Нейропептиды. Гормоны гипоталамуса и гипофиза

Рис.14.Система гипоталамус-гипофиз-периферическая железа

Нейропептиды выполняют роль медиаторов в высших центрах мозга и выполняют важную роль в формировании поведения: пищевого, эмоционального, полового, а также обучения, внимания, памяти, реакции на боль, сон и др. Пептид Р (pain-боль) участвует в передаче ощущения боли, прикосновений, тепла.Особенностями нейропептидов головного мозга является взаимная перекрываемость многих эффектов. Например, тиролиберин кроме основного эффекта влияет на эмоциональное поведение, двигательную активность .Опиоиды – это эндогенные обезболивающие веществаа: эндорфины, энкефалины, эндоморфин. Эндоморфин – тетрапептид в 15 раз сильнее эндорфина, а он в 200 раз сильнее морфия. Эффекты опиоидов:

1. снижение боли,

2. положительное подкрепление (эмоциональное поощрение),

3. снижение тонуса и моторики гладких мышц кишечника.

Агонисты центральные – обезболивающие, агонисты периферические – антидиарейные. Антагонисты назначают для лечения зависимости от опиоидов.

Либерины (рилизинг-факторы) – соматолиберин, тиреолиберин, кортиколиберин, гонадолиберин, пролактолиберин через систему гипоталамо-гипофизарных сосудов поступают в переднюю долю гипофиза (аденогипофиз) и стимулируют синтез тропных гормонов (рис.14). Соматостатин тормозит синтез тропинов. В настоящее время открыты и другие активности этих гормонов – эмоциональное, пищевое поведение, двигательная активность и т.д. Тропины синтезируются аденогипофизом. Это соматотропин (СТГ), тиреотропин (ТТГ), кортикотропин (АКТГ), гонадотропин (фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ). Тропины поступают в кровь и действуют либо на периферические эндокринные железы, либо на ткани-мишени. Тиреотропин стимулирует синтез йодтиронинов, кортикотропин – синтез гормонов коры надпочечников, гонадотропин – синтез половых гормонов, образование и созревание половых клеток, лактацию. Рецепторы тропинов сопряжены с G-белками и эффекты возникают через вторые посредники цАМФ и Са²⁺. Регуляция синтеза и секреция гормонов гипоталамуса и гипофиза происходит через отрицательную обратную связь – гормон периферической железы ингибирует своё образование на уровне гипоталамуса и на уровне гипофиза.

Рис.15. Регуляция освобождения СТГ и его основные эффекты

Соматотропин или гормон роста (СТГ) секретируется гипофизом под воздействием соматолиберина (рис 15). Соматостатин тормозит его синтез и секрецию.

СТГтакже секретируется плацентой, молочной железой, лимфоцитами, костным мозгом. Это гормон универсального действия, его эффекты направлены на все виды обменов: углеводный, липидный, белковый, обмен нуклеиновых кислот, минеральный. СТГ увеличивает секрецию глюкагона и вызывает гипергликемию, активирует липолиз, повышает синтез белка, НК и в результате увеличение деления и роста клеток, регулирует фосфорно-кальциевый обмен и рост костей. На синтез белка и НК, рост и деление клеток СТГ влияет опосредованно, через инсулинподобный фактор роста (ИФР-1).

При недостаточной выработке СТГ (рис.16) возникает карликовость (нанизм). Гипофизарные карлики пропорциональны, у них не страдает интеллект, но нарушается половое развитие, возникает дряблость кожи. Карликовость может возникнуть ещё по двум причинам. Во-первых, мало рецепторов к СТГ (карлики Ларона, по имени врача). Во-вторых, не образуется ИФР (африканские пигмеи). Недостаточность СТГ можно лечить генноинженерным СТГ. Начинать лечение следует как можно в более раннем возрасте, не должно быть противопоказаний (злокачественные процессы).

