Выделяют четыре поколения цефалоспоринов.

● Цефалоспорины I поколения:

— - для парентерального введения - кислотонеустойчивые (цефазолин, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефацитрил, цефрадин);

— -для приёма per os (цефалексин, цефадроксил, цефрадин).

● Препараты II поколения:

— - для парентерального введения (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефотиам, цефоницид, цефоранид, цефметазол, цефатидим, цефалоглицин, цефатризин);

— - для приёма внутрь (цефаклор, цефуроксим, цефапрозил, лоракарбеф).

● Препараты III поколения:

— - для парентерального введения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефтизоксим, моксалактам, цефменоксим, цефсулодин, цефодизим, латамоксев, цефоперазон, сулперазон - цефоперазон + сульбактам);

— - для приёма per os (цефиксим, цефтибутен, цефетамет пивоксил, цефподоксим проксетил).

● ЦефалоспориныIV поколения - только для парентерального введения (цефепим, цефпиром, цефклидин, цефквином, цефозопран, цефозелиз).

 

Цефалоспорины I поколения активны в отношении грамположительных бактерий и кокков (в том числе и PRSA), мало активны в отношении грамотрицательных бактерий, проникают во многие органы и ткани, но плохо – через ГЭБ. Кратность назначения препаратов 6 раз в сутки.

Препараты II поколения по сравнению с препаратами I поколения более активны в отношении грамотрицательной микрофлоры и лучше проникают через ГЭБ. Их назначают 3 раза в сутки.

Средства III поколения эффективны в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, некоторые из них (цефтазидим и цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. На стафилококки эти ЛС действуют слабее, чем цефалоспорины I и II поколений. При тяжёлых и смешанных инфекциях их комбинируют с аминогликозидами II и III поколения и с метронидазолом. Они хорошо проникают в различные органы и ткани, а также через ГЭБ. Особенно большим спектром действия обладает комбинированный препарат сулперазон, он значительно более активен в отношении микроорганизмов, вырабатывающих β – лактамазы, и оказывает эффективное действие даже на неспорообразующие анаэробы (поэтому, может применяться в виде монотерапии при инфекциях брюшной полости и малого таза). Цефалоспорины III поколения вводят 1 – 2 раза в сутки.

Цефалоспорины IV поколения более резистентны, чем другие цефалоспорины, к действию β – лактамаз (как в отношении к PRSA, так и к MRSA) и более активны, чем препараты III поколения, в отношении грамположительных и грамотрицательных энтеробактерий. Они обладают антисинегнойной и антианаэробной активностью. Препараты назначаются при тяжёлых преимущественно нозокомиальных инфекциях 2 – 3 раза в сутки.

 

Из побочных эффектов от цефалоспоринов чаще всего отмечаются аллергические реакции. Но они могут оказывать нефро-, нейро-, гемато- и гепатотоксическое действие. Препараты II и III поколения могут нарушать синтез в организме витамина К и, как следствие этого, приводить к развитию геморрагий. Наименее токсичны цефалоспорины I поколения, в силу чего они широко используются в амбулаторной практике.

Наиболее опасным побочным эффектом от действия цефалоспоринов может суперинфекция. Это осложнение возможно от действия препаратов II и особенно III поколения, т. к. они малоэффективны по отношению к ряду грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков. Цефалоспорины обладают антабусоподобным действием, и на фоне лечения ими приём алкоголя может вызвать «синдром аце­тальдегида» (см. стр. 15). Препараты оказывают местнораздражающее действие: на месте внутривенного введения возможно развитие флебита (воспаления вены). Поэтому внутривенное введение препаратов производят медленно, лучше капельно. Внутримышечные инъекции цефалоспоринов болезненны, поэтому перед использованием препараты разводят раствором новокаина. При приёме препаратов внутрь возможны диспепсические расстройства.

Карбапенемы

 

Препараты двух поколений. К первому поколению относят имипенем, тиенам и примаксин; ко второму – меропенем. Тиенам и примаксин представляют собой комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1: 1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы 1, фермента, разрушающего имипенем в почках с образованием нефротоксичных продуктов. Поэтому чистый имипенем практически не используют. Меропенем данным энзимом не разрушается.

