Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (раас)

Начальное звено этой системы – ренин, который образуется в особых клетках юкстагломерулярного аппарата почки (ЮГА). Секрецию ренина стимулируют уменьшение объёма циркулирующей крови, снижение кровяного давления, b₂-агонисты, простагландины Е₂, I₂, ионы калия. Повышение активности ренина в крови вызывает образование ангиотензина I – это пептид из 10 аминокислот, который отщепляется от ангиотензиногена. Ангиотензин I при действии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в легких и в плазме крови переходит в ангиотензин II. Он вызывает синтез в клубочковой зоне коры надпочечников гормона альдостерона. Альдостерон поступает в кровь, переносится к почке и действует через свои рецепторы на дистальные канальцы мозгового вещества почки. Суммарный биологический эффект альдостерона – задержка NaCl, воды. В результате восстанавливается объём жидкости, циркулирующей в кровеносной системе, в том числе увеличивается почечный кровоток. Это замыкает отрицательную обратную связь и синтез ренина прекращается. Помимо этого, альдостерон вызывает потерю с мочой Mg²⁺, K⁺, H⁺.В норме эта система поддерживает артериальное давление (рис.25).

 

 

Рис.25. Ренин-ангиотензин-альдостеровая система

 

Избыток альдостерона – альдостеронизм, бывает первичным и вторичным. Первичный альдостеронизм может быть вызван гипертрофией клубочковой зоны надпочечников, эндокринной эпатологией, опухолью (альдостеронома). Вторичный альдостеронизм наблюдается при заболеваниях печени, (альдостерон не обезвреживается и не выводится), или при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в результате которых ухудшается кровоснабжение почки. Результат одинаковый – гипертензия, а при хроническом процессе альдостерон вызывает пролиферацию, гипертрофию и фиброз сосудов и миокарда (ремоделирование), что ведет к хронической сердечной недостаточности. Если она связана с избытком альдостерона, назначают блокаторы рецепторов альдостерона. Например, спиронолактон, эплеренон это калийсберегающие диуретики, они способствуют выведению натрия и воды.

Гипоальдостеронизм – недостаток альдостерона, возникает при некоторых заболеваниях. Причинами первичного гипоальдостеронизма могут быть туберкулез, аутоиммунное воспаление надпочечников, метастазы опухолей, резкая отмена стероидов. Как правило, это недостаточность всей коры надпочечников. Острая недостаточность может быть вызвана некрозом клубочковой зоны, кровоизлиянием или острой инфекцией. У детей может наблюдаться молниеносная форма при многих инфекционных заболеваниях (грипп, менингит), когда ребёнок может умереть за одни сутки. При недостаточности клубочковой зоны снижается реабсорбция натрия, воды, падает объём циркулирующей плазмы; увеличивается реабсорбция К⁺, Н⁺. В результате резко снижается АД, нарушается электролитный баланс и кислотно-щелочное равновесие, состояние опасно для жизни. Лечение: внутривенное введение солевых растворов и агонисты альдостерона (флудрокортизон).

Ключевое звено в РААС – это ангиотензин II, который:

· действует на клубочковую зону и увеличивает секрецию альдостерона,

· действует на почку и вызывает задержку Na⁺, Cl^- и воды,

· действует на симпатические нейроны и вызывает освобождение норадреналина, мощного вазоконстриктора,

· вызывает вазоконстрикцию – суживает сосуды (в десятки раз активнее норадреналина).

· стимулирует солевой аппетит и жажду.

Таким образом, эта система приводит АД к норме при его снижении. Избыток ангиотензина II влияет на сердце, так же как и избыток КА и тромбоксанов, вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, способствует гипертонии и хронической сердечной недостаточности.

При повышении АД начинают работать в основном три гормона: НУП (натрийуретические пептиды), дофамин, адреномедуллин. Их эффекты противоположны эффектам альдостерона и АТ II. НУП вызывают экскрецию Na⁺, Cl^-, H₂O, вазодилатацию, увеличивают проницаемость сосудов и снижают образование ренина. Адреномедуллин действует так же, как НУП: это экскреция Na⁺, Cl^-, H₂O, вазодилатация. Дофамин синтезируется проксимальными канальцами почек, действует как паракринный гормон. Его эффекты: экскреция Na⁺ и Н₂О. Дофамин снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина II и альдостерона, вызывает вазодилатацию и увеличение почечного кровотока. В совокупности эти эффекты приводят к снижению АД.

Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, а также от объёма электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Всё это контролируется нервной и гуморальной системой. Гипертоническая болезнь в процессе хронизации и стабилизации связана с поздними (ядерными) эффектами гормонов. При этом возникают ремоделирование сосудов, их гипертрофия и пролиферация, фиброз сосудов и миокарда. В настоящее время эффективными гипотензивными лекарствами являются ингибиторы вазопептидаз АПФ и нейтральной эндопептидазы. Нейтральная эндопептидаза участвует в разрушении брадикинина, НУП, адреномедуллина. Все три пептида являются вазодилататорами, снижают АД. Например, ингибиторы АПФ (периндо-, эналоприл) снижают АД, уменьшая образование АТ II и задерживая распад брадикинина. Открыты ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат), являющиеся одновременно ингибиторами АПФ и нейтральной эндопептидазы. Они не только снижают образование АТ II, но и предотвращают распад гормонов, снижающих АД – адреномедуллина, НУП, брадикинина. Ингибиторы АПФ не полностью выключают РААС. Более полного выключения этой системы можно достигнуть блокаторами рецепторов ангиотензина II (лозартан, эпросартан).

 

ОБМЕН КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТА

Кальций самый распространенный минерал в теле человека. Метаболические функции кальция связаны со всеми обменными процессами: углеводным, липидным, азотистым, обменом гормонов и нейротрансмиттеров. Кальций участвует в функциях любых клеток. Главное депо кальция – кости. Если недостаточно кальция в крови, то организм черпает его из костей.

Фосфат (ортофосфат, пирофосфат) и кальций в обменных процессах часто связаны между собой. Фосфат является составной частью нуклеиновых кислот, нуклеотидов, коферментов, фосфолипидов. Фосфат имеет большое значение как буфер. Протеинкиназы и липидкиназы фосфорилируют белки и липиды, меняя их активность. Активация гексоз, глицерина, креатина путем присоединения фосфата от АТФ – необходимый этап метаболизма этих веществ.

Концентрация ионов кальция в плазме и межклеточной жидкости составляет 10 ^-3 М, а в цитозоле в состоянии покоя 10 ^-7М. Таким образом, имеется концентрационный градиент, который регулируется с помощью нескольких механизмов, в том числе и многими гормонами. Имеется внутриклеточное депо ионов кальция, это ретикулум. В нем концентрация ионов кальция составляет 3·10 ^–5 М. После проведения сигнала с помощью ионов кальция, в течение нескольких секунд он откачивается из цитозоля с участием Са ²⁺ - АТФаз. Кроме того, существует обмен ионами кальция между цитозолем и ядром, между цитозолем и митохондриями. Ингибиторы (блокаторы) медленных кальциевых каналов используют как лекарства при гипертонии, ИБС, нарушениях мозгового кровообращения. Это гипотензивные, вазодилататоры, антиаритмики, антиагрегаторы(фело-, нитрен-, амлодипин).

В регуляции обмена кальция и фосфата участвуют 3 гормона: кальцитриол, паратирин, кальцитонин. Кальцитриол образуется из витамина D₃ – холекальциферола, либо из витамина D₂ – эргокальциферола. Эти витамины образуются из холестерина, либо эргостерина под воздействием ультрафиолетовых лучей. У человека витамин D₃ может образоваться в коже из холестерина, а также витамины D он получает с пищей. Витамины D в большом количестве содержатся в печени и жире глубоководных рыб (палтус, тунец), Процесс образования витамина D в коже снижается с возрастом, при кахексии, при гиперкератозе из-за недостатка витамина А.

Витамины попадают в кровь, там связываются с транспортным белком и переносятся в печень. В печени происходит гидроксилирование по С₂₅ и образуется 25-ОН D – кальцидиол. Кальцидиол кровью переносится в почки, где повторно гидроксилируется митохондриальной a₁–гидроксилазой по С₁и превращается в1,25-(ОН)₂ -или кальцитриол. Нарушение переваривания и всасывания липидов (стеаторея) приводят к вторичному гиповитаминозу D. При заболеваниях печени, желчевыводящих путей, хронической почечной недостаточности нарушается гидроксилирование, что способствует возникновению дефицита активных форм витамина.

