Клиническая фармакология синтетических противомикробных ЛС

 

Сульфаниламиды

 

Классификация:

● сульфаниламиды короткого действия с Т1/2 менее 10 ч - сульфаниламид (стрептоцид), сульфадимидин (сульфадимезин), сульфакарбомид (уросульфан);

● сульфаниламиды средней продолжительности действия с Т1/2 10 – 24 ч - сульфадиазин натрий (сульфазин);

● сульфаниламиды длительного действия с Т1/2 24 – 48 ч - сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин;

● сульфаниламиды сверхдлительного действия с Т1/2 более 48 ч - сульфален, сульфадоксин + пириметамин;

● сульфаниламиды для лечения инфекций ЖКТ - сульфамиды местного действия (неабсорбируемые) - фталилсульфатиазол (фталазол), сульфагуанидин (сульгин);

● комбинированные сульфаниламиды - котримаксозол (сульфаметоксазол + триметоприм), сульфатон (сульфамонометоксин+ триметоприм) и др.

 

Сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК). Микроорганизмам для жизнедеятельности необходима фолиевая кислота, которая синтезируется с участием ПАБК. Сульфаниламиды, вступают в реакцию образования ПАБК, в результате чего синтезируется неактивный аналог фолиевой кислоты, и рост микроорганизма прекращается.

Препараты обладают достаточно широким спектром действия, а некоторые из них активны также в отношении хламидий, токсоплазм, протея, малярийных плазмодий. Но эти ЛС могут стимулировать рост риккетсий. Комбинированные формы этих ЛС с ингибитором дигидрофолатредуктазы, необходимой для синтеза бактериальной ДНК (триметопримом или пириметамином), активны также в отношении актиномицет, аэромонад, гемофильных палочек, легионелл (возбудителей болезни легионеров – легионеллёза), пневмоцист.

К побочному действию сульфаниламидов относят аллергические реакции, фотосенсибилизацию, гематурию, гипербилирубинемию, метгемоглобинемию новорождённых, невриты. При их длительном приёме могут появляться симптомы недостаточности фолиевой кислоты (диспепсия, гипотрофия мышц, нарушения со стороны крови – см. стр. 43 - 44). Для профилактики и лечения этих осложнений следует принимать ЛС, содержащие фолиевую кислоту, например, кальция фолинат. А для профилактики почечных осложнений пациентам следует рекомендовать щелочное питьё или приём 5 – 15 г бикарбоната натрия ежедневно в течение всего курса лечения сульфаниламидами. Из-за возможности гипотрофии мышц сульфаниламиды противопоказаны пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью.

 

Фторхинолоны

(хинолоны III поколения)

 

Эти ЛС являются одними из ведущих противомикробных средств. Они подавляют ферментные системы микроорганизмов и оказывают на них бактериостатическое действие. Также они вызывают денатурацию белка микроорганизмов из-за наличия в их молекуле галогенов – брома, йода, хлора, фтора. Препараты могут блокировать синтез ДНК микроорганизмов (но не клеток человека), а, следовательно, обладают и бактерицидным действием.

Наиболее часто в клинической практике применяют ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин («-ксацины»). Препараты активны в отношении большого числа микроорганизмов и их атипичных форм (хламидий, микоплазм, легионелл); обладают высокой биодоступностью; хорошо проникают в различные органы и ткани организма, создавая высокие внутриклеточные концентрации; имеют большой Т1/2 (их назначают 1 – 2 раза в сутки). Спарфлоксацин также эффективно подавляет микробактерии туберкулёза и лепры (по своей противотуберкулёзной активности он соответствует противотуберкулёзному ЛС - этамбутолу).

Фторхинолоны выгодно отличаются от других противомикробных ЛС тем, что позволяют проводить эффективную эмпирическую терапию тяжёлых генерализованных инфекций до постановления микробиологического диагноза. Они очень хорошо проникают во все ткани и жидкости организма, внутрь клеток, через плаценту и в женское молоко. Но эти препараты могут оказывать влияние на рост хрящевой ткани суставов, в связи с чем противопоказаны беременным и кормящим грудью, а их применение у детей допустимо лишь по жизненным показаниям.

Приобретённая резистентность к этим ЛС развивается медленно, но, что очень важно, носит перекрёстный характер фактически со всеми антибиотиками. Поэтому фторхинолоны не следует назначать без серьёзных на то оснований, т. к. они являются ЛС последней надежды, т. е. препаратами глубокого резерва.

Фторхинолоны могут вводится внутривенно, но возможна их фотодеструкция, поэтому фторхинолоны для внутривенного введения надо готовить ex tempore и при их введении обеспечить защиту от света. Все препараты можно назначать внутрь, есть лекарственные формы для местного применения. Таблетки фторхинолонов нельзя разламывать, разжёвывать, запивать молоком или йогуртом, т. к. при этом уменьшается их всасывание. Для усиления влияния фторхинолонов на грамположительные кокки их сочетают с ванкомицином, а на аэробы – с метронидазолом или клиндамицином.

