Роль печени в пигментном обмене. Желтухи

В эритроцитах имеется пигмент красного цвета – гемоглобин. Эритроциты живут около 120дней. Стареющие эритроциты улавливаются клетками РЭС – ретикулоэндотелиальной системы (селезенки, купферовскими клетками печени), в которых начинается распад гемоглобина. Сначала из гемоглобина образуется вердоглобин, затем биливердин (пигмент желтого цвета), который восстанавливается до билирубина (БР). БР, образованный в клетках РЭС, называют свободным (неконъюгированным с глюкуроновой кислотой), его же называют непрямым. Он гидрофобен и высоко токсичен. Выходя в кровь, он связывается с альбуминами и в таком комплексе доставляется в печень. В клетках печени – гепатоцитах БР связывается с глюкуроновой кислотой, образуя растворимый в воде связанный или прямой БР. Часть прямого БР из гепатоцитов выводится в кровяное русло, а большая часть активным транспортом выводится в желчные капилляры и попадает с током желчи в тонкий кишечник (рис.26). В кишечникеотсвязанного БР отщепляется глюкуроновая кислота и он снова становится свободным. Ферменты кишечной микрофлоры восстанавливают БР до бесцветного стеркобилиногена, который, окисляясь, превращается в стеркобилин – пигмент коричневого цвета, выводимый с калом. Часть стеркобилиногена всасывается по геморроидальным венам, попадает в почки и, окисляясь, выводится с мочой в виде стеркобилина мочи (уробилина).

Таким образом, в норме в крови присутствует и свободный (из клеток РЭС), и связанный (из гепатоцитов) БР. Концентрация общего БР в норме составляет 1,7 – 20 мкмоль/л, из них 25% приходится на связанный БР и 75% – на свободный. В норме в моче и кале присутствует стеркобилин, БР в моче нет, т.к. в крови преобладает сводный, гидрофобный БР, который не может выделяться с мочой.Повышение концентрации БР в крови называется гипербилирубинемией. При достижении определенной концентрации он диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Пожелтение тканей из-за отложения в них БР называют желтухой. Клинически желтуха может не проявляться до тех пор, пока концентрация БР не станет выше 50 мкмоль/л. По механизму развития различают три вида желтух.

Гемолитическая желтуха (надпеченочная) – результат интенсивного гемолиза эритроцитов (резус-конфликт, переливание несовместимых групп крови, отравление гемолитическими ядами, укус змеи). Хотя способность печени образовывать связанный БР и выделять его в желчь в 3–4 раза превышает их образование в физиологических условиях, из-за усиленного гемолиза свободного БР образуется так много, что он не успевает весь захватываться гепатоцитами и остается в крови. Поэтому один из главных признаков этой желтухи – повышение содержания в крови свободного БР. Это позволяет легко отличить гемолитическую желтуху от механической и печеночной желтух. По сравнению с нормой в печени образуется больше связанного БР и большее количество его выделяется в кишечник, что ведет к усиленному образованию и выделению с мочой и калом стеркобилина и более интенсивному их окрашиванию. В моче БР отсутствует, т.к. в крови накапливается гидрофобный свободный БР, который не фильтруется в мочу. Свободный БР легко преодолевает ГЭБ, поражает головной мозг, вызывая энцефалопатию.

Механическая, или обтурационная желтуха (подпеченочная) развивается при нарушении оттока желчи в двенадцатиперстную кишку (при желчнокаменной болезни, опухоли желчного пузыря, головки поджелудочной железы). При полной закупорке общего

 

Рис.26.Патогенез желтух

 

желчного протока связанный БР в составе желчи не поступает в кишечник, поэтому продуктов его катаболизма – стеркобилинов в моче и кале нет. Кал обесцвечен. Так как экскреция связанного БР в желчь нарушена, происходит его выделение в кровь, поэтому в крови повышено содержание связанного БР. Этот растворимый БР экскретируется с мочой, придавая ей насыщенный оранжево-коричневый цвет. В сыворотке крови у больных повышена активность ферментов эпителия желчевыводящих путей – щелочной фосфатазы и g- глутамилтрансферазы.