По сравнению с остальными β – лактамными антибиотиками карбапенемы более устойчивы к действию β – лактамаз и имеют более широкий спектр антимикробной активности, включающий, в том числе, штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивых к цефалоспоринам III и IV поколений, синегнойную палочку и анаэробы. Они хорошо распределяются в органах и тканях, лучше и быстрее проникают в микробную клетку. Их используют для лечения тяжёлых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами и смешанной микрофлорой. Это самые активные препараты в отношении грамположительной флоры и бактероидов (рода бактерий, объединяющих грамотрицательные анаэробные неспорообразующие палочки). Что касается грамотрицательной флоры, то они по своему действию на неё уступают только фторхинолонам. Их спектр действия самый большой среди всех противоинфекционных препаратов и способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например, цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.

У карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект (ПАЭ), длящийся 7 – 10 часов. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. Препараты, кроме того, способны подавлять выработку и освобождение эндотоксинов грамотрицательной флорой, что предотвращает возникновение серьёзных гемодинамических нарушений.

Существуют следующие микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулёза и лепры, флавобактерии, некоторые разновидности псевдомонад, MRSA, особый штамм энтерококка (Enterococcus faecium), грибки и простейшие. Вторичная резистентность к карбапенемам быстро возникает только у псевдомонад, золотистого и эпидермального стафилококка и ацинетобактер.

Сами карбапенемы не разрушаются β - лактамазами, но индуцируют выработку β - лактамаз ко всем другим β - лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с другими β - лактамными антибиотиками и назначать β - лактамные антибиотики после применения карбапенемов.

Для внутривенного болюсного введения препараты разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната. Их введение производят медленно в течение 5 – 7 минут. В случае, капельного введения (2 или 3 раза в сутки) препараты разводят в изотоническом растворе натрия или глюкозы. При внутримышечном введении препараты разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором, в результате чего получается суспензия, которую вводят 2 раза в сутки. Имеется новый препарат – фаропенем, который предназначен для перорального приёма.

Карбапенемы малотоксичны. Но при внутримышечном их применении возможна боль в месте инъекции, а при внутривенном - уплотнение вен (тромбофлебит). У больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС при внутривенном введении тиенама или примаксина могут появиться слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги. Крайне редко возможны аллергические реакции и кандидоз (как вид суперинфекции).

Карбапенемы – это резервные антибиотики, препараты для эмпирической терапии тяжёлых инфекционных заболеваний у больных, получавших другие противоинфекционные средства, и для интенсивной терапии новорождённых.

 

Монобактамы

 

Группа представлена одним синтетическим антибиотиком – азтреонамом. У него узкий спектр действия: препарат влияет на грамотрицательные бактерии. Его вводят внутримышечно и внутривенно. Он хорошо проникает в ткани и органы, плохо – через ГЭБ, в бронхиальный секрет, околоплодную жидкость и молоко. Препарат малотоксичен и усиливает эффективность аминопенициллинов.

 

Макролиды

 

Классификация.

I группа – 14 - членные макролиды (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин);

II группа – 15 - членные макролиды (азитромицин);

III группа – 16 – членные макролиды (спирамицин, джозамицин, мидекамицин).

Макролиды – бактериостатические антибиотики, но в высоких дозах при относительно низкой плотности микроорганизмов – бактерицидны, особенно в отношении бактерий, находящихся в фазе роста. Их противомикробная активность связана с ингибированием синтеза белка на уровне 50 – S - субъединицы рибосом. Они обладают иммуномодулирующими свойствами (усиливают фагоцитоз, повышают хемотаксис). Данный эффект связывают с противовоспалительным действием некоторых макролидов (эритромицина, рокситромицина и кларитромицина), обусловленным их антиоксидантной активностью (способностью снижать процессы окислительного метаболизма - «окислительного взрыва» в фагоцитах, понижая образование в них супероксидного иона - сильного окислителя, одного из факторов внутриклеточного переваривания бактерий).

Чрезмерное развитие окислительного метаболизма ведёт к повреждению клеток макроорганизма. Противовоспалительное действие препаратов осуществляется за счёт снижения активности ЦОГ и липооксигеназы клеток.

