Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Молекулярная медицина и фармация
Молекулярная медицина использует методы генетической инженерии. Секвенирование генома – определение последовательности нуклеотидов при расшифровке геномов. Вначале ДНК разрезают на фрагменты бактериальными рестриктазами, затем происходит гибридизация с помощью ДНК-микрочипов. ДНК-микрочипы это пластина, на которой помещены микроячейки. Каждая микроячейка содержит искусственно синтезированный олигонуклеотид, соответствующий фрагменту определенного гена. На поверхности ячеек происходит комплементарное взаимодействие матрицы и исследуемой пробы ДНК. ПЦР (полимеразная цепная реакция ) используется в диагностике инфекционных и онкологических заболеваний. Метод позволяет в несколько раз сократить время постановки диагноза, идентифицировать вирусы, раковые клетки, обнаружить которые в обычной практике невозможно (диагностика по 1-2 клеткам, одному волосу, геномная дактилоскопия и т.д.). Метод ПЦР дает возможность избирательно синтезировать invitro небольшие участки ДНК и за 3-4 часа получить миллионы копий. Объектами для выделения ДНК могут быть кровь, биоптат ткани, слюна, моча, околоплодные воды, лейкоциты, корни волос, соскоб ротовой слизистой, сперма. Трансгеноз – перенос генов в другие клетки и организмы. Теоретически подходят многие клетки: фибробласты, лимфоциты, гепатоциты, эндотелиальные, мышечные, стволовые клетки костного мозга. Запрещены для “пересадки генов” половые клетки (семенники и яичники). Для развития медицины важно установить патогенез наследственных и мультифакторных заболевани. «Нокаут генов» – направленное разрушение определенного участка с помощью вектора. Вектор – это ДНК, способная встраиваться в геном. Создано множество линий мышей с «нокаутированными» генами, которые используются в качестве моделей для изучения различных заболеваний. Например, на мышах создана модель болезни Альцхаймера и установлено, что в гене белка-предшественника амилоида существует мутация– аминокислота валин замещена на аминокислоту фенилаланин. Генотерапия возможна путём invivo– это инъекция «терапевтического гена» непосредственно в ткани пациента с использованием вирусов, липосом, полимерных микросфер. Для генотерапии exvivoнеобходимо:
· получение клеток от больного, · перенос нужного гена для исправления дефектного, · отбор и наращивание клеток, · инфузия или трансплантация клеток пациенту. ДНК-вакцины –это не чужеродный белок, меньше нагрузка на иммунитет, меньше осложнений, меньше опасность стать носителем каких-либо вирусов. Такие вакцины легче готовить, хранить, транспортировать (ДНК стабильнее белка). Кроме того, возможна модификация уже готовых вакцин, можно получить одну вакцину от нескольких заболеваний. Основной постулат молекулярной медицины: – “Для каждой болезни есть молекулярная мишень и её можно использовать для диагностики и/или лечения, т.е. для лекарственного воздействия”. В настоящее время главными лекарственными мишенями являются рецепторы (45%), затем идут ферменты (28%) и гормоны (11%).Традиционный способ получения лекарств – это скрининг биологической активности природных соединений, или химическая модификация уже известных. Новые методы разработки лекарств появились с возможностью манипулирования молекулами ДНК и с расшифровкой генома человека. Уже с начала 80-х годов получают рекомбинантные лекарственные препараты с помощью биотехнологических методов. Получены рекомбинантные соматотропин, инсулин, соматостатин, цитокины.Рекомбинантные ИФ-a и ИЛ-2 применяются при лечении рака почки и злокачественной меланомы, заболеваний, практически не поддающихся традиционной противоопухолевой терапии. Рекомбинантные гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин назначают после применения цитостатиков. Для получения рекомбинантных лекарств используются некоторые микроорганизмы, например E. coli. Получение инсулина включает несколько этапов. Выделение гена (химико-ферментный синтез гена проинсулина + регуляторный участок), встраивание гена в плазмиду. Для этого из неё удаляют часть ДНК рестриктазами, смешивают ген и плазмиду и с помощью ДНК-лигаз создают рекомбинантную кольцевую плазмиду. Такая плазмида является вектором (проводником) гена в клетку, ею инфицируют E. coli. Трансформированная кишечная палочка имеет ген проинсулина человека. Создаются условия для экспрессии этого гена, выделяют, очищают и получают генноинженерный инсулин человека.