Печеночная желтуха обусловлена повреждением гепатоцитов, например, при вирусных гепатитах. Пораженные гепатоциты хуже захватывают свободный БР из крови и хуже экскретируют его в желчь против градиента концентрации. Поэтому при этой желтухе в крови повышается содержание как свободного, так и связанного БР, но прирост связанного более значителен. Поскольку экскреция желчи в кишечник нарушена, БР в кишечник поступает меньше, чем в норме, поэтому количество образующегося стеркобилиногена также снижено. Кал может быть гипохоличным, т.е. менее окрашенным. Моча, наоборот, имеет более интенсивную окраску за счет присутствия там не только стеркобилина, но связанного БР, который хорошо растворим в воде и экскретируется с мочой. В сыворотке крови больных повышена активность ЛДГ₅, АлАТ> АсАТ.

У новорожденных бывает либо физиологическая, либо патологическая желтуха. Причины физиологической: эритроциты плода живут не 120 дней, а 80. У новорожденного ребёнка усилен гемолиз эритроцитов, следовательно, образуется больше гемоглобина и билирубина. Связывание и удаление билирубина замедлены из-за возрастной незрелости печени (отсутствуют некоторые белки и ферменты). Физиологическая желтуха неопасна, быстро проходит (~7 дней). Патологическая желтуха новорожденных чаще всего бывает гемолитической, длится более 7-ми дней. Возникает у резус-положительного плода и резус-отрицательной матери, в тяжелых случаях может вызвать смерть плода. Кроме того, патологическая желтуха может быть связана с нарушением захвата билирубина гепатоцитами (синдром Жильбера), нарушением конъюгации с УДФ-глюкуроновой кислотой – наследственный дефект глюкуронилтрансфераз (синдром Криглера-Найяра) или с нарушением экскреции связанного билирубина в желчь (синдром Дабина-Джонсона).

 

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ

Фармацевтическая биохимия изучает биохимические аспекты фармацевтических наук, в частности, фармакодинамики и фармакокинетики. Эти науки занимаются исследованием взаимодействия организма и лекарства. Фармакокинетика изучает действие организма на лекарство в процессе его поступления, распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения. Фармакодинамика, напротив, изучает все стороны действия лекарства на организм. Это важно для понимания того, как меняются определенные функции организма при ответе на действие лекарства. Фармакодинамика изучает характер, силу, длительность фармакологических эффектов и биохимические механизмы действия лекарств. Биохимические аспекты фармакодинамики изучает биохимическая фармакология.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВ

 

Фармакология использует несколько классификаций лекарств.

По физиологическим системам: лекарства, влияющие на

периферическую нервную систему

· центральную нервную систему

· органы дыхания

· сердечно-сосудистую систему и т.д.

Классификация по фармакологическому действию:

· обезболивающие

· противовоспалительные

· сосудорасширяющие и т.д.

Классификация по терапевтическому использованию:

· противодиабетические

· г ипотензивные

· иммуносупрессоры и т.д.

Такая классификация удобна для практических врачей. Но для дальнейшего развития фармакологии есть необходимость в классификации лекарств по биохимическим механизмам действия: «Фармакология ещё не является биохимией, но всё больше становится ею» (Sutherland). По биохимической классификации все лекарства делятся на 6 классов.

1. Действующие на сигнал-трансдукторные системы

Мишенями лекарств являются различные белки сигнал-трансдукторных систем

1.1.Рецептор-активные. Лиганды рецепторов – агонисты и антагонисты, например, дексаметазон агонист рецепторов ГКС (противовоспалительное и антиаллергическое средство ), сартаны – антагонисты рецепторов ангиотензина II (при гипертонии).

