Регуляция секреции и физиологические эффекты соматотропина

 

Соматотропин (СТГ) был выделен в 1954 году из бычьего гипофиза. Его содержание в гипофизе человека составляет 8-10 мг.

Соматотропин человека представляет собой полипептид из 191 аминокислотного остатка. Соматотропин видоспецифичен. СТГ человека оказывается биологически активным при введении его различным животным, тогда как у человека активны только СТГ человека и приматов. Видовая специфичность связана не только с природой самого гормона, но и с чувствительностью его рецепторов, которые, по-видимому, также видоспецифичны.

Соматотропинсекретируется аденогипофизарными клетками непрерывно и "вспышками" через 20-30 минут с отчетливой суточной ритмикой. Секреция регулируется гипоталамическими нейропептидами соматолиберином и соматостатином (рис. 4.1.4).

Повышение секреции соматотропина происходит во время глубокого сна, на ранних его стадиях, (народная мудрость гласит '' растет, когда спит"), после мышечных нагрузок, под влиянием травм и инфекций. Стимулируют продукцию соматотропина вазопрессин и эндорфин, а также изменения обмена веществ. Так, гипогликемия активирует секрецию соматолиберина и соматотропина, а гипергликемия — тормозит; избыток аминокислот и снижение свободных жирных кислот в крови активируют секрецию, эти влияния реализуются через специальные рецепторные нейроны гипоталамуса, воспринимающие сдвиги химизма крови и участвующие в регуляции обмена веществ.

Физиологические эффектысоматотропина связаны с его влияниями на обмен веществ, большинство из которых опосредуется специальными гуморальный факторами (гормонами.) печени и костной ткани, получившими название соматомедины (от слова медиатор — посредник). Поскольку эффекты соматомединов на обмен веществ во многом сходны с эффектами инсулина, их нередко еще называют инсулиноподобные факторы роста. Эти эффекты проявляются, в частности, в облегчении утилизации глюкозы тканями, активации в нихсинтеза белка и жира. Соматомедины опосредуют эффектысоматотропина благодаря специфическим влияниям на хрящевую ткань: стимуляции включения сульфата в синтезируемые протеогликаны, стимуляции включения тимидина в образуемую ДНК, активации синтеза РНК и белка. В то же время дифференцировка прехондроцитов, повышение транспорта аминокислот через их клеточную мембрану обеспечивается не соматомединами, а самим соматотропным гормоном. Хотя соматомедины и называют инсулиноподобными факторами роста, рецепторы клеточной мембраны для них отличаются от рецепторов инсулина. Описанные эффекты характерны длякратковременного действия соматотропина или ранней фазы его влияния.

 

 

Рис. 4.1.4. Регуляция секреции соматотропина.

СЛ – соматолиберин; СС – соматостатин; ГР – гормон роста; ИпФР – инсулиноподобный фактор роста.

 

При длительной и чрезмерной секреции соматотропина, хотя и сохраняется действие соматомединов на хрящевую ткань, но в целом эффекты соматотропина приобретают четкие контринсулярные черты. Они проявляются в изменениях углеводного и жирового обмена в тканях. Так, соматотропин вызывает гипергликемию из-за распада гликогена в печени и мышцах и угнетения утилизации глюкозы в тканях, благодаря повышению секреции глюкагона островками Лангерганса поджелудочной железы. Соматотропин увеличивает и секрецию инсулина островками Лангерганса, как за счет прямого стимулирующего действия, так и благодаря гипергликемии. Но в то же время соматотропин активирует инсулиназу печени — фермент, разрушающий инсулин и вызывает инсулинорезистентность тканей. Подобное сочетание стимуляции секрецииинсулина с его разрушением и подавлениемэффекта в тканях может вести к сахарному диабету, который по происхождению, называют гипофизарным. Как антагонист инсулина гипофиз проявляет свои эффекты и в метаболизме липидов. Гормон оказывает пермиссивное (облегчающее) действие по отношению к эффектам катехоламинов и глюкокортикоидов, следствием чего является стимуляция липолиза жировой ткани, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, избыточное образование кетоновых тел в печени (кетогенный эффект) и даже жировая иифильтрация печени. Инсулинорезистентность тканей может быть связана и с этими сдвигами жирового обмена.