При избытке гормона (эндокринная патология, опухоли), если он возникает до зарастания эпифизарных щелей, когда ещё возможен рост длинных костей, развивается гигантизм. Если избыток гормона возникает после прекращения роста длинных костей, развивается акромегалия. Симптомы: выступающая челюсть, огромный нос, увеличение кистей, стоп, иногда разрастание внутренних органов. Для лечения назначают агонисты соматостатина.

 

Рис.16.Гигант и карлик

 

Соматостатин вырабатывается не только в гипоталамусе, но и в других участках ЦНС, D-клетками поджелудочной железы, секреторными клетками кишечника. Его эффекты: подавляет секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, секретина, образование пищеварительных соков и ферментов. Уменьшает кровообращение в пищеводе и брюшной полости, подавляет пролиферацию. Агонисты его рецепторов (сандостатин) как лекарства назначают при акромегалии, гиперпродукции различных гормонов (эндокринные опухоли, другие опухоли), операциях на желудочно-кишечном тракте для уменьшения кровопотери, заболеваниях желудка с повышенной секрецией HСl,при диарее у больных СПИДом.

ИНСУЛИН И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Инсулин синтезируется b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в виде препроинсулина из 104 аминокислот. Путём ограниченного протеолиза происходит созревание: ферментативное отщепление лидера (23 АК), образование дисульфидных мостиков и отщепление С-пептида (30 АК). Зрелый инсулин состоит из А-цепи (21 АК) и В-цепи (30 АК). Зрелый инсулин секретируется в кровь при поступлении регуляторного сигнала. Главный стимул к секреции инсулина – повышение уровня глюкозы крови. Кроме того, участвуют гормоны ЖКТ. Подавляют секрецию гипогликемия, а также соматостатин и другие факторы. В кровь секретируется и С-пептид. Его уровень в сыворотке крови может использоваться для оценки функционального состояния b-клеточного аппарата поджелудочной железы.

После передачи сигнала инсулин разрушается. Это происходит в основном в печени с участием двух ферментативных систем. Существует инсулинспецифическая протеиназа, она разрушает только инсулин. Другая система включает фермент глутатион-инсулин-трансгидрогеназу, которая разрывает и восстанавливает дисульфидные мостики. После этого А и В цепи разрушаются неспецифическими протеиназами.

Инсулиновый рецептор – это фермент тирозинкиназа. При образовании гормон-рецепторного комплекса, во-первых, фосфорилируется и активируется фермент ФИ3-К. В результате ФИФ₂ превращается в ФИФ₃ , который через каскад своих протеинкиназ вызывает эффекты. Через ФИФ₃ меняется активность белков, участвующих в транспорте глюкозы в клетки инсулинчувствительных тканей, ускоряется гликолиз и синтез гликогена, замедляется липолиз и окисление жирных кислот. Через этот механизм ускоряется трансляция некоторых белков, рост и деление клеток. Часть эффектов возникает через ядерные процессы. Во-вторых, фосфорилируется и активируется малый мембранный белок Ras. Этот белок активирует каскад своих протеинкиназ, они фосфорилируют и меняют активность ТФ (транскрипционных факторов) и других белков на посттранскрипционном уровне. Это вызывает рост и деление клеток или их дифференцировку. На пролиферацию (деление) клеток инсулин влияет и непосредственно и через ИФР (инсулинподобный фактор роста).

Инсулин регулирует окислительные процессы, углеводный, липидный, белковый обмены обмен нуклеотидов, экспрессию генов, пролиферацию, обмен некоторых ионов.