Более безопасным методом получения лекарств белково-пептидной природы является использование трансгенных животных в качестве биореакторов. Например, трансгенные козы используются для получения активатора плазминогена (лечение тромбоза), овцы – IX фактора системы свёртывания крови (гемофилия), кролики – интерлейкина-2 (иммуные и злокачественные болезни). Для получения белков медицинского назначения экономически выгодны трансгенные растения. Примеры: табак используют для получения эритропоэтина, эпидермального фактора роста, b-интерферонов. Дальнейшее развитие медицины и фармации происходит в связи с её всё большей “генетизацией”. Новые возможности появились в связи с расшифровкой генома человека - “генетический паспорт”. В России (Санкт-Петербург) разработано генетическое тестирование для более 25 болезней: ИБС, СД, гипертония, рак молочной и предстательной желез, наркомании, бронхиальной астмы. Индивидуальное прогнозирование болезни позволит планировать индивидуальные мероприятия по их предупреждению. Это задачи превентивной (предупредительной) медицины. Переход от диагностики заболевания к его прогнозированию путем тестирования генов предрасположенности позволит предупреждать такие заболевания как гипертония, сахарный диабет, ожирение, шизофрения, рак щитовидной железы, рак молочной железы и др. Гены предрасположенности – это мутантные гены (аллели), которые совместимы с рождением и жизнью, но при определённых неблагоприятных условиях могут способствовать заболеваниям. Люди с медленной эпоксидгидролазой (в России 6% – гомозиготы) чувствительны к табачному дыму (эмфизема, пневмония). Людям с мутацией ангиотензинпревращающего фермента (ИБС, инфаркт) не показана чрезмерная физическая нагрузка.Для предупреждения заболевания в некоторых случаях необходима хирургическая операция, в других – максимально эффективные дозы лекарства с учетом генов, ответственных за их биотрансформацию (бронхиальная астма), в третьих – диета с определёнными ограничениями (сахарный диабет, атеросклероз). Одной из задач превентивной медицины является планирование методов молекулярного лекарственного воздействия. Показано, что 50% неблагоприятных реакций на лекарства связаны с генами. Индивидуальную максимально эффективную и максимально безопасную дозу лекарства обеспечит развитие фармакогенетики и фармакогеномики. Фармакогенетика изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Реакции могут быть типичными или атипичными. Необходим анализ причин низкой или наоборот повышенной чувствительности к лекарствам.У разных людей одна и та же доза лекарства может вызывать: · у одних необычно сильный эффект · у других необычно слабый эффект · у третьих парадоксальный эффект (например, наследственная акаталаземия была открыта случайно: при обработке слизистой носоглотки и ротовой полости перекисью водорода возникало не пенообразование, а коричневая окраска). Генетические различия по отношению к лекарствам связаны с генетическим полиморфизмом в человеческих популяциях. Наследственные различия имеют место и в процессе всасывания, и в процессе распределения, и в процессе взаимодействия лекарства с рецептором или другой мишенью, а также и в процессе биотрансформации лекарства в организме. Известны мутации, которые вызывают патологическую реакцию на лекарства. Самый распространенный фармакогенетический дефект это недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (~у 200млн чел.). У этих людей наблюдается гемолиз эритроцитов при приёме примахина, многих сульфаниламидов и некоторых других лекарств. Гемолитическая желтуха сопровождается ознобом, гиподинамией, количество эритроцитов £2 млн., в тяжёлых случаях коллапс. У пациентов с недостаточностью метгемоглобинредуктазы после приёма фенацетина, примахина и некоторых других лекарств возникает цианоз. Патологическая реакция может проявляться в виде гипербилирубинемии, образовании билирубиновых камней в желчевыводящих путях, образовании камней в почках и т.д.
Патологическая реакция на лекарства может быть связана с задержкой выведения метаболитов. Впервые Харрис (1958 г.) и Эвандс (1960г.) показали, что скорость метаболизма противотуберкулёзного препарата изониазида (тубазида) распределяется бимодально (двухвершинно). У одних время полувыведения (Т1/2 составляет 60 минут, у других 240 минут). Причина оказалась в различной активности N-ацетилтрансферазы. Впоследствии это же явление было доказано и для других лекарств: апрессина, новокаинамида, пенициллина, сульфаниламидов. Различная активность ацетилтрансферазы предопределена генетически. Интересно, что в разных этнических группах соотношение быстрых и медленных ацетиляторов различно. У европейцев и негроидов оно примерно равное (50% на 50%). Среди египтян преобладают медленные ацетиляторы (82%). Явление полиморфизма показано также для окислительных ферментов (монооксигеназные системы микросом). Для этих ферментов доказана тримодальность в распределении активности: · «медленные окислители» (гомозиготы по рецессивному гену) · «быстрые окислители» (гомозиготы по доминантному гену) · «средние окислители» (гетерозиготы). При этом «медленные окислители» могут быть «быстрыми ацетиляторами» и наоборот. На больших популяциях показана компенсация недостаточности одних систем другими. Переход на индивидуализацию эффективной и безопасной дозы препарата возможен. Это автоматический скрининг концентрации лекарства в крови и автоматическая коррекция. Она проводится в некоторых клиниках при лечениисердечно-сосудистых заболеваний, некоторых вирусных инфекций. В будущем на основе «генетического паспорта» станет возможной не только индивидуализация дозировки, но и индивидуализация возможных побочных эффектов, мутагенеза и канцерогенеза под действием лекарств. В практике используются микрочипы для тестирования лиц – «медленных метаболизаторов».
Фармакогеномика изучает структуру и функцию генов, которые экспрессируются под воздействием лекарства или изучаемого соединения – возможного лекарства. Такая информация даёт возможность целенаправленной регуляции этих генов – геномная лекарственная терапия. Основные задачи фармакогеномики: · разработка основ индивидуальной терапии; · создание новых лекарств направленных на гены, специфически влияющих на отдельные звенья патологического процесса. Так как разнообразие ответов на один и тот же лекарственный препарат чаще всего связано с однонуклеотидным полиморфизмом генов, однонуклеотидные замены могут быть эффективными фармакогенетическими маркёрами. Например, существует полиморфизм рецепторов дофамина: наиболее высокий риск алкоголизма, наркомании и др. нарушений поведения связан с А1-1D2 -рецепторами. Это важно для оценки профессиональной пригодности обследуемых лиц, превентивных и лечебных мероприятий. Одним из направлений фармакогеномики является массовый скрининг с помощью микрочипов вновь синтезированных соединений. Потенциальные лекарства можно отбирать, сопоставляя характер экспрессии генов с известным, сходным по механизму действия, эталонным лекарством. Например, так пытаются получать новые ГКС.
|
||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; просмотров: 70; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.144.189.177 (0.014 с.) |