Главные органы – мишени кальцитриола: кишечник, почка, кость. В клетках кишечника кальцитриол увеличивает проницаемость для кальция и фосфата, обеспечивает транспорт кальция в митохондрии, индуцирует синтез кальций-связывающего белка. В почках кальцитриол усиливает реабсорбцию кальция и фосфата в дистальных канальцах. В костях кальцитриол активирует остеокласты, обеспечивает минерализацию молодой кости, отложение солей кальция во вновь сформированный органический матрикс костной ткани. Кальцитриол способствует поддерживанию тонуса мышц, нормальному иммунитету, снижает воспаление (образуется в макрофагах). Снижает пролиферацию и увеличивает дифференцировку некоторых клеток.

Недостаток витамина D у детей вызывает рахит. При рахите из-за нехватки активного витамина D понижается всасывание кальция и его освобождение из костей. Гипокальциемия может вызывать вторичный гиперпаратиреоз. Кальций вымывается из костей, фосфат теряется с мочой, минерализация кости становится невозможной, формируется рахитическая структура костей. Размягчаются кости черепа, уплощается затылок, возникают утолщения эпифизов длинных трубчатых костей и «рахитические чётки» на грудных концах рёбер. У ребёнка, начинающего ходить, происходят искривления нижних конечностей, плоскостопие, нарушается формирование позвоночника. Для профилактики и лечения рахита детям в регионах с недостатком солнечного света назначают препараты витамина D и УФЛ. Витамин-D-зависимый наследственный рахит – заболевание, при котором имеется дефект почечной a1-гидроксилазы. Заболевание проявляется задержкой физического развития, имеются рахитические изменения скелета, гипокальцифосфатемия. Лечение – альфакальцидол (оксидевит – 1-ОН-D), кальцитриол, то есть активные формы витамина. Патология почек вызывает симптомы рахита у детей и остеопороза у взрослых. Коррекция нарушений проводится теми же препаратами. Третья форма рахита – дефект рецепторов кальцитриола не поддаётся лечению вышеназванными препаратами.

Если рост костей в длину к моменту развития гиповитаминоза уже завершён, формируется остеомаляция. Часто поражает пожилых, особенно лежачих больных, остеомаляция возможна у беременных и кормящих женщин. При остеомаляции остеоид вырабатывается, но не минерализуется. При остеопорозе снижается и образование остеоида и его минерализация.

Паратирин (ПТГ) синтезируется паращитовидными железами. Секретируется в кровь при снижении уровня кальция в плазме крови. Паратирин активирует гидроксилирование витамина D в печени, и кальцидиола в почках и таким образом участвует в образовании кальцитриола. Основные органы-мишени паратирина – кости и почки. В костях паратирин вызывает активацию остеокластов и освобождение кальция из костей. В почках увеличивает реабсорбцию кальция и экскрецию фосфата. Гиперпаратиреоз характеризуется гиперкальциемией, увеличением риска переломов, кальциноза сосудов, камней в почках. Гипопаратиреоз сопровождается гипокальциемией. Могут наблюдаться мышечная слабость, плохая свертываемость крови, нарушения зрения, судороги, патология сердечно-сосудистой системы.

Кальцитонин синтезируется С-клетками щитовидной и паращитовидных желез. Секрецию кальцитонина вызывает повышение уровня кальция в крови. У женщин вырабатывается меньше, чем у мужчин. Скорость секреции кальцитонина у женщин зависит от уровня эстрогенов, при их недостатке снижается. Кальцитонин тормозит активность остеокластов и, следовательно, поступление кальция и фосфата в кровь, в результате увеличивает прочность костей. В почках кальцитонин подавляет реабсорбцию кальция и фосфата в кровь. Так кальцитонин понижает уровень кальция и фосфата крови.

Нарушение фосфорно-кальциевого обмена, приводящее к остеопорозу, наблюдается при многих заболеваниях и состояниях. Например, сложные переломы, с длительной иммобилизацией, ситуации, способствующие длительному обездвижению – гипокинезии. Кроме того, почечная недостаточность, климакс у женщин, алкоголизм, эндокринные патологии: избыточное образование паратирина, глюкокортикостероидов (длительное лечение ими), избыток йодтиронинов приводят к остеопорозу. Терапия проводится препаратами кальция в сочетании с гормонами. Кальцитонин лосося (миокальцик) в 30-40 раз активнее кальцитонина человека.Бисфосфонаты это синтетические органические аналоги молекулы пирофосфата, обладающие большей стабильностью и устойчивостью к энзиматическому гидролизу остеокластами. Бисфосфонаты предназначены для лечения различных заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция. Могут применяться парентерально.