Особенностью фармакокинетики макролидов является то, что они захватываются фагоцитами, полиморфными лейкоцитами, макрофагами и транспортируются ими к очагу инфекции, где и высвобождаются в присутствии бактерий. При этом их концентрация в фагоцитарных клетках в 15 – 20 раз выше, чем во внеклеточной жидкости, поэтому и в очаге инфекции их концентрация на 20 – 30% выше, чем в здоровых тканях. Макролиды, проникая в клетки, эффективны в лечении внутриклеточных инфекций, которые проявляются затяжным, рецидивирующим и атипичным течением воспалительного процесса (инфекций, вызванных, например, легионеллами, хламидиями, микоплазмами, листериями, бруцеллами, токсоплазмами). Они используются в лечении ослабленных больных, в предупреждении рецидива заболевания и в лечении оппортунистических инфекций (например, пневмоцистоза, цитомегаловирусной инфекции и других инфекций, в основе которых играет роль иммунодефицит, например, при СПИДе).

Показанием к применению макролидов являются также стрептококковые инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, внебольничная пневмония, ородентальные и урогенитальные инфекции, дифтерия, коклюш, дифтерия, туберкулёз, холециститы, холангиты, энтериты, колиты и др.

Приобретённая (вторичная) резистентность к макролидам развивается достаточно быстро, из-за чего курс лечения этими препаратами не должен превышатьсемидней, а в случае необходимости продолжения терапии макролиды комбинируют с антибиотиками других групп.

Таблетки и капсулы макролидов рекомендуется запивать щелочным питьём, например, щелочной минеральной водой. Внутримышечные и подкожные инъекции препаратов не применяют ввиду выраженного их местнораздражающего действия. При их внутривенном введении возможны тромбофлебиты (поэтому макролиды следует вводить в максимально возможных разведениях и в виде медленной инфузии).

Препараты плохо проникают через ГЭБ, незначительно - в кровь плода, но интенсивно накапливаются в молоке. Макролиды считают одними из наиболее безопасных антибиотиков. Они, угнетая активность монооксигеназной системы в печени, нарушают биотрансформацию ряда одновременно назначаемых с ними ЛС (теофиллина, левомицетина, варфарина, циметидина, карбамазепина, метилпреднизолона и др.), снижая их элиминацию, что сопровождается кумуляцией этих веществ в организме с развитием нежелательных эффектов, порой опасных для жизни.

 

Линкозамиды

 

Линкозамиды (линкомицин и клиндамицин), как и макролиды, ингибируют синтез белка на уровне 50 – S - субъединицы рибосом и также имеют широкий спектр действия. Препараты оказывают влияние на грамположительные кокки и палочки, бактероиды, но слабо влияют на грамотрицательные кокки и некоторые штаммы гемофильных палочек, микоплазмы. Клиндамицин также активен в отношении бактероидов и токсоплазмоз, возбудителей малярии и некоторых штаммов пневмоцист. Вторичная резистентность к линкозамидам развивается медленно. Препараты вводят внутримышечно, внутривенно и внутрь. Они хорошо проникают во все ткани и жидкости организма, кроме ликвора. Их особенностью является лёгкое попадание в костную ткань и накопление в ней, а также хорошее проникновение в гной и мокроту. Оба препарата легко проходят через плаценту и накапливаются в молоке матери.

Линкозамиды нельзя назначать одновременно с препаратами, нарушающими нервно - мышечную передачу (миорелаксантами, аминогликозидами, препаратами магния и т. п.) и с антигипертензивными средствами, т. к. при этом увеличивается опасность угнетения дыхательных мышц и резкого снижения АД. Сами линкозамиды малотоксичны, однако, при кумуляции могут вызвать ряд опасных осложнений.

В случае быстрого внутривенного их введения возможно развитие нервно - мышечного блока с угнетением дыхания и нарушение функции ССС с развитием коллапса. В основе данных осложнений лежит угнетение препаратами реакции постсинаптических рецепторов на АЦХ. Инъекции физостигмина (антихолинэстеразного средства) и препаратов кальция медленно и лишь частично устраняют эти эффекты. Из-за риска возникновения нервно – мышечного блока линкозамиды особенно опасно назначать при инфекциях ЦНС

В результате дисбиоценоза кишечника от линкозамидов происходит усиленное размножение Cl. Difficile, выделяющих токсин, действие которого даже через 2 – 3 недели после прекращения приёма препаратов может привести к развитию псевдомембранозного колита. Для устранения опасности этого тяжёлого осложнения назначают препараты, подавляющие Cl. Difficile, в частности метронидазол или ванкомицин. В случае отсутствия своевременного лечения, в тяжёлых случаях псевдомембранозного колита возможно развитие перитонита, шока и токсического мегаколона (значительного расширения ободочной кишки).