Эффекты инсулина

Окислительные процессы:

Поддержание активности цикла Кребса:

1. Активация ПДГ:

2. Преимущественное использование оксалоацетата в ЦТК из-за снижения ГНГ;

3. Сохранение активности ЦТК из-за сниженияконцентрации НЭЖК

Углеводный обмен:

А. Стимуляция потребления глюкозыв тканях:

1. Увеличение транспорта углеводов в мышцы, жировую и соединительную ткани

2. Индукция ключевых ферментов гликолиза

3. Увеличение окисления углеводов

4. Стимуляция пентозного пути

5. Активация синтеза гликогена

6. Активация превращения углеводов в жиры

В. Торможение поступления углеводов в кровь

1. Ингибирование распада гликогена

2. Репрессия ключевых ферментов глюконеогенеза

Следствия: у величенное использование углеводов, гипогликемия

Липидныйобмен:

1. Активация синтеза жирных кислот

2. Стимуляция липогенеза

3. Торможение липолиза и окисления ЖК

4. Ингибирование кетогенеза

Следствия: снижение концентрации НЭЖК, кетоновых тел, ЛПНП.

Белковыйобмен:

1. Увеличение транспорта аминокислот в клетку

2. Стимуляция синтеза белка

3. Уменьшение распада белка

4. Активация секреции желудочного сока

Следствия: преобладание анаболизма, снижение остаточного азота

Другие эффекты:

1. Стимуляция транспорта нуклеозидов в клетку

2. Активация экспрессии генов

3. Увеличение эффектов ФРК

4. Накопление К⁺ в клетке

5. Стимуляция пролиферации

ИН-чувствительны: мышца, жировая, соединительная ткань, печень.

ИН-нечувствительны: нейроны, глаз, почки, эритроциты.

 

Рис.17. Образование инсулина

 

При отсутствии или недостаточности эффектов инсулина развивается сахарный диабет (СД).СД – тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ. В промышленно развитых странах распространенность диабета составляет 5 – 6% и имеет тенденцию к росту. Основным звеном в патогенезе СД является абсолютная недостаточность инсулина, или же снижение резистентности к нему (относительная недостаточность). Она может быть связана с уменьшением количества рецепторов, их сродства к инсулину. Возможны нарушения в передаче гормонального сигнала на пострецепторном уровне. Соответственно, выделяют два типа СД: I тип – инсулинзависимый диабет и II тип – инсулиннезависимый диабет (табл.1).СД: I типамогут провоцировать вирусы: кори, краснухи, паротита, энтеровирусы. Они индуцируют аутоиммунный цитолиз b-клеток. Из химических веществ такими же свойствами обладают нитрозамины (копчености), цианиды у курильщиков, вакор (средство для борьбы с грызунами), бычий сывороточный альбумин, если детей рано начинают кормить коровьим молоком, то он всасывается из кишечника у младенцев. Повреждаются клетки островков, они атакуются антителами и разрушаются, в результате не вырабатывается инсулин(табл.1).

Два типа сахарного диабета

ПРИЗНАК	1ТИП	2 ТИП
1. Роль наследственности	Умеренная	Высокая
2. Возраст	Дети и юноши (<25 лет)	Пожилые(> 40 лет)
3. Зависимость от инсулина	Есть	Нет. Инсулинорезистентность (снижение рецепторов и СТС)
4. Антитела к β-клеткам	Есть	Нет
5. Локализация процесса	В поджелудочной железе	В других тканях
6. Масса тела	Исхудание	Ожирение
7. Патология жирового обмена	Выражена	Слабая
8. Кетоацидоз, диабетическая кома	Нередко	Редко
9. Лечение	Инсулин	Диета, производные сульфонилмочевины, метформин

 

Табл.1. Два типа СД

 

При сахарном диабете нарушены все главные обменные процессы. Нарушение окислительных процессов связано с торможением ЦК и ДЦ, в результате возникает дефицит энергии – снижение работоспособности, у детей снижается игровая активность, они малоподвижны. Так как ткани имеют дефицит АТФ стимулируется центр голода, развивается гиперфагия (повышенный аппетит) и в то же время больные диабетом I типа худеют. Дефицит АТФ приводит к снижению синтезов, в том числе белков и пролиферации клеток, отвечающих за иммунитет.