1.2. Изменяющие функцию ионных каналов. Антагонисты Na⁺-каналов – фенитоин ( применяются при эпилепсии), антагонисты K⁺-каналов – глибенкламид (при сахарном диабете), агонисты К⁺-каналов – диазоксид назначаются как вазодилататоры. При ишемии головного мозга и сердца используются антагонисты Са²⁺-каналов – амлодипин.

1.3. Действующие на мембранные G-белки. Мембранные G_s-белки активируются фторидами – NaF, витафтор, фторлак, назначают для профилактики кариеса. Ингибиторы малого G-белка Ras состатины применяют для лечения рака.

1.4. Модуляторы ферментов, образующих вторые посредники. К ним относится нитросорбид – в организме образует NO^., который активирует гиалоплазматическую растворимую гуанилилциклазу и в результате увеличивается коронарный кровоток (стенокардия, ИБС). Диметоксивиридин – ингибитор фосфолипазы D, в эксперименте противоопухолевый препарат.

1.5. Модуляторы ферментов, метаболизирующих вторые посредники. В медицине используются ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы, например противовоспалительное средство ролипрам. Ингибитор цГМФ-фосфодиэстеразы силденафил назначают для лечения эректильной дисфункции.

1.6. Действующие на рецепторы вторых посредников: протеинкиназы, кальмодулин и др. Форболы являются аналогами ДАГ и активируют ПК С, они промоторы образования опухолей в эксперименте. Тинибы назначают как противоопухолевые препараты. Они являются антагонистами ЭФР. Бриостатины – ингибиторы ПК С – прерывают передачу сигнала, применяют при злокачественном росте и воспалении. Рапамицин –ингибитор протеинкиназы р70-S6 (белка рибосом) – назначают для подавления иммунитета.

1.7. Модуляторы протеинфосфатаз. Иммунодепрессант циклоспорин А – ингибитор Са²⁺-зависимой протеинфосфатазы ядерных факторов, снижает образование интерлейкинов и интерферонов.

1.8. Модуляторы передачи сигналов в ядро. Сигналы в ядро передаются специфическими белковыми факторами. Они меняют матричные синтезы и, в результате, функции клеток. Циклоспорин ингибирует ядерный фактор NF-AT и нарушает активацию и пролиферацию лимфоцитов. Глиотоксин ингибирует ядерный фактор NF-kB. Этот фактор опосредует действие цитокинов и обладает противовоспалительным и антиастматическим действием.

Другие компоненты СТС также могут быть мишенями лекарств. Это второй класс лекарств.

2. Действующие на другие компоненты плазматической мембраны

2.1. Модуляторы ферментов. Это широко применяемые в медицине ингибиторы Na⁺,K⁺-АТФазы – сердечные гликозиды, например, строфантин, в ысокоэффективные противоязвенные лекарства – ингибиторы H⁺,K⁺-АТФазы обкладочных клеток слизистой желудка типа омепразола.

2.2. Модуляторы транспортных белков. Антидепрессивное действие некоторых лекарств связано с ингибированием обратного захвата нейронами серотонина, например, флуоксетин. В настоящее время ограничено (только в руки врача) для местной анестезии роговицы, при конъюнктивитах применяют кокаин, ингибитор транспорта дофамина. Пробенецид– ингибитор транспорта гидрофобных анионов, снижает реабсорбцию мочевой кислоты, используется для лечения подагры.

2.3. Модуляторы мембран. Местный анестетик и антиаритмик лидокаин является антагонистом Na⁺-каналов и меняет свойства мембраны – повышает поверхностное натяжение фосфолипидов мембран.

Действующие внутриклеточно

3.1. Модуляторы ферментов.Трозолы назначают, например, при раке молочной железы. Они являются ингибиторами фермента ароматазы, который участвует в синтезе эстрогенов из андрогенов сетчатой зоны коры надпочечников. Другой пример – это хорошо известные ингибиторы ферментов метаболизма пуринов, например, ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол для лечения подагры.