 

Аминогликозиды

 

Четыре поколения аминогликозидов:

— I поколение (стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин);

— II поколение (гентамицин);

— III поколение (тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин);

— IV поколение (изепамицин).

Аминогликозиды оказывают более быстрое, чем β – лактамные антибиотики, бактерицидное действие, обусловленное, во-первых, нарушением структуры и функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов, во-вторых, нарушением синтеза белка на уровне 30 – S - субъединицы рибосом. Поэтому, аминогликозиды активны как в отношении покоящихся (зрелых), так и в отношении микроорганизмов, находящихся в стадии размножения. Сила их антимикробного действия зависит от концентрации препаратов в крови. Они значительно токсичнее β – лактамов, но редко вызывают аллергические реакции.

Аминогликозиды активны в отношении грамположительных кокков (включая PRSA и некоторые MRSA) и в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К гентамицину также чувствительны возбудители туляремии; к стрептомицину и канамицину – микобактерии туберкулёза, а к мономицину – дизентерийные амёбы, лейшмании и трихомонады. Изепамицин к тому же оказывает действие на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии. Однако к аминогликозидам устойчивы все виды неспорообразующих грамотрицательных анаэробов, поэтому при смешанной аэробно - анаэробной инфекции аминогликозиды комбинируют с антианаэробными антибиотиками (например, цефалоспорином II поколения цефокситином).

В процессе лечения к аминогликозидам в течение 5 – 7 дней развивается вторичная резистентность из-за выработки бактериями ферментов, инактивирующих аминогликозиды. Особенно этой способностью обладают грамотрицательные бактерии кишечной группы и синегнойная палочка. Препараты I поколения подвергаются воздействию 15 энзимов, второго – 10, а третьего и четвёртого поколений – лишь трёх ферментов. Поэтому, например, если аминогликозиды III поколения оказались неэффективны, то нет смысла назначать препараты второго, а тем более I поколения. Для предупреждения развития вторичной резистентности, когда необходимо продолжить лечение более 5 – 7 дней, аминогликозиды комбинируют с антибиотиками других групп.

Молекулы аминогликозидов высокополярны, а значит, плохо растворяются в липидах, поэтому при избыточной массе тела дозу на 1 кг массы тела надо уменьшать. Так, при превышении идеальной массы тела на 25% дозу препаратов, рассчитанную на фактическую массу тела, уменьшают на 25%. Внутрь клеток препараты не проникают, что ограничивает их возможность влиять на внутриклеточные микроорганизмы.

Для транспорта высокополярных веществ через гистогематические барьеры необходима энергия, которая образуется значительно больше в тканях и органах с интенсивным кровоснабжением. Поэтому аминогликозиды легко проходят через плаценту, попадают в ткани внутреннего уха и коркового слоя почек.

Аминогликозиды не подвергаются биотрансформации и почти полностью выводятся через почки в неизменённом виде. Препараты активны в щелочной среде. Биоусвоение аминогликозидов из ЖКТ крайне низкая (они практически не всасываются из ЖКТ) и, если препараты назначают внутрь, основное их количество выделяется с кишечным содержимым.

Время сохранения терапевтической концентрации препаратов в крови – около 8 часов. Поэтому их принимают 3 раза в день. В настоящее время оправдывается возможность введения аминогликозидов 1 раз в сутки с точки зрения особенностей их антимикробного действия (дозозависимый и быстронаступающий бактерицидный эффект; длительный ПАЭ, прямая зависимость клинической эффективности и длительности ПАЭ от величины достигнутой максимальной концентрации в крови). При этом дозу препаратов увеличивают, но от стандартной (суточной) она не отличается, а иногда даже уменьшается на 20%.