 

Гипо- и гиперфункция СТГ

Акромегалия – заболевание, связанное с повышенной секрецией СТГ. Встречается, как правило, у людей с закончившимся физиологическим ростом и характеризуется патологическим диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением различных видов обмена веществ.

Избыточная секреция СТГ в молодом возрасте (у детей и подростков) обычно приводит к развитию гигантизма, при котором отмечается пропорциональный ускоренный рост костей скелета (гигантизмом принято называть рост выше 190 см). При отсутствии адекватного лечения гигантизма у этих больных могут возникать признаки акромегалии.

В 90 % всех случаев акромегалии клиническая картина заболевания сочетается с наличием у больных аденомы гипофиза, чаще всего эозинофильной, реже смешанной или хромофобной, являющейся, как правило, доброкачественной и секретирующей повышенное количество СТГ (соматотропинома).

Заболевание встречается, как правило, в зрелом возрасте (30—50 лет), чаще у женщин и очень редко у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно.

Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, головная боль, различная по своему характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внутричерепного давления. В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушей, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу является нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета.

В типичных случаях диагностика заболевания не представляет трудностей. Рентгенологическое исследование черепа, включая компьютерную томографию, а также офтальмологическое и неврологическое исследования позволяют выявить аденому гипофиза.

Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом. Это достигается с помощью оперативного удаления гипофиза, облучения гипоталамической области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или иридия, криогенного разрушения гипофиза, стереотаксической высокочастотной электрокоагуляции и медикаментозной терапии.

Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность.

Гипофизарный нанизм (гипофизарная наносомия, гипофизарная микросомия, гипофизарная карликовость) — заболевание, развитие которого связано со снижением секреции СТГ передней долей гипофиза первичного или вторичного характера. Карликовым считается рост у мужчин ниже 130 см и у женщин менее 120 см. У большинства больных не удается выявить непосредственную причину нарушения секреции СТГ. В отдельных случаях этиологическими факторами спорадического или приобретенного нанизма являются органические поражения гипоталамо-гипофизарной области (травма, кровоизлияния, менингиты, глиомы, краниофарингиомы, менингиомы, ангиомы, сосудистые аневризмы, туберкулез, сифилис и др.). После выхода в 1726 г. Романа Дж. Свифта «Путешествие Гулливера» низких людей стали называть лилипутами.

Идиопатический гипофизарный нанизм может быть следствием изолированной недостаточности секреции соматолиберина – умень­шения количества пептидергических клеток, секретирующих соматолиберин, или недостаточности функции нейротрансмиттерной системы, осуществляющей регуляцию его секреции и высвобождения. Недостаточность секреции СТГ, вызванная указанными нарушениями гипоталамической области, ведет и к недостаточному синтезу в печени соматомединов. Кроме того, одной из причин нанизма может быть отсутствие или снижение чувствительности периферических тканей к действию СТГ при нормальном уровне соматомединов. Однако более чем у половины больных заболевание является генетически обусловленным. Как правило, заболевание диагностируется у детей 2-3 лет, когда больные начинают отставать в росте от своих сверстников. О возможности гипофизарного нанизма речь может идти в том случае, если задержка роста составляет не менее 25-30 % от среднего роста, свойственного данной возрастной группе того же типа.

Кожа больных, страдающих гипофизарным нанизмом, нежная, тонкая. Подкожный жировой слой развит недостаточно. Отмечается слабое развитие мышечной системы. Сохранены нормальные пропорции тела. Характерны для данного заболевания задержка дифференцировки и окостенения скелета, нарушение развития и смены зубов. Выявляется несоответствие между костным (рентгенологическим) и паспортным возрастом. Кости при гипофизарном нанизме тонкие, их кортикальный слой истончен, нередко наблюдаются структурная перестройка кости, дегенеративные изменения хрящей и суставов и субхондральных отделов эпифизов костей. Скелет и внутренние органы малых размеров (спланхномикрия) и пропорциональны росту больных.