Нежелательные эффекты:

● диспепсические явления (тошнота, анорексия, рвота, диарея);

● аллергические реакции (сыпь, кожный зуд);

● фотосенсибилизация из-за фотодеградации молекул ЛС под влиянием УФ - лучей с образованием свободных радикалов кислорода, повреждающих кожные структуры;

● головокружение, головная боль, бессонница, изменение настроения, дезориентация, а у лиц с повышенной возбудимостью ЦНС – ночные кошмары, галлюцинации, судороги;

● редко анемия, тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия;

● транзиторные (проходящие) артралгии (боли в суставах);

● крайне редко – тендиниты, миалгии, дисбиоз, псевдомембранозный колит, нарушение функции печени или почек.

 

Нитрофураны

 

В группу нитрофуранов входят фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нифуроксазид, нифурател. Препараты образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами и тем самым блокируют их действие, вызывая бактериостатический эффект. Кроме того, превращаясь в токсичные для клетки продукты, они оказывают на микроорганизмы бактерицидный эффект.

Нитрофураны, в отличие от других противоинфекционных средств не нарушают, а, даже наоборот, повышают сопротивляемость макроорганизма к инфекции. Под влиянием нитрофуранов микроорганизмы уменьшают продукцию токсинов. Кроме того, препараты сохраняют свою эффективность в присутствии гноя и других продуктов тканевого распада.

В их спектр действия входят грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), большинство грамотрицательных энтеробактерий, грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки и пневмококки), простейшие (трихомонады, лямблии). Нифурател активен также против амёб и грибков рода кандида.

Все нитрофураны (кроме фурацилина) назначаются внутрь после еды 4 раза в сутки. Внутривенно вводят только фурагин. Выведение нитрофуранов почками происходит более интенсивно в щелочной среде: при смещении рН мочи в кислую сторону увеличивается их реабсорбция и опасность кумуляции в организме.

 

Нитроимидазолы

 

К этим ЛС относят метронидазол (трихопол, флагил, метрогил, клион), тинидазол (фазижин), орнидазол. Препараты бактерицидны, в организме превращаются в высокотоксичные метаболиты, разрушающие нуклеиновые кислоты. Они эффективны в отношении простейших (трихомонад, лямблий, кишечных амёб, балантидий, лейшманий) и анаэробных микроорганизмов (из них 90% видов чувствительны к этим препаратам). Вторичная резистентность микроорганизмов к нитроимидозолам развивается медленно.

Нитроимидазолы назначают внутрь, per rectum, в вагину и внутривенно. Для воздействия на микстовую аэробно - анаэробную ассоциацию микробов нитроимидазолы часто комбинируют с другими противоинфекционными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами). При тяжёлой анаэробной инфекции «золотым стандартом» является комбинация метронидазола и клиндамицина.

Нитроимидазолы малотоксичны, но при их применении возможны диспепсические расстройства и аллергические реакции, а также полиурия (т. к. эти препараты могут частично блокировать рецепторы ангиотензина II), тетурамподобный эффект, окрашивание мочи в красно - коричневый цвет. Более серьёзные осложнения возникают при длительном (более месяца) приёме нитроимидазолов:

● поражение ЦНС – атаксия (расстройство координации), дизартрия (расстройство артикуляции и произношения), тремор, иногда судороги;

● поражение периферических нервов (чувство жжения, онемения конечностей, парестезии);

● угнетение лейкопоэза;

● нарушение нормальной микрофлоры кишечника с развитием кандидоза.

Нитроимидазолы нельзя вводить одновременно с нейротоксичными и гематотоксичными препаратами, т. к. они сами вызывают осложнения такой же направленности. Препараты нельзя назначать беременным, особенно в первом триместре, т. к. существует опасность тератогенного эффекта.

 

 

Хиноксалины

 

К данной группе относят хиноксидин и диоксидин. Препараты нарушают биосинтез ДНК, вызывают глубокие структурные изменения в цитоплазме микробной клетки, приводя её к гибели. К спектру их действия относятся вульгарный протей, синегнойные палочки, сальмонеллы, стафилококки (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококки, возбудители газовой гангрены (клостридии), бактероиды. Важно подчеркнуть, что препараты действуют на штаммы, устойчивые к другим антимикробным средствам.

Хиноксидин назначают внутрь после еды 3 – 4 раза в день. Диоксидин вводят внутривенно капельно, предварительно разведя препарат в 5% глюкозе или изотоническом растворе натрия хлорида, или в полости. Перед первым введением препарата проводят пробу на переносимость препарата, для чего вводят в полости 10 мл 1% раствора. При отсутствии в течение 3 – 6 часов головокружения, озноба, повышения температуры начинают курсовое лечение. Диоксидин также применяют местно в виде раствора или мази.

Препараты, попав в кровь, хорошо проникают в различные органы и ткани, а выводятся почками.

Хиноксалины токсичны (особенно – хиноксидин), поэтому их применение требует большой осторожности, особенно у больных с недостаточностью функции надпочечников.

Нежелательные эффекты.

● Диспепсические расстройства (тошнота рвота). Для их предупреждения можно применять внутрь кофеин или раствор новокаина.

● Головокружение, головная боль, озноб, лихорадка.

● Аллергическая сыпь.

● Кандидоз кишечника.

● Судорожные сокращения мышц, чаще икроножных.

● Канцерогенез, мутагенез, тератогенность.

● При передозировке – дистрофия и деструкция коры надпочечников.

Хиноксалины – препараты глубокого резерва. Их используют для лечения тяжёлых гнойно-воспалительных процессов, ран с наличием глубоких полостей, тяжёлых септических состояний. Детям и беременным женщинам препараты назначают только в крайних случаях.