Аминогликозиды – препараты очень узкого терапевтического диапазона. При почечной недостаточности их период полуэлиминации может увеличиваться в 7 раз и более, а, значит, при этом требуется коррекция режима дозирования по клиренсу креатинина.

Период полуэлиминации аминогликозидов из тканей внутреннего уха и почек значительно больше и может доходить до 350 часов и более. Поэтому повторный курс аминогликозидов нельзя проводить на протяжении 2-х недель (а лучше 4-х недель) после последнего приёма препарата. И во время приёма аминогликозидов и в течение 2 – 4-х недель после их последнего введения нельзя назначать ототоксические препараты (фуросемид, этакриновую кислоту, полимиксины, гликопептиды и др.) и нефротоксические ЛС (метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, полимиксины, ванкомицин, цефалоспорины I поколения, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препараты платины и золота, декстраны – полиглюкин, реополиглюкин, индометацин и др.).

Нежелательные эффекты.

● Ототоксичность с повреждением волосковых клеток кортиевого органа и поражением VIII пары черепных нервов вплоть до развития необратимой глухоты, а у детей до 1 года и глухонемоты (вначале нарушается восприятие высоких частот - более 4000 Гц, что можно обнаружить аудиометрией).

● Нефротоксическое действие с развитием клиники интерстициального нефрита.

● При быстром внутривенном введении аминогликозидов возможно развитие нейромышечной блокады (вплоть до смертельно опасного паралича дыхательных мышц). Поэтому совместно с аминогликозидами, а также в течение 2 – 4 недель после их применения, пациентам нельзя назначать миорелаксанты, антидепрессанты, препараты, содержащие соли магния, линкозамиды.

● Из-за угнетения аминогликозидами транспортных механизмов в слизистой ЖКТ возможно нарушение всасывания из кишечника многих ингредиентов пищи и некоторых ЛС с развитием мальабсорбции (синдрома нарушенного всасывания).

● Полиневриты.

● Флебиты – при внутривенном введении антибиотиков.

● Дисбактериоз кишечника при пероральном приёме антибиотиков.

 

Полимиксины

 

К данным бактерицидным антибиотикам относят полимиксин М, полимиксин В и полимиксин Е, которые нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны только грамотрицательных палочек. Устойчивые штаммы синегнойной палочки к этим антибиотикам встречаются редко.

Полимиксины – высокополярные вещества. У них мал объём распределения. Они плохо проникают в плевральную, перитонеальную и асцитическую жидкости, в ликвор. Для создания необходимой концентрации требуется их введение непосредственно в очаги инфекции (в полости плевры, брюшины, суставов) или эндолюмбально. Препараты эффективны только в кислой среде. Они высокотоксичны (при их применении необходим ТЛМ) и применяются строго по жизненным показаниям. Длительность лечения этими препаратами не более 5 – 7 дней.

Нежелательные эффекты:

● нейротоксичность: нарушение нервно-мышечной передачи, периферические нейропатии (зуд в области рта, глаз, языка); нарушение зрения, речи, слуха; сонливость и раздражительность;

● нефротоксичность;

● при приёме внутрь – боли в эпигастрии, тошнота, анорексия;

● при внутримышечном введении – боль в месте инъекции;

● при внутривенном введении – флебит;

● при введении препаратов в форме аэрозоля возможен бронхоспазм.

 

Хлорамфеникол

(левомицетин)

 

Наиболее часто используют следующие препараты левомицетина:

• для приёма внутрь – левомицетин - основание, левомицетин - стеарат и левомицетин – пальмитат (левомицетин - основание можно назначать per rectum);

• для внутримышечного, внутривенного введения или ингаляций – левомицетин - сукцинат;

• для наружного употребления - линимент синтомицина.

Левомицетин ингибирует синтез белка на уровне 50 – S - субъединицы рибосом и обладает очень широким спектром действия. Причём на некоторые микроорганизмы, высокочувствительные к пенициллину антибиотик оказывает бактерицидное действие, на другие – бактериостатическое. Вторичная резистентность микроорганизмов к левомицетину развивается медленно (за исключением некоторых штаммов шигелл).