Нарушения углеводного обмена при СД связаны с тем, что снижается поступление глюкозы в клетки из крови и все пути её использования (рис.18). Снижается гликолиз, окисление глюкозы, синтез гликогена, пентозофосфатный путь, синтез жиров из глюкозы. Наоборот, увеличивается мобилизация гликогена, глюконеогенез. Это вызывает гипергликемию –глюкозы много в крови и мало в тканях (“голод среди изобилия”). Из-за нарушения ПФП возникает дефицит НАДФН. Это способствует помутнению хрусталика (катаракта). Вместе с дефицитом АТФ недостаток НАДФН приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, белков и в результате снижению процессов репарации, снижению иммунитета. Если уровень глюкозы превысит почечный порог (³ 9 ммоль/л), возникает глюкозурия. Последствия глюкозурии: за глюкозой в мочу поступает вода, возникает полиурия. При потерях воды возникает дегидратация (обезвоживание), больные испытывают сильную жажду, и пьют много воды. Такой симптом называется полидипсия.

 

 

Рис.18.Патогенез основных симптомов СД

 

Нарушения белкового обмена связаны не только с дефицитом АТФ, но и с тем, что инсулин – это анаболический гормон – увеличивает синтез и замедляет распад белка, увеличивает пролиферацию. В результате снижения иммунитета больные СД чаще погибают от инфекций, у них плохо заживают раны, плохо срастаются переломы.

Нарушения липидного обмена по-разному проявляются в отношении обмена жиров. Больные диабетом I типа худеют. У них происходит усиленный распад жиров и b-окисление жирных кислот. В результате образуется очень много ацетил-КоА. Он не используется в достаточном количестве в ЦТК, на синтез жирных кислот. Поэтому в избытке образуется ГМГ-КоА, а из него холестерин и кетоновые тела. Холестерин и атерогенные ЛПНП повышены в крови у больных при обоих типах СД. У всех больных СД более ранний и более тяжёлый атеросклероз и сердечно-сосудистая патология. Накопление кетоновых тел в крови может приводить кдиабетической (кетоацидотической) коме. Такая кома чаще встречается при диабете I типа.

Острое осложнение СД – диабетическая кома, возникает при накоплении кетоновых тел (ацетона, b-кетобутирата, b-гидроксибутирата) до 35 ммоль/л. Возникает метаболический ацидоз: мышечная слабость, тошнота, рвота. Спасает введение инсулина и коррекция кислотно-щелочного равновесия. Гипогликемическая кома – чаще всего возникает при передозировке инсулина, или пропуске приёма пищи. Причиной может быть лечение у больных СД инфекций сульфаниламидами или другими препаратами, снижающими уровень глюкозы. Необходимо внутривенное введение 40% раствора глюкозы. Гиперосмолярная кома (встречается очень редко) характеризуется очень высокой гипергликемией до 55 ммоль/л. Встречается у больных старшего возраста, способствуют ей инфекции, панкреатит, инсульт, инфаркт. У больных крайняя степень обезвоживания. Лечение – введение инсулина и инфузионная терапия. Гликемию следует снижать медленно (примерно на 5 ммоль/час).

Отдаленные последствия при СД связаны с гликозилированием белков. Гликозилированный гемоглобин (HbA_1c) плохо переносит кислород, возникает анемия. Гликозилируются белки липопротеинов, рецепторов, сосудов. Возникают микро- и макроангиопатии. Микроангиопатии – повреждение капилляров в сетчатке (ретинопатия) является самой частой причиной необратимой слепоты. Повреждение почечной капиллярной сети – нефропатия, приводит к почечной недостаточности. При тяжелой почечной недостаточности глюкоза исчезает из мочи – это очень плохой признак утяжеления состояния больного. Гликозилирование вегетативных, двигательных и чувствительных нервов вызывает нейропатии. Нейропатии вместе с макроангиопатиями приводят к нарушению питания (трофики), снижению чувствительности. Больные не чувствуют боли и чаще травмируются. У них развиваются трофические язвы, в тяжелых случаях – гангрена.