3.2. Модуляторы транспортных систем. Ингибитор адениннуклеотидтранслоказы митохондрий карбоксиатрактилозид в эксперименте используется для изучения окислительного фосфорилирования. Ингибитор освобождения Са²⁺ из ретикулума дантролен – это миорелаксант.

3.3. Модуляторы структурных белков, ингибиторы тубулина, актина, интегрина. Ингибитор тубулина таксол используют как противораковое средство. Ингибиторы актина, интегрина снижают воспаление.

3.4. Взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами. В химиотерапии злокачественных процессов применяют алкилятор нуклеиновых кислот мелфалан. Блокатор матричной активности ДНК – противоопухолевый антибиотик доксорубицин. Антисмысловые олигонуклеотиды (антисенс-терапия) – это наиболее перспективные лекарства для лечения рака, атеросклероза, рестеноза артерий и др.

3.5. Модуляторы белковых факторов, регуляторов матричных синтезов. Лекарственные вещества могут действовать на белковые факторы, регулирующие матричные синтезы. ГКС связываются с ядерными рецепторными белками. Дифтерийный токсин химически пришивают к факторам роста клеток. Их вводят в опухоли и дифтерийный токсин ингибирует трансляцию на уровне транслоказы – ЭФ-2 (2-й фактор элонгации).

3.6. Субстраты. В качестве лекарства издавна используют глюкозу, как источник энергии, аминокислоты, рибоксин как пластический материал для синтезов.

3.7. Неорганические вещества. Это около 20 макро- и микроэлементов, которые назначают в качестве пищевых добавок или монотерапии при выявленной недостаточности, например, CaCl₂, Se.

4. Генотерапия. Генотерапия – это новое направление в лечении ряда наследственных и мультифакторных заболеваний. Генотерапия это “пересадка” нормальных генов, которые должны заменить дефектные, мутировавшие гены. Такая терапия уже применяется при лечении некоторых наследственных, злокачественных, сердечно-сосудистых и других заболеваниях.

5. Действующие внеклеточно. Лекарства этого класса действуют на внеклеточные мишени.

5.1.На молекулы и ионы. Это могут быть молекулы или ионы межклеточных жидкостей и секретов. К препаратам этого класса относится стрептокиназа, применяемая для лизиса тромбов, фестал, препарат компенсирующий дефицит пищеварительных ферментов. Пеницилламин – комплексон, связывающий ионы Cu, Hg, Pb, Fe, применяется при отравлениях, болезни Вильсона-Коновалова. Бисфосфонаты, связывающие фосфаты кальция, являются высокоэффективными препаратами при лечении остеопороза.

5.2. На физико-химические параметры. К лекарствам этой группы относятся препараты, изменяющие рН – NaHCO₃, изменяющие осмотическое давление – плазмозамещающие, противошоковые препараты полиглюкин, маннит. Изменяет растворимость холестериновых камней хенофальк, его назначают для терапевтического лечения желчекаменной болезни.

6. Действующие на инвазивные агенты. Противовирусные препараты ганцикловир – ингибитор синтеза вирусной ДНК, азидотимидин – ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, индинавир – ингибитор протеазы ВИЧ. Противобактериальные препараты ингибируют все виды матричных синтезов бактерий, это антибиотики и сульфаниламиды. Антибиотики могут нарушать синтез клеточной стенки бактерий. Сульфаниламиды являются ингибиторами синтеза фолата у бактерий. На грибы действует, например, амфотерицин, который нарушает структуру и увеличивает проницаемость плазматической мембраны грибов. Простейшие, такие как возбудители малярии, уничтожаются препаратом хингамин. При заболеваниях – трихомоноз, лямблиоз, лейшманиоз назначают метронидазол. Противоглистные (антигельминтные) препараты имеют разные механизмы действия, например, противонематодозный пиперазин вызывает паралич мускулатуры.