применяются спортсменами обоего пола, в том числе и подростками.

Процесс образования сперматозоидов в яичках чрезвычайно чувствителен ко всякого рода неблагоприятным воздействиям. Производство сперматозоидов (сперматогенез) снижается при действии: повышенной температуры, психологических стрессов, при приеме некоторых лекарственных препаратов, действие ионизирующих излучений и т.д.

 

Рис. 9.1.4. Обобщенная схема действия физических факторов, химических соединений и дефицита некоторых питательных веществ на гаметогенез у особей мужского пола.

 

Даже незначительное снижение количества тестостерона может вызвать мужское бесплодие.

Недостаток андрогенов в раннем внутриутробном периоде приводит к различным аномалиям развития половых органов:

· гипоспадия (врожденное недоразвитие мочеиспускательного канала);

· крипторхизм (нарушение нормального развития яичка, выражающееся в задержке опускания яичка в мошонку);

· микрофаллос.

Если недостаток андрогенов возникает до подросткового возраста, формируется «евнухоидизм». При этом не происходит полового созревания у ребенка мужского пола, слабое развитие мышц, на теле нет или мало волос, нарушено формирование костей.

Если недостаток андрогенов возникает после подросткового периода, когда процесс полового созревания завершился, то большинство развившихся вторичных половых признаков сохраняется. Рост бороды, например, практически не изменяется. Остальные признаки могут медленно регрессировать: развивается нарастающая импотенция, исчезают спонтанные и вызванные адекватным раздражителем эрекции, уменьшаются размеры яичек, снижается мышечная сила. Все это сопровождается нарушениями в психо-эмоциональной сфере вплоть до развития депрессии.

 

Женские половые железы

 

Строение яичников

 

Подобно семенникам, яичники имеют две функции. Во-первых, они вырабатывают яйцеклетки и, во-вторых, продуцируют ряд гормонов — стероидов и полипептидов, которые играют важную роль в развитии и поддержании функции структур, необходимых для продолжения рода. К последним относятся сами органы размножения, включая беременную и небеременную матку, вторичные половые образования и молочные железы.

В яичниках происходит процесс созревания яйцеклетки, и вырабатываются женские половые гормоны, которые регулируют половые функции женщины. Оканчивается созревание яичников в подростковом периоде, когда фолликулы яичников приобретают способность созревать и яйцеклетка, выходящая из зрелого фолликула способна к оплодотворению.

 

 

 

Рис. 9.2.1. Яичник. В корковом веществе яичника располагаются фолликулы различной степени зрелости, жёлтые тела. Мозговое вещество представлено рыхлой соединительной тканью.

В ткани яичника содержатся первичные фолликулы. Под влиянием гормонов гипофиза активируется группа первичных фолликулов и на шестой-восьмой день один из них становится доминантным, его рост ускоряется.

Остальные фолликулы дегенерируют. В полости доминантного фолликула накапливается жидкость, оболочка яичника над созревающим фолликулом истончается и под воздействием максимального в эту фазу количества лютеинизирующего гормона, стенка фолликула разрывается. Происходит овуляция. Яйцеклетка выходит в брюшную полость, а затем попадает в маточную трубу. В опустевшем фолликуле начинает формироваться желтое тело, которое атрофируется приблизительно через две недели, если не произошло беременности. Если возникает беременность, желтое тело продолжает функционировать. Оно вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних стадиях ее развития.

 

 

 

Рис. 9.2.2. Дифференцировка фолликула.

 

А — стадии развития:

1 – примордиальный фолликул; овоцит покрыт одним слоем фолликулярных клеток; даже без стимуляции фоллитропином некоторые фолликулы развиваются до стадии первичного фолликула; это происходит как при ановуляторном (до периода полового созревания, при беременности, при использовании пероральных контрацептивов), так и во время овуляторного цикла.