Ангиопатии и нейропатии возникают не только из-за гликозилирования белков, но и как последствия накопления в клетках сорбитола. У здоровых людей сорбитоловый путь метаболизма глюкозы с участием альдегидоредуктаз очень незначителен. При СД из-за невозможности окисления глюкозы этот путь активируется, накапливается сорбитол, возникают осмотические нарушения.

Диагностика СД. Массовый и наиболее простой метод – определение глюкозы в моче тест-полосками (по окрашиванию). Если глюкоза обнаружена в моче, следует назначить обязательно определение глюкозы крови. Более точно можно диагностировать СД, определяя гликозилированные белки. Например, определение гликозилированного гемоглобина позволяет судить о длительной гипергликемии – за 2–3 месяца и об эффективности терапии. У здоровых людей концентрация гликозилированного гемоглобина не превышает 6,5%. В трудных случаях диагностики СД определяют толерантность к глюкозе методом сахарной нагрузки и построения сахарных кривых. Практически у всех больных с СД повышены холестерин, ЛПНП, сиаловые кислоты, кетоновые тела, остаточный азот, свободные жирные кислоты.

 

 

КАТЕХОЛАМИНЫИ ЙОДТИРОНИНЫ

Катехоламины

 

Катехоламины (КА) синтезируются из тирозина. Адреналин (А) у человека синтезируется в мозговом веществе надпочечников. После синтеза депонируется в хромаффинных гранулах. При поступлении нервного импульса адреналин выбрасывается в кровь и действует как дистантный (циркулирующий) гормон. Дофамин (ДА) синтезируется в синапсах базальных ядер головного мозга и в периферических тканях (в ЖКТ и почках). Норадреналин (НА) – в стволе мозга и симпатических нейронах, после синтеза они депонируются в везикулах. Под влиянием нервного импульса НА и ДА выделяются (освобождаются) в синапс. Синапс это место функционального контакта между нейронами. Последующая судьба КА может быть различной (рис.19).

1. КА связываются со своими рецепторами на клетках-мишенях и вызывают эффекты.

2. КА связываются с a₂-рецепторами пресинаптических нейронов и вызывают аутоингибирование. Это отрицательная обратная связь, через которую прекращается синтез КА.

3. КА кровью переносятся к органам, в клетках которых, они метаболизируются и инактивируются ферментами. Главные ферменты метаболизма – КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) и МАО (моноаминооксидаза). КОМТ – цитозольный фермент, использующий S-аденозилметионин, его активность максимальна в печени. МАО локализованы во внешней мембране митохондрий, имеется два изофермента. МАО А дезаминирует серотонин, ДА, НА и А. МАО В дезаминирует только ДА. МАО наиболее активны в почках, печени и кишечнике. Конечные метаболиты КА образуют сульфатные конъюгаты и выводятся с мочой.

4. Часть КА инактивируется путем обратного захвата нервными окончаниями пресинаптических нейронов (но не хромаффинными клетками). Метаболизм и обратный захват важны для прекращения действия КА, но обратный захват сохраняет КА для повторного использования.

5. Небольшая часть КА из синапса диффундирует в плазму (дистантное действие).

Все 5 процессов могут быть мишенями для лекарственного воздействия. Так, например, в патогенезе депрессии имеет значение снижение уровня норадреналина или серотонина в синапсах. Для лечения депрессий назначают ингибиторы МАО А, которые улучшают настроение, психомоторную активность. При использовании этих лекарств необходимо исключить из пищи продукты, богатые аминами – сыр, копчёности, кофе, пиво. Может развиться гипертонический криз. Ингибиторы МАО А несовместимы со многими лекарствами. Считается, что лучше ингибиторы обратного захвата: неспецифические–амитриптилин, селективные для серотонина – флуоксетин, для норадреналина –ребоксетин. Эти же лекарства применяют при других синдромах: навязчивые состояния, паника, посттравматический стресс, социальные фобии, булимия.

