Основные системы вторых посредников

В 60-е годы прошлого века Э. Сазерленд сформулировал концепцию вторых посредников в действии ряда гормонов. Первый посредник – это гормон, он передает сигнал между клетками, а второй посредник – это цАМФкоторый передаёт сигнал внутри клетки. Вторыми посредниками являются цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИФ₃ , Са²⁺ и др. (рис.13). Процессов, которые регулируются вторыми посредниками очень много. Внутриклеточные эффекты вторых посредников делятся на универсальные и специализированные. К универсальным эффектам относят: изменение проницаемости мембран, модификация и изменение активности белков, воздействие на матричные синтезы, деление и дифференцировка клеток, апоптоз. Специализированные эффекты реализуются в определенных клетках. Например, возбудимость – это свойство нейронов, сократимость – свойство всех видов мышц; секреция – свойство желез и одиночных клеток, способных к секреции; иммунные реакции свойственны лимфоцитам, и наконец, для тромбоцитов характерно явление агрегации.

Внутриклеточные эффекты реализуются во всех живых организмах – от бактерий до любой клетки организма. Но с момента, когда организм стал многоклеточным, появилась необходимость в межклеточных сигналах. Передача меж- и внеклеточных сигналов может осуществляться не только гормонами, но и другими веществами, например, клетки реагируют на глюкозу, тромбин или белки матрикса, на взаимодействие с другими клетками. Если клетка крови (нейтрофил или тромбоцит) контактирует с клетками эндотелия или сперматозоид с яйцеклеткой, то через особые рецепторы включается система вторых посредников. Внешние сигналы: свет, запах, вкус, – также действуют через системы вторых посредников.

 

 

Рис.13.Системы вторых посредников и протеинкиназ

 

Система цАМФ

 

Через систему цАМФ действуют амины,пептиды и белки, а также ПГ I₂ и Е₂; запах и вкус, т.е типичные внешние сигналы, которые воспринимаются не гормональными рецепторами, а рецепторами органов чувств. Гормон на наружной стороне мембраны связывается со своим рецептором, который сопряжен с G-белком. Дальше сигнал передается на эффекторный белок – аденилилциклазу (АЦ), расположенную на внутренней стороне мембраны. Она активируется и катализирует образование цАМФ из АТФ. Далее цАМФ активирует ферментпротеинкиназуА(ПКА). Она фосфорилирует белки. Активность фосфорилированного белка меняется: либо увеличивается, либо уменьшается. Возвращение белка в исходное состояние происходит при участии ферментов протеинфосфатаз. ПКА состоит из регуляторных и каталитических субъединиц, при этом регуляторные субъединицы угнетают каталитические. При действии цАМФ фермент диссоциирует, каталитические субъединицы растормаживаются и фосфорилируют белки, меняя их активность (например, при фосфорилировании возрастает активность киназы фосфорилазы – ключевого фермента распада гликогена). С другой стороны, фосфорилирование не всегда приводит к активации, например,синтез гликогена тормозится (инактивируется фермент синтеза гликогена – гликогенсинтаза).

Амины, пептиды, белки, ПГ I₂ и Е₂, запах, вкус увеличивают концентрацию цАМФ. А такие гормоны как КА (через α₂-рецепторы), дофамин (D₂-рецепторы), ГАМК (ГАМК_В-рецепторы), аденозин (А₁-рецепторы), опиоиды, соматостатин, снижают количество цАМФ. Это достигается тем, что первая группа гормонов вовлекает в работу Gs-стимулирующийG-белок. Наоборот, вторая группа гормонов действует через G_i-белок (ингибирующий), который тормозит АЦ и снижает концентрацию цАМФ. Т.о., регуляция АЦ является двойственной, в результате концентрация цАМФ может, как увеличиваться, так и снижаться.

