Обнаружение этаминала-натрия по УФ- и ИК-спектрам.

Этаминал, как и некоторые другие барбитураты, являющиеся производными 5,5-барбитуровой кислоты, определяют по светопоглощению в УФ-области спектра так, как описано выше (см. гл. V, § 12); в ИК-области спектра этаминал (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1685, 1719 и 1744 см ^-1.

9. Обнаружение этаминала методом хроматографии. На хроматографической пластинке, покрытой закрепленным тонким слоем силикагеля, отмечают линию старта, на которую наносят каплю хлороформной вытяжки из биологического материала или каплю хлороформного раствора исследуемого вещества. Правее на расстоянии 2 см от нее на линию старта наносят каплю раствора «свидетеля» (0,01 %-й раствор препарата в метиловом спирте). Пятна на пластинке подсушивают на воздухе, а затем пластинку вносят в камеру для хроматографирования, насыщенную парами растворителей (хлороформ — бензол — ацетон в соотношении 70: 15: 15). После того как система растворителей поднимется на 10 см выше линии старта, пластинку вынимают из камеры, подсушивают на воздухе, а затем опрыскивают смесью, состоящей из 0,25 г безводного сульфата меди, 1,5 мл диэтиламина и 48,5 мл метилового спирта. Пластинку дополнительно опрыскивают насыщенным раствором нитрата ртути (I).

При наличии этаминала в пробе на желтом фоне хроматографической пластинки появляются черные пятна (Rf = 0,58...0,62).

Приготовление хроматографических пластинок (см. Приложение 2, способ 2).

БЕНЗОНАЛ

Бензонал (бензобарбитал) — 1-бензо-ил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота — представляет собой белый кристаллический порошок горького вкуса.

Растворимость. Бензонал трудно растворяется в воде и этиловом спирте, легче — в диэтиловом эфире, хлороформе и диметилформамиде.

Бензонал экстрагируется органическими растворителями из кислых водных растворов.

Применение. Действие на организм. Бензонал в основном применяется для лечения судорожных форм эпилепсии. Иногда он применяется для лечения больных, страдающих припадками, не сопровождающимися судорогами.

Метаболизм. Метаболитами бензонала являются бензойная кислота и фенобарбитал, который, в свою очередь, подвергается метаболизму (см. гл. V, § 15). Бензонал и его метаболиты в основном выделяются с мочой.

Выделение бензонала из биологического материала. В стакан вносят 100 г измельченного биологического материала, прибавляют 10 мл раствора соляной кислоты (1: 1), перемешивают и прибавляют 50 г сульфата аммония. Содержимое стакана хорошо перемешивают и прибавляют 200 мл смеси равных объемов этилового спирта и хлороформа. Смесь биологического материала с указанными растворителями настаивают в течение 2 ч при постоянном перемешивании. Вытяжку сливают с твердых частиц биологического материала и фильтруют через плотный бумажный фильтр, который затем промывают 5—10 мл смеси этилового спирта и хлороформа (1: 1). Фильтрат и промывную жидкость переносят в делительную воронку и оставляют для разделения фаз. Водную фазу, насыщенную сульфатом аммония, отделяют и в дальнейшем не исследуют. Слой органических растворителей выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 200 мл горячей воды (порциями по 50 мл), полученную жидкость перемешивают и фильтруют. Фильтрат охлаждают и взбалтывают с тремя порциями хлороформа (20, 15 и 15 мл). Хлороформные вытяжки соединяют и взбалтывают с 10 мл фосфатного буферного раствора (рН = 7,4) в течение 5 мин. Хлороформный слой отделяют от водной фазы (раствор А) и фильтруют через небольшой плотный бумажный фильтр, смоченный хлороформом. Фильтрат собирают в мерную колбу вместимостью 50 мл. Объем хлороформной вытяжки доводят хлороформом до метки. Хлороформную вытяжку используют для идентификации и количественного определения бензонала (М. Д. Швайкова с сотр.). Поскольку бензонал частично разлагается в организме на фенобарбитал и бензойную кислоту, наличие последней определяют в водной фазе (в растворе А). С этой целью водную фазу подкисляют раствором соляной кислоты (1: 1) до рН = 2 и взбалтывают с Ю мл хлороформа. От водной фазы отделяют хлороформную вытяжку, которую исследуют на наличие бензойной кислоты.