Дофамин – связывается с D-рецепторами клеток мишеней. D₁ –рецепторы сопряжены с системой: G_s-белок ® АЦ ® цАМФ ® ПК А ® фосфорилированный белок®эффект. D₂-рецепторы сопряжены с G-ингибиторными белками в системах цАМФ, и Са²⁺, что приводит к ингибированию АЦ и Са²⁺-каналов, а также к открытию К⁺-каналов. Дофамин – нейротрансмиттер, дистантный и локальный гормон. Он стимулирует двигательную активность, противодействует эффектам глутамата и ацетилхолина.

Рис.19.Освобождение КА, их действие и инактивация

 

При паркинсонизме происходит гибель нейронов черного вещества и стриатума, в результате снижения количества ДА возникает медлительность, скованная походка, тремор, отсутствие мимики. Симптоматическое лечение – введение ДОФА (он проходит ГЭБ) и агонистов ДА-рецепторов (современное лечение – введение нейротрофические ФР и генотерапия). Через D₂-рецепторы ДА снижает секрецию пролактина. Пролактин у женщин тормозит менструальный цикл, способствует образованию молока. У мужчин увеличивает количество рецепторов андрогенов. Влияет на поведенческие реакции – чувство материнства и отцовства. Недостаточность этого эффекта вызывает избыток пролактина и синдром аменореи-галактореи у женщин, гинекомастии и импотенции у мужчин. Лечение – D₂-агонисты (бромокриптин, каберголин).

ДА важен для исследовательской и творческой активности, внимания, обучения, памяти, эмоционального поведения. Избыточная чувствительность D_2,3-R имеет место в патогенезе шизофрении. Это самое частое психическое заболевание. Протекает по-разному – бред, инакомыслие и т.д. Блокаторы этих рецепторов (сульпирид) дают антипсихотический эффект. ДА-рецепторы играют критическую роль в механизмах эмоционального вознаграждения, имеют отношение к действию психостимуляторов (кокаин, амфетамин), а вторично к действию никотина, алкоголя, наркотиков.

ДА как периферический пара- и аутокринный гормон на 50% образуется в ЖКТ. ДА угнетает перистальтику, в избытке вызывает тошноту, рвоту. Снимают эти эффекты периферические D₂-,блокаторы.ДА образуется в проксимальных канальцах почек, где увеличивает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, экскрецию натрия и воды, снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина и антидиуретического гормона. ДА в сосудах действует в зависимости от дозы: малые дозы снижают, а большие повышают АД. Для клиники важно, что простое увеличение дозы превращает вазодилатирующий эффект в вазоконстрикторный.

А и НА реализуют функции симпатико-адреналовой системы (САС). Она включает 3 отдела: центральный – НА (головной мозг), периферический – НА (симпатические нервы), гормональный – А (мозговое вещество надпочечников). САС выполняет 3 функции:

1. Гомеостатическая – сохранение гомеостаза (АД, глюкоза.и т.д.) при умеренной нагрузке, гипоксии, голоде, охлаждении.

2. Аварийная – неотложная. Это реакция на стресс (боязнь, борьба, бегство). Эта функция обеспечивает быструю перестройку метаболизма, освобождаются другие гормоны стресса, особенно ГКС, паратирин и др. при травмах, шоке, отрицательных эмоциях.

3. Адаптационно-трофическая – функция обеспечивает оптимальный режим работы всех систем, иногда полезно сопротивление факторам среды (резистентность), иногда уступка среде (толерантность).

Норадреналин головного мозга активирует вегетативные центры ствола мозга и гипоталамуса, стимулирует синтез и секрецию гормонов мозгового вещества и коры надпочечников. Стимулирует внимание, запоминание и высшие функции мозга – поведение, мышление, эмоции (гнев, ярость, агрессивность– отсюда «гормон волка», бодрость, бдительность, психологическая мобилизация). Другие эмоции связаны с адреналином – страх, уныние, тревога («гормон зайца»).