Некоторые бактериальные токсины используют эти механизмы. Холерный вибрион выделяет токсин, который в энтероцитах взаимодействует с G_s-белком и необратимо его активирует, в результате необратимо активируется АЦ, т.е. она начинает работать безостановочно, нарабатывая слишком много цАМФ. Это приводит к накоплению в просвете кишечника солей и воды и вызывает понос. В результате возникает обезвоживание и обессоливание организма, опасное для жизни. Коклюшный токсин действует иначе: связывается с G_i-белком и инактивирует его, вызывая накопление цАМФ. Холерный и коклюшный токсины нарушают регуляцию АЦ вследствие АДФ-рибозилирования G-белков. Коклюшный и сибиреязвенный токсины содержат растворимую АЦ (фактор отека), образуемый ею цАМФ может вызывать интоксикацию.

цАМФ разрушается при действии фермента ФДЭ, который переводит 3′,5′-АМФ в 5′-АМФ. Ингибиторы ФДЭ вызывают накопление цАМФ. Так действуют некоторые негликозидные кардиотоники (милренон). Цилостазол – антитромбическое, сосудорасширяющее, антимитогенное и кардиотоническое средство. Ингибиторы ФДЭ цикло- и пикламиласт расслабляют бронхи и,кроме того, обладают противовоспалительным действием. Они полезны и при хронической обструктивной болезни легких и ревматоидном артрите.

Система цГМФ

Через систему цГМФ действуют натрийуретические факторы (НУФ), кишечный гуанилин и урогуанилин (эти пептиды регулируют водный и ионный гомеостаз в почках, ЖКТ, легких, активируя натри- и диурез и снижая артериальное давление). Гормоны через свои рецепторы активируют мембраннуюгуанилилциклазу (ГЦ), она из ГТФ образует цГМФ. цГМФ активирует ПКG, которая фосфорилирует некоторые белки, а они реализуют эффекты гормона.

Помимо мембранной ГЦ, есть растворимая ГЦ в гиалоплазме клетки. Активируется она монооксидами NO^•, СО и ^•ОН, – все они содержат один атом кислорода. NO^• и ^•ОН - свободные радикалы, они не заряжены и имеют свободную валентность. Наиболее важен NO^•, в организме он образуется из аргинина при действии фермента NO^•-синтазы. Активность этого фермента регулируется рядом гормонов. ЭтоАХ в сосудах, глутамат в нейронах, цитокины в макрофагах. Низкие физиологические концентрации NO^• активируют растворимую ГЦ, она синтезирует цГМФ, который стимулирует ПКG. В нейронах цГМФ способствует возникновению нервного импульса и запоминанию; а также дезагрегирует тромбоциты, гладкие мышцы расслабляет, в результате снижается артериальное давление, а кровоток увеличивается; участвует в защите от гипертонии, гипертрофии миокарда, атеросклероза и сосудистых повреждений, защищает эндотелий, снижает пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, обладает антисклеротическими свойствами. В клинике для лечения стенокардии широко применяют органические нитраты (нитроглицерин, изосорбит динитрат), при метаболизме которых освобождается NO^•. Это стимулирует образование цГМФ, вызывающего расслабление сосудов и улучшающего кровоток. Высокие концентрации NO^• токсичны для клетки. Макрофаги используют это биохимическое оружие (наряду с активными формами кислорода) для уничтожения микробов, малярийного плазмодия, грибков, раковых клеток. При ишемии мозга происходит накопление глутамата и затем NO^•, ведущее к гибели нейронов. Другие монооксиды также активируют растворимую ГЦ.СО образуется при распаде гемоглобина в нетоксичном количестве,избыточное количество – при клеточном шоке (отравлении угарным газом). Гидроксильный радикал - ОН^·у всех аэробов одна из активных форм кислорода, в норме утилизируется антиоксидативной системой, избыток бывает при действии прооксидантов.После передачи любого сигнала цГМФ разрушается фосфодиэстеразой (ФДЭ) до 5^¢ГМФ. Ингибиторами этого фермента являются некоторые лекарства – экзисулинд для активации апоптоза в раковых клетках, силденафил (виагра).