При гипофизарном нанизме выявляется склонность к артериальной гипотонии со снижением как систолического, так и диастолического давления. На ЭКГ – низкий вольтаж зубцов, особенно при наличии гипотироза, иногда синусовая брадикардия. Наружные и внутренние половые органы недоразвиты. У мужчин иногда обнаруживается крипторхизм. Как правило, гипофизарные карлики бесплодны. Умственное развитие больных, страдающих гипофизарным нанизмом, нормальное, у них хорошая память, однако отмечается ювенильность психики со своеобразным эмоциональным инфантилизмом. У больных с удовлетворительным половым развитием эти явления выражены меньше.

Для подтверждения диагноза необходимо как определение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и изучение его секреции в ответ на различные стимуляторы.

Лечение при гипофизарном нанизме направлено на увеличение роста больных (анаболические стероиды и гормон роста человека) и коррекцию недостаточности секреции других тропных гормонов гипофиза. Необходимо назначение комплексной общеукрепляющей терапии, включающей полноценное питание с нормальным содержанием белков животного происхождения, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора. Следует обеспечить больным труд и учебу в соответствии с их физическим развитием, а также полноценный отдых.

В норме скорость роста человека не сильно отличается у разных рас и народов. Типичный представитель Homo Sapiens имеет сразу после рождения рост около 50-ти см. В начале XIX века врачи считали людей ростом более двух метров исключительным явлением. Сегодня же каждая профессиональная баскетбольная команда имеет в своем составе игроков такого роста. Поэтому "нормальность" есть понятие относительное. Сейчас карликами считаются люди, чей рост ниже 125см, а гигантами те, рост которых превышает два метра.

Не секрет, что рост человека жестко задан наследственностью. Генетика в большинстве случаев определяет, насколько работоспособна небольшая железа головного мозга – гипофиз. Именно она вырабатывает гормон роста, или соматотропин. Если его достаточно, дети растут нормально. Если меньше или больше – получаются карлики и великаны. В городе Курск проживала самая маленькая женщина в России, Татьяна Николаевна Плохих. Татьяна носила одежду 28-го размера, обувь – 14,5. Весила 10 кг, а рост ее составлял всего 81 см.

Рост зависит и от этнической принадлежности. Малый рост (ниже 160 сантиметров) имеют эскимосы, буряты, вьетнамцы, большой (свыше 170 сантиметров) – шотландцы, шведы, жители Балканского полуострова. Средний рост пигмеев бамбути, живущих в бассейне африканской реки Конго 144 см. А самым высоким человеком, которого когда-нибудь видел свет, считается Федор Махнов из города Витебска. Его рост был 275 см при весе около 180 кг.

Рост человека не постоянен в течение суток. Связано это с разгрузкой позвоночника во время сна. Ночью каждый межпозвонковый диск увеличивается в размере, Как следствие, длина позвоночника и, соответственно, рост человека становятся больше на 15-20 мм. В течение дня под действием гравитации жидкость выходит из межпозвонковых дисков и рост человека уменьшается. Британские ученые нашли подтверждение тому, что высокие люди жили и живут дольше остальных, а чем меньше рост, тем выше риск инсульта: мужчин, чей рост составляет 163см, инсульт поражает в 2 раза чаще, чем тех, чей рост 175 см. В целом 10 см дополнительного роста уменьшают риск всех форм инсультов на 20%. Особенно выражена подобная закономерность для так называемых геморрагических инсультов, которые часто приводят к летальному исходу.