2 – первичный фолликул; под влиянием фоллитропина увеличивается количество фолликулярных клеток; параллельно увеличивается секреция эстрогенов, которые стимулируют рост первичного фолликула, усиливают действие фоллитропина на фолликулярные клетки, предотвращают атрезию фолликула; вокруг фолликула формируется оболочка;

3 – вторичный фолликул; внутренняя оболочка представлена клетками, синтезирующими андрогены наружная оболочка образована соединительной тканью; между фолликулярными клетками образуются полости, заполненные фолликулярной жидкостью; усиливается продукция эстрогенов, которые увеличивают плотность распределения рецепторов фоллитропина в мембране фолликулярных клеток; фоллитропин стимулирует появление в мембране фолликулярных клеток рецепторов лютропина; высокое содержание эстрогенов блокирует секрецию фоллитропина, что тормозит развитие других первичных фолликулов; высокое содержание эстрогенов стимулирует секрецию лютропина; уровень лютропина поднимается в конце фолликулярной стадии цикла; лютропин стимулирует продукцию андрогенов в клетках внутренней оболочки; андрогены используются как субстрат для образования эстрогенов.

4 – третичный фолликул (преовуляторный, граафов пузырек); сливаются отдельные пространства между фолликулярными клетками; образуется единая полость, заполненная фолликулярной жидкостью, яйцеклетка оттесняется к стенке фолликула; пик эстрогенов наблюдается за 24-36 часов до овуляции; пик лютропина регистрируют за 12 часов до овуляции; лютропин инициирует лютеинизацию фолликулярных клеток и продукцию прогестерона; преовуляторный синтез прогестерона облегчает положительное обратное действие эстрогенов (синтез и секреция лютропина), а также индуцирует преовуляторный пик фоллитропина.

Б – связь фолликулярных клеток и яйцеклетки. Цитоплазматические отростки фолликулярных клеток проникают через прозрачную оболочку и достигают плазматической мембраны яйцеклетки.

 

Гормоны плаценты

Рис. 9.2.3.Эстрогены.

 

Секретируются клетками внутренней оболочки везикулярного яичникового фолликула (граафова пузырька) и зернистой оболочкой. Основные эстрогены – эстродиол и эстрон.

Эстрон и эстрадиол являются гормонами, которые образуются в яичнике. Биологически наиболее активен эстрадиол, 95% которого образуется в фолликуле, и уровень его в крови является показателем созревания фолликула. Эстриол – метаболит эстрадиола и эстрона, обладающий наименьшей биологической активностью. Секретируемые в кровь эстрогены конъюгируются глобулином, связывающим половые гормоны, и в меньшей степени альбуминами крови. Выше указывалось, что этот глобулин имеет повышенное сродство к андрогенам. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови женщин почти в 2 раза выше по сравнению с его концентрацией в крови мужчин. Эстрогены и их метаболиты конъюгируются в печени с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с желчью и мочой.

Секреция эстрогенов и прогестерона находится под контролем гонадотропных гормонов. Уже на самых ранних стадиях развития фолликула зависит от стимулирующего влияния ФСГ. Гонадотропины стимулируют созревание, разрыв фолликула и его трансформацию в желтое тело. Образование эстрогенов стимулируется преимущественно ФСГ, однако при этом необходим определенный фон секреции ЛГ, без чего ФСГ малоактивен. Функция желтого тела находится преимущественно под влиянием ЛГ. Секреция гонадотропных гормонов находится под контролем не только ЦНС и гипоталамуса. Половые гормоны посредством положительной или отрицательной обратной связи также принимают важное участие в регуляции секреции гонадотропинов.

 

Рис. 9.2.4. Схема, суммирующая представления о созревании фолликула, гормональной регуляции и процессах обратной связи в течение менструального цикла. Плацентарные гормоны ХГЧ и ПЛЧ обусловливают персистенцию желтого тела в течение беременности. Линии, оканчивающиеся поперечной чертой, обозначают торможение секреции гормонов, а стрелками - усиление секреции.

 

Существуют 3 типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический, или пульсирующий. Тоническая, или базальная, секреция гонадотропинов регулируется посредством отрицательной обратной связи, а циклическая – механизмом положительной обратной связи с участием эстрогенов. Пульсирующая секреция обусловлена активностью гипоталамуса и высвобождением гонадолиберина. Развитие фолликула в первой половине цикла осуществляется благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Развитие фолликула зависит от количества рецепторов к ФСГ в клетках гранулезной зоны, причем синтез этих рецепторов в свою очередь стимулируется эстрогенами.