Метаболизм (биотрасформация) лекарств и других ксенобиотиков

Лекарства можно разделить на 2 группы биогенные и синтетические. Биогенные – глюкоза, аминокислоты (глицин, метионин, карнитин, ГАМК), инсулин, АТФ, рибоксин, ферменты, коферменты, витамины.Синтетические – это большинство антимикробных, антивирусных, противоопухолевых лекарств. Синтетические лекарства – это ксенобиотики (КСБ). Ксенобиотики поступают из окружающей среды, они не используются для построения тканей и не используются в качестве источника энергии

В организме человека есть универсальная, эволюционно сложившаяся система метаболизма эндогенных веществ и КСБ. Метаболизм приводит в большинстве случаев к снижению их активности – дезактивации (например, серотонин дезактивируется МАО), которую в случае токсичных веществ (токсификантов) называют детоксикацией. Однако в некоторых случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более активными (активация) и даже более токсичными ( токсификация ), например, полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) превращаются в активные канцерогены. Активируются в организме и некоторые лекарства (например, дофамин), и тогда их предшественники это пролекарства (ДОФА). В результате метаболизма возможна модификация основного эффекта лекарства. Кодеин – лекарство против кашля, в результате деметилирования превращается в морфин – сильное обезболивающее.

В метаболизме КСБ участвуют около 30 ферментов. Различают 3 фазы:

1. Модификация, создающая или освобождающая функциональные группы: – OH, -NH₂, -COOH, -SH и другие.

2. Конъюгация – присоединение других групп или молекул. Наиболее часто метаболизм происходит именно в такой последовательности, но при наличии в молекуле КСБ функциональных групп он может сразу же подвергнуться конъюгации. Обычно обе фазы, особенно при совместном действии, приводят к увеличению гидрофильности и снижению активности и токсичности молекулы.

3. Связывание и выведение самих КСБ и их метаболитов из клетки, а затем – из организма (например, ингаляционные наркотики могут сразу выводиться в виде газов лёгкими).

Первая фаза метаболизма КСБ (модификация)

 

В этой фазе наиболее важной является локализованная в основном в мембранах эндоплазматической сети (ЭПС) система цитохрома Р-450, называемая также микросомальной системой метаболизма или монооксигеназной системой. Её основные функции – образование в молекуле гидрофильных функциональных групп с детоксикацией десятков тысяч веществ. Важными достоинствами системы являются локализация и высокая мощность на главных путях поступления КСБ в организм – пищевом (печень и желудочно-кишечный тракт) и дыхательном (лёгкие), а также многообразие путей метаболизма: гидроксилирование (бензол, фенол, ПАУ, барбитураты), эпоксидирование (ПАУ), окисление по сере (аминазин) и азоту (аминазин, никотин), восстановление нитрогрупп (нитробензол, левомицетин) и др.

Участвуют две нефосфорилирующие дыхательные цепи – НАДН-зависимая и НАДФН-зависимая. НАДФН-зависимая цепь является ведущей, особенно для гидроксилирования: в ней выше скорость реакций и строго доказано биологическое значение. Указанные реакции превращают, например, фенол в менее опасный пирокатехин:

С₆Н₅ОН + НАДФН+Н⁺ + О₂С₆Н₄(ОН)₂ + НАДФ⁺ + Н₂О

Однако этой системе присущи серьёзные ограничения и недостатки:

· слабость или отсутствие во многих жизненноважных органах (сердце, головной мозг);

· меньшая защита организма при других путях проникновения (слизистые, раны, инъекции);

· токсификация некоторых веществ. Так, система цитохрома Р-450 превращает хлороформ в боевое отравляющее вещество фосген (СНСl₃ ---® Cl₂C=O), что объясняет высокую токсичность хлороформа. Популярное обезболивающее и жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в больших дозах повреждающий печень и почки. Поэтому нужна осторожность в применении парацетамола при заболеваниях этих органов. ПАУ бенз(а)пирен – проканцероген, а истинным канцерогеном он становится после токсификации системой цитохрома Р-450.

Существуют внемикросомальные реакции I фазы:

· Метаболизм этанола алкоголь- и альдегиддегидрогеназами в гиалоплазме и в митохондриях

· Окисление оксидазами пуринов (ксантиноксидаза), аминов (моно- и диаминоксидазы).