Левомицетин - основание липофилен, хорошо и быстро проникает в различные ткани и жидкости, а также внутрь клеток (поэтому он эффективен при риккетсиозах, бруцеллёзе и других внутриклеточных инфекциях). Препарат обнаруживается в высоких концентрациях в мозговой ткани, в абсцессах мозга, в тканях глаза (кроме хрусталика). Он на 90% подвергается биотрансформации в печени и снижает биотрансформацию целого ряда ЛС (бутамида, теофиллина, дикумарина, фенобарбитала, бензодиазепинов и др.). Левомицетин токсичен и назначается только при тяжёлых инфекциях со строгим расчётом дозы и проведением ТЛМ, оценки состояния печени (например, определением уровня прямого билирубина), с осуществлением гематологического контроля до, в процессе и после лечения 1 раз в 3 – 4 дня. Курс лечения левомицетином составляет от 10 до 14 дней.

Нежелательные эффекты:

● Миелотоксическое действие: через 3 – 5 дней приёма левомицетина может произойти угнетение эритроцитарного ростка кроветворения с развитием анемии, через 10 – 14 дней – угнетение также гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с развитием лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении.

● Острый лекарственный гемолиз у людей с дефицитом глюкозо-6 - фосфатдегидрогеназы.

● Негемолитическая анемия у людей с дефицитом уридиндифосфоглюкуроновой трансферазы.

● «Серый» коллапс у новорождённых и детей первых 2 – 3 месяцев жизни при создании концентрации левомицетина в крови более 50 мкг/мл. Коллапс происходит из-за нарушения синтеза и функционирования дыхательных ферментов в митохондриях преимущественно миокарда. Начинается коллапс уже на 1 – 4-й день после начала применения левомицетина. Лечение при этом заключается в проведении переливания крови или гемоперфузии.

● Возможны периферические невриты, диспепсические расстройства, синдром Яриша – Герксгеймера и др.

 

Тетрациклины

 

Выделяют две группы тетрациклинов: природные (тетрациклин, окситетрациклин) и полусинтетические (доксициклин, метациклин и миноциклин). Препараты нарушают синтез белка на уровне 30 – S - субъединицы рибосом и оказывают на микроорганизмы бактериостатическое действие (поэтому после несвоевременной отмены их приёма возможно восстановление роста микроорганизмов и возобновление инфекции). Спектр действия тетрациклинов несколько меньше, чем спектр действия левомицетина (например, они не влияют на бактероиды и гемофильную палочку типа «b»). Эти антибиотики эффективны в лечении особо опасных инфекций (ООИ) таких, как бруцеллёз, боррелиоз, сибирская язва, туляремия, холера, чума, а также тяжёлых инфекций, вызванных риккетсиями (лихорадки Ку, пятнистой лихорадки, сыпного тифа и др.). Препаратами выбора в этих случаях являются доксициклин и миноциклин.

Вторичная резистентность у препаратов развивается медленно. Её развитие происходит из-за уменьшения способности препаратов пассивно проникать через клеточную оболочку бактерий и связываться с рецепторами бактериальных рибосом. Эта резистентность, как правило, носит перекрёстный характер не только между тетрациклинами, но и пенициллинами и аминогликозидами.

Тетрациклины лучше всасываются, если их принимать за 60 мин до еды или через 3 ч после еды. Их нельзя запивать молоком, т. к. они образуют с кальцием (а также с ионами алюминия, железа, магния) хелатные соединения.

Тетрациклины токсичны, т. к. они не обладают избирательностью действия и нарушают деление как микробных клеток, так и клеток организма человека. В результате этого возможно угнетение кроветворения с развитием анемии, лейкопении или тромбоцитопении; сперматогенеза; регенерации клеток слизистой оболочки ЖКТ, что может проявиться диспепсией, эрозиями и язвами кишечника). Препараты тормозят синтез белка в организме. Специфично для тетрациклинов (из-за их взаимодействия с кальцием) нарушение образования костной и зубной ткани. Возможны аллергии, угнетение микрофлоры кишечника, развитие суперинфекции. Они обладают гепато- и нефротоксическим действием, могут вызывать фотосенсибилизацию (повышение чувствительности организма к действию солнечного излучения с воспалением, обычно, открытых участков кожных покровов). Тетрациклины могут ослаблять эффект пероральных контрацептивов из-за торможения ими гидролиза конъюгатов эстрогенов в кишечнике, происходящего при участии кишечной (нормальной) микрофлоры.

Тетрациклины противопоказаны детям до 8 лет, беременным, кормящим матерям, пациентам с тяжёлыми заболеваниями печени или почечной недостаточностью (кроме доксициклина).

 

Рифамицины

 

К этой группе ЛС относят природный препарат – рифамицин SV и его полусинтетическое производное - рифамицин. Принципиальными отличиями последнего являются широкий спектр действия и возможность применения препарата внутрь с хорошей биоусвояемостью. Рифамицин ингибирует синтез РНК, т. е. его механизм действия отличается от такового других бактериостатических антибиотиков. На некоторые микроорганизмы антибиотик оказывает бактерицидный эффект: микобактерии туберкулёза и лепры, гемофильная палочка типа «b». Препарат высокоактивен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков (включая метициллинустойчивые стафилококки и энтерококки), клостридий, хламидий, бруцелл, бацилл сибирской язвы, моракселл.

К препарату быстро развивается вторичная устойчивость микроорганизмов. Поэтому его необходимо обязательно сочетать с другими антибиотиками. Например, при стрептококковой или стафилококковой инфекции с макролидами или фузидином; при инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой – с аминогликозидами, тетрациклинами и т. п.

Рифампицин очень хорошо проникает в мокроту, желчь, слезную железу, печень, миокард, поджелудочную железу, поперечно-полосатую мускулатуру, в кости, плевральную жидкость и через плацентарный барьер. Вместе с тем он не проникает в материнское молоко, поэтому при его приёме можно не отказываться от грудного кормления. Препарат малотоксичен, элиминируется преимущественно печенью.

 

Фузидин

 

Фузидин (фузидиевая кислота) ингибирует синтез белка на уровне 50 – S - субъединицы рибосом. Препарат главным образом влияет на стафилококки (золотистый, эпидермальный, метициллинчувствительный и метициллинрезистентный). Вторичная резистентность микроорганизмов к фузидину развивается быстро.

Натриевая соль препарата предназначена для приёма внутрь, но может вызвать раздражение слизистой оболочки ЖКТ (чтобы уменьшить это действие, препарат надо запивать молоком или сахарным сиропом). Диэтиламиновую соль разводят в цитратно - фосфатном буфере и вводят только внутривенно (при внутримышечном введении возникает некроз ткани!). Препарат легко проникает в различные ткани и жидкости, плохо - в спинномозговую жидкость и молоко матери.

Для увеличения спектра действия и предупреждения вторичной резистентности фузидин комбинируют с другими антибиотиками.

 

Гликопептидные антибиотики

 

К этой группе относят два препарата: ванкомицин и тейкопланин. Препараты бактерицидны и нарушают синтез микробной стенки, структуру и функцию цитоплазматической мембраны, а также синтез белка на уровне рибосом. Они влияют на стафилококки (золотистый, эпидермальный, метициллинрезистентный!), стрептококки, энтерококки, пневмококки (включая пенициллинрезистентные), коринебактерии, листерии, клостридии. Ванкомицин дополнительно влияет на актиномицеты. Вторичная резистентность микроорганизмов к гликопептидам развивается сверхмедленно (более 30 дней!). Перекрёстная резистентность между этими препаратами и другими антибиотиками отсутствует.

Препараты вводят внутривенно капельно, очень медленно (60 минут и более), т. к. велика опасность массивного высвобождения гистамина из тучных клеток. Внутримышечные инъекции болезненны. При приёме внутрь препараты не всасываются (их биоусвояемость – 0%). Препараты проникают в плевральную, асцитическую, синовиальную жидкости, в мочу, в ткани ушка предсердия, проходят через плаценту (не назначать беременным!), экскретируются с женским молоком.

Гликопептиды опасно вводить вместе с ото-, гемато- и нефротоксичными веществами (аминогликозидами, амфотерицином В, полимиксинами и т. п.), т. к. они сами могут вызывать названные осложнения. При совместном применении гликопептидов и местных анестетиков увеличивается опасность возникновения анафилаксии. У препаратов узкий диапазон терапевтического действия, поэтому при их применении требуется ТЛМ.