А и НА действуют на все виды обмена во всех клетках – это гормоны универсального действия. Увеличивают потребление кислорода, стимулируют дыхательную цепь, синтез АТФ, теплопродукцию, вызывают распад гликогена до глюкозы в печени и до лактата в мышцах, глюконеогенез. Они стимулируют распад жира, синтез кетоновых тел и ХС. Все метаболические эффекты поставляют энергию для активности ГМ, сердца, легких, мышц. Тяжелый стресс приводит к централизации кровообращения: кровоток усиливается в головном мозге, сердце за счёт вазоконстрикции в коже, брюшной полости, лимфоидной ткани. Умеренный выброс КА полезен и необходим, это их защитное действие, патологические последствия вызывает избыток гормонов стресса, который является фактором риска АТС, ИБС, депрессии, онкологических заболеваний.

Эффекты НА и А реализуются через адренорецепторы –a₁, a₂, b₁, b₂ , в жировой ткани через b₃(рис.20)Разные типы клеток содержат разные рецепторы. Набор рецепторов на клетках может меняться в зависимости от фазы их жизненного цикла. Количество адренорецепторов меняется при разных функциональных состояниях и болезнях. Например, перед родами в матке увеличивается количество a₁- и снижается количество b₂-АР, количество b₁ –рецепторов увеличивается при гипертиреозе и снижается при сердечной недостаточности.

Адренорецепторы сопряжены с системами вторых посредников. Через a₁-рецепторы происходит увеличение ИФ₃ и Са²⁺, ДАГ и ПК С; через a₂– снижение цАМФ, Са²⁺, открытие К⁺-каналов. Через b₁ и b₂, повышается цАМФ. Через разные адренорецепторы возникают разные клеточные эффекты. Иногда эти эффекты противоположны, например, через a₁-R происходит сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, матки, уретры, а через b₂-R – расслабление гладких мышц этих органов. В других случаях, эффекты совпадают. Так, например, гликогенолиз в печени ускоряется и через a₁- и через b₂- адренорецепторы.

Рецептороселективные эффекты необходимо знать, потому что в медицине широко применяются лекарственные препараты, избирательно стимулирующие или блокирующие разные адренорецепторы. Адреналин и норадреналин применяют в медицине ограничено, так как они не избирательны (адреналин действует на всечетыре типа адренорецепторов, НА– на три) и вызывают побочные эффекты, кроме того, они очень быстро метаболизируются и инактивируются (рис.21).

 

 

Рис.20. Рецептороселективные эффекты катехоламинов

 

Назначают А и НА как лекарства: сосудосуживающие в каплях для носа, для более длительного действия анестетика и уменьшения кровотечения в стоматологии, улучшения работы сердца при шоке. Селективные агонисты и антагонисты лучше, дейтсвуют в меньшихдозах и дают меньше побочных эффектов. Селективные a₁-агонисты (мезатон, мидодрин) назначают при резком падении АД. a₁-антагонисты (празозин) и b-блокаторы (метопролол) используют для лечения гипертонии, особенно при хронической сердечной недостаточности они могут снизить ремодулирование сосудов и миокарда и риск внезапной смерти. Агонисты a₂-рецепторов (клонидин) можно использовать для снятия гипертонического криза, как вспомогательные для наркоза, но не для систематического использования. a₁-блокаторы используют при доброкачественной гипертрофии простаты. b₁-блокаторы назначают при гипертонии, аритмиях, хронической сердечной недостаточности, для снятия сердечных жалоб при гипертиреозе. b₂-агонисты (сальбутамол) применяют для расширения бронхов при снятии приступов бронхиальной астмы, а также в акушерстве – для предупреждения преждевременных родов (гинипрал).