 

 

ГОРМОНЫ НЕЙРОГИПОФИЗА

 

Задняя доля гипофиза или нейрогипофиз образуется в эмбриогенезе как выпячивание вентрального гипоталамуса. В нейрогипофизе локализованы веретенообразные клетки – питуициды и аксоны гипоталамических нейронов.

Нейрогипофиз не образует, а лишь накапливает и выделяет нейрогормоны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, т.е. он не является секреторным и органом. Эти данные были получены с помощью метода радиоавтографии.

Еще в 1928 г. с помощью классических методов окрашивания в нейронах – супраоптического и паравентрикулярного ядер – были обнаружены секреторные гранулы. Аксоны этих нейронов, через гипофизарную ножку идут к задней доле гипофиза (рис. 4.1). В этих аксонах были обнаружены секреторные капельки; такие же капельки, как было явственно видно, накапливаются и в задней доле гипофиза. На основании этих фактов, выявленных путем гистологических исследований, возникла мысль о том, что нейросекрет из нейронов гипоталамуса проходит по аксонам в нейрогипофиз, где из нервных окончаний высвобождаются полипептидные гормоны окситоцин и вазопрессин. Методом радиоавтографии (с использованием аминокислот, меченных S³⁵) была изучена динамика этого процесса. Вазопрессин и окситоцин – полипептиды, и в числе составляющих их аминокислот имеется серосодержащая аминокислота цистеин. Цистеин, меченный S³⁵, вводили в желудочки мозга, и через разные промежутки времени после этого животных забивали. Затем готовили срезы мозга и гипофиза и исследовали их методом радиоавтографии. Изучение радиоавтографов показало, что вскоре после введенпя 8³⁵-цистеина радиоактивность появляется в гипоталамусе (рис. 4.2.1)и затем постепенно накапливается в задней доле гипофиза. Запаздывание поступления S³⁵ в заднюю долю гипофиза характеризует время, необходимое для того, чтобы нейросекрет, выработавшийся в нейронах гипоталамуса, переместился по аксонам в гипофиз.

 

Рис. 4.2.1. Схема радиоавтографического исследования секреции окситоцина и вазопрессипа.

Сагиттальный разрез через гипоталамус и гипофиз; показан нервный тракт, связывающий супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса и заднюю долю гипофиза, а также распределение и последовательность появления радиоактивности (I-III) в этих отделах мозга после введения в желудочек мозга меченых предшественников окситоцина и вазопрессина.

1 – паравентрикулярное ядро в дне третьего желудочка; 2 – супраоптическое ядро; 3 – перекрест зрительных нервов; 4 – гипоталамо-гипофизарный тракт; 5 – задняя доля гипофиза.

Cупраоптическое ядро гипоталамуса состоит из нейронов, секретирующих вазопрессин (антидиуретический гормон АДГ). Аксоны этих нейронов направляются в заднюю долю гипофиза.

Паравентрикулярное ядро гипоталамуса содержит 8 клеточных зон; образованных нейронами, которые синтезируют различные вещества: АДГ, окситоцин, кортикотропинрелизинт фактор, соматостатин, энкефалин и т.д. Терминали этих нейронов обнаружены не только в нейрогипофизе, но и в срединном возвышении, различных отделах ЦНС.

Миграция секрета (нейрогормонов) по аксонам происходит со скоростью 3 мм в сутки. Они накапливаются в терминалях, а при стимуляции – выделяются в кровь.

Расшифровка структуры окситоцина и вазопрессина и их последующий химический синтез можно считать наиболее важными событиями в современной биохимии. Окситоцин был впервые выделен и синтезирован в 1953 г. Винсентом дю Виньо (США), за что ему была присуждена Нобелевская премия по химии. Оба гормона близки к октапептидам, в которых аминокислоты замыкаются в кольцо за счет S-S связей. Аргинин-вазопрессин обнаружен у человека, лошади, овцы и т.д.; для свиньи и гиппопотама характерен лизин-вазопрессин, содержащий вместо аргинина лизин. Синтезировано множество аналогов пептидов задней доли гипофиза.