К их нежелательным эффектам от препаратов также относят:

● Синдром «красной шеи», или «красного человека», когда происходит прилив крови к шее и лицу; возникают боль и мышечный спазм в груди и спине; появляются зуд и крапивница; резко снижается АД. Это псевдоаллергическая реакция, возникающая в случае быстрого введения препаратов и/или при их совместном применении с местными анестетиками. Описанные выше явления обычно исчезают через 20 минут, но могут сохраняться часами. Для их профилактики предварительно вводят Н1 – гистаминолитики.

● Тромбофлебит.

● Судороги при интратекальном введении.

● Редко анафилаксия и синдром Стивенсена-Джонсона.

 

Показания к применению.

● Сепсис, стафилококковый или стрептококковый эндокардит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония, менингит (в последнем случае препаратом выбора является ванкомицин, который вводят внутривенно и интратекально часто в сочетании с рифампицином).

● Болезни инфицированных шунтов, катетеров, клапанов и т. п. (нозокомиальные инфекции)

● При приёме per os - псевдомембранозный колит, вызванный Cl. Difficile, и стафилококковый энтероколит.

 

Ристомицин

 

Препарат ингибирует синтез микробной стенки в момент митоза, активен в отношении грамположительных кокков и грамположительных бактерий. Вторичная резистентность к нему у микробов развивается медленно. Лечение может продолжаться в течение от 5 до 20 дней. Ристомицин вводится только внутривенно 2 раза в день. При его внутримышечном и подкожном введении возникают болезненные инфильтраты и некроз ткани. Препарат хорошо проникает в лимфу, лёгкие, почки, селезёнку.

Ристомицин высокотоксичен:

● Введение препарата, особенно в первые дни, может сопровождаться ознобом и тошнотой.

● Возможно развитие тромбофлебита. Поэтому в конце внутривенного влияния следует не вынимая иглы, ввести 10 – 20 мл изотонического раствора натрия хлорида.

● Часты аллергические реакции. Для их предупреждения рекомендуется за 15 – 20 минут до начала вливания раствора ристомицина внутримышечно вводить противогистаминные препараты.

● Гемато -, нефро -, гепато - и ототоксичен (необратимое поражение слухового нерва). Препарат нельзя комбинировать с другими гемато -, ото - и нефротоксичными веществами.

 

Фосфомицин

 

Препарат бактерициден, ингибирует образование микробной стенки за счёт подавления синтеза УДФ - N – ацетилмурамовой кислоты, т. е. его механизм отличается от такового бета - лактамных антибиотиков. Фосфомицин обладает также антиадгезивной активностью.

У препарата широкий спектр действия на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Вторичная резистентность микроорганизмов к нему развивается медленно. Не менее ценным свойством препарата является отсутствие перекрёстной резистентности с другими антибактериальными средствами.

Фосфомицин назначают внутрь и вводят внутривенно. Из ЖКТ биоусвоение препарата составляет 60%. Его назначают строго натощак (за 2 часа до еды) и не принимают пищу в течение следующих двух часов. Фосфомицин - низкомолекулярный препарат, хорошо проникающий в разные ткани и жидкости, включая костную ткань и ЦНС. Новый препарат – фосфомицин трометамол лучше всасывается из ЖКТ и имеет более длительный период полуэлиминации. Его назначают 1 раз в сутки. Но он плохо проникает в ткани и среды организма, не метаболизируется и почти полностью выводится почками. После его приёма концентрация препарата в моче свыше 128 мг/л (что существенно превышает МПК для большинства возбудителей инфекции мочевыделительной системы) и поддерживается в течение 48 часов и более, что является основой для проведения лечения этих инфекцией монодозой (однократным приёмом препарата).

Фосфомицин хорошо сочетается с пенициллинами и цефалоспоринами, а при совместном применении с аминогликозидами наблюдается не только синергизм в противомикробном действии, но и снижение нефротоксичности последних. Препарат малотоксичен. Показаниями к его применению являются, прежде всего, острые неосложнённые инфекции мочевыделительных путей низкого уровня – острый и рецидивирующий цистит (лучше использовать фосфомицин трометамол), сепсис, менингит, остеомиелит. При кишечных инфекциях его назначают внутрь, курс лечения – 5 – 7 дней.

 

Оксазолидиноны