 

Рис.21. Селективность к адренорецепторам лекарственных препаратов

Йодтиронины

Йодтиронины (ЙТ) синтезируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка – тиреоглобулина. Для синтеза необходим йод, суточная потребность в йоде 150 мкг. Синтез состоит из нескольких этапов. 1)транспорт иодида в клетки, в котором участвует специальный транспортный белок, сопряженный с Na⁺,K⁺-ATФазой. 2) окисление I^- в I⁺ с участием тиреопероксидазы и Н₂О₂ в качестве окислителя. 3) йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина 4) поступление йодтиреоглобулина в фолликулярную клетку, где ферменты лизосом освобождают Т₃ (трийодтиронин) и Т₄ (тетрйодтиронин, тироксин). Т₃ вырабатывается в 10 раз меньше, но его активность в 3-4 раза выше. Часть Т₃ образуется из Т₄ в печени путем дейодирования. Большая часть йодтиронинов в крови находится в комплексе с тироксинсвязывающим белком. Это депо гормонов, так как биологически активна несвязанная форма йодтиронинов. Регуляция синтеза и секреции ЙТ осуществляется системой гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа. Секреция тиролиберина из гипоталамуса и тиротропина (ТТГ) из гипофиза контролируется через отрицательную обратную связь йодтиронинами. В клинике определение уровня ТТГ более чувствительный показатель функции щитовидной железы, чем определение йодтиронинов. Уровень этого гормон повышается при первичном гипотиреозе и снижается при гипертиреозе.

Йодтиронины – это липофильные гормоны, они действуют через внутриядерные рецепторы. Гормон-рецепторный комплекс это транскрипционный фактор, взаимодействующий с определёнными участками ДНК. В результате регулируется экспрессия генов. Физиологические концентрации ИЙ ускоряют синтез белков, а высокие концентрации ускоряют катаболизм белков. ЙТ увеличивают потребление кислорода, теплопродукцию, катаболизм углеводов, влияют на гетерополисахариды – увеличивают синтез хондроитинсульфатов и снижают синтез гиалуроновой кислоты, усиливают липолиз и эффекты катехоламинов в сердце.

Нарушение работы щитовидной железы это гипер- или гипотиреоз. Гипертиреоз первичный – патология в щитовидной железе, вторичный – в гипофизе, третичный в гипоталамусе. Гиперфункция щитовидной железы (гипертиреоз) проявляется в двух основных формах: диффузный токсический зоб (базедова болезнь) и аутоиммунный тиреоидит. Гипертиреоз характеризуется симптомами: повышенный аппетит при одновременном снижении массы тела, мышечная слабость, потливость, непереносимость жары, повышение температуры, тахикардия, экзофтальм (изменения со стороны глаз). Лечение: хирургическое лечение показано при больших размерах зоба. Радиоактивный йод (¹³¹I) назначают при отсутствии противопоказаний (молодой возраст, беременность, болезни крови). Для терапевтического лечения назначают антитиреоидные препараты (мерказолил) в сочетании с симптоматическим лечением (b₁-блокаторы, седативные препараты и др.).

Гипотиреоз может быть результатом эндемического зоба. Эндемический зоб появляется из-за недостаточного поступления йода в организм. Гипотиреоз может возникать в результате врожденных дефектов ферментов, участвующих в синтезе ЙТ (первичный гипотиреоз). Реже может возникать в результате заболеваний гипофиза или гипоталамуса (вторичный гипотиреоз). Симптомы гипотиреоза: снижение температуры, толерантности к холоду, увеличение массы тела, запоры, повышенная утомляемость, сонливость, брадикардия. У детей – школьников недостаток ЙТ приводит к задержке роста, полового созревания, ухудшает успеваемость. При тяжелых формах гипотиреоза – микседема (слизистый отёк), он связан с избыточным накоплением гиалуроновой кислоты и воды.

Одно из проявлений гипотиреоза при эндемическом зобе, если патология начинается во внутриутробном периоде характеризуется с самого раннего детства выраженной физической и психической отсталостью. Больные имеют малый рост с непропорциональным развитием отдельных частей тела, нарушение координации движений, умственную недостаточность (кретинизм). Лечение гипотиреоза – заместительная терапия йодтиронинами. Для профилактики эндемического зоба назначают препараты йода, йодированные продукты питания