· В медицине применяют ингибиторы МАО для лечения депрессий, но врачу необходимо помнить и предупреждать больного о том, что во время приёма ингибиторов МАО нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие биогенные амины, в частности, тирамин (бобовые, пиво, сыр "чеддер"). Это опасно развитием гипертонического криза и смертельным исходом.

· Гидролиз пептидазами белков и пептидов (инсулин нельзя вводить per os), эстеразами сложных эфиров (липиды, аспирин, лидокаин), гликозидазами углеводов и сердечных гликозидов. При гидролизе освобождаются ранее ковалентно связанные группы -СООН, -NH₂ и -ОН. Эти ферменты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноаминоксидазы – в митохондриях.

 

Вторая фаза (конъюгация)

Основные функции этой фазы те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности КСБ. Важные ферменты второй фазы относятся к классу трансфераз. Наиболее активны глутатионтрансферазы (ГТ), метаболизирующие тысячи КСБ. Основная реакция - конъюгация с восстановленным глутатионом (GSH). При этом ГТ ковалентно связывается с сильным электрофилом, в результате чего ГТ повреждается, но организм освобождается от опасного электрофила. При дальнейшем метаболизме глутатионовые конъюгаты переходят в меркаптуровые кислоты или меркаптаны. Кроме того, ГТ восстанавливают органические гидроперекиси в спирты и изомеризуют некоторые стероиды и простагландины.

В ЭПС уридиндифосфат (УДФ)– глюкуронилтрансферазы присоединяют остаток глюкуроновой кислоты, а гиалоплазматические сульфотрансферазы – сульфат. Эти ферменты метаболизируют фенол, морфин, левомицетин, парацетамол, зидовудин (лекарство против СПИДа), пероральные контрацептивы и др.

Ацетилтрансферазы метаболизируют путём присоединения ацетила от ацетил-КоА к N-(сульфаниламиды), или к О- (некоторые канцерогены).

Мембранные и гиалоплазматические метилтрансферазы метилируют с участием SAMОН-, NH₂- и SH-группы и метаболизируют, например, пиридин, тиоурацил, кокаин.

Ко второй фазе относят и некоторые другие ферменты. Эпоксидгидроксилаза (эпоксидгидратаза) присоединяет воду к эпоксидам (бензола, бенз(а)пирена и др.), что превращает их в диолы (это второй путь обезвреживания эпоксидов).

Недостатки системы конъюгации:

Функционирование всех ферментов второй фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы. Именно поэтому эти ферменты чаще включаются после образования или освобождения функциональных групп ферментами первой фазы, то есть во второй фазе метаболизма КСБ. (Система не действует на бензол, ПАУ).

Однако трансферазы имеют важные достоинства:

· они есть во всех клетках, поэтому

· функционируют при любых путях поступления КСБ в организм;

· осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы. Так, они обезвреживают токсичные метаболиты ПАУ (канцерогены), хлороформа (фосген), парацетамола.

Все эти ферменты играют важную роль в эндогенном метаболизме. Например:

1. Система цитохрома Р-450 участвует в метаболизме холестерина с образованием желчных кислот и стероидных гормонов, в активации витамина Д и в перекисном окислении липидов (ПОЛ);

2. Глутатионтрансферазы – в обезвреживании продуктов ПОЛ и пероксидов ДНК и в метаболизме эйкозаноидов (простаноидов и лейкотриенов, например,

ЛТ А₄ЛТ С₄;

3. УДФ-глюкуронилтрансферазы – в обезвреживании свободного билирубина (переводе его в связанный), метаболизме желчных кислот, некоторых гликозаминогликанов и гликолипидов;

4. Ацетилтрансферазы – в метаболизме гексозаминов, нейраминовой кислоты, в синтезе ацетилхолина и мелатонина;

5. Метилтрансферазы – в синтезе креатина, холина, мелатонина, обмене катехоламинов, метилировании ДНК;

6. Эпоксидгидролазы – в переводе лейкотриена А₄ в В₄.

Метаболизм КСБ происходит в разных частях клетки (митохондрии, лизосомы), но наиболее активные системы находятся в ЭПС и гиалоплазме.