Обнаружение бензонала

1. Бензонал с изопропиламином и солями кобальта дает фиолетовую окраску (см. гл. V, § 12).

2. С солями кобальта и щелочами бензонал дает сине-фиолетовую окраску (см. гл. V, § 12).

3. Бензонал можно обнаружить по форме кристаллов, которые образуются после прибавления к нему метилового спирта и концентрированной соляной кислоты. С этой целью на предметное стекло, на котором находится сухой остаток этого препарата, наносят каплю смеси равных объемов метилового спирта и концентрированной соляной кислоты. Жидкость на предметном стекле накрывают покровным стеклом. Через несколько минут в поле зрения под микроскопом появляются ромбической формы кристаллы или сростки из них.

4. Обнаружение методом хроматографии. Для обнаружения бензонала используется методика, которая применяется для обнаружения барбамила (см. гл. V, § 13). Пятна бензонала на пластинке имеют Rf = 0,40...0,45.

ГЕКСЕНАЛ

Гексенал (эвипан натрия) — 1,5-диметил-5-(циклогексен-1-ил)-барбитурат натрия — представляет собой натриевую соль гексобарбитала. Это белая или слегка желтоватая пенообразная горькая масса. Под влиянием влаги воздуха гексенал расплывается, а под влиянием углекислого газа — разлагается. Хорошо растворяется в воде, этиловом спирте и хлороформе, слабо — в диэтиловом эфире. Гексенал экстрагируется органическими растворителями из кислых водных растворов.

Применение. Действие на организм. Гексенал проявляет снотворное действие, а в больших дозах он имеет наркотические свойства. Его применяют для наркоза в сочетании с оксидом азота (I), фторотаном и с некоторыми другими веществами. Гексенал и сам может применяться для кратковременного наркоза (продолжительностью 15—20. мин).

Метаболизм. Гексенал относится к барбитуратам короткого периода действия. В организме он подвергается метаболизму несколькими путями. При метаболизме может гидроксилироваться циклогексильная группа гексенала. Образовавшийся при этом продукт гидроксилирования может подвергаться окислению с образованием 3'-кетогексабарбитала. Этот метаболит, в свою очередь, может подвергаться N-деметилированию. Некоторая часть гексенала подвергается метаболизму путем N-деметилирования при атоме азота в третьем положении. В результате этого образуется норгексабарбитал. Определенное количество гексенала, поступившего в организм, метаболизируется путем разрыва цикла барбитуровой кислоты.

Обнаружение гексенала

1. От прибавления солей кобальта и изопропиламина к гексеналу появляется фиолетовая окраска.

2. Гексенал с солями кобальта и щелочью дает розовую или красную окраску.

3. От прибавления концентрированной серной кислоты к гексеналу образуется осадок, состоящий из сростков игольчатых кристаллов.

4. Гексенал с подкисленным спиртовым раствором иодида калия образует кристаллический осадок.

Способы выполнения перечисленных реакций описаны выше (см. гл. V, § 12).

5. Обнаружение гексенала по УФ-спектрам. Гексенал в ходе химико-токсикологического анализа выделяется из биологического материала в виде гексобарбитала, который можно обнаружить по спектрам поглощения (см. гл. V, § 12).

В ИК-области спектра гексенал (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1712, 1660, 1390, 1358 см ^-1.

ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНА

В химико-токсикологическом анализе определенный интерес представляют производные ксантина или так называемые пурины. Эти вещества содержат конденсированную кольцевую систему имидазола и пиримидина.

К числу производных ксантина, применяемых в медицине, относятся кофеин, теобромин и теофиллин, которые являются алкалоидами:

Для обнаружения кофеина, теобромина и теофиллина применяют реакцию образования мурексида, реакции группового осаждения алкалоидов, некоторые физико-химические методы и др.

Реакция образования мурексида. При действии окислителей (хлорная вода, бромная вода, пероксид водорода, хлорат калия KClO ₃ и др.) и соляной кислоты на производные ксантина образуется смесь производных аллоксана и диалуровой кислоты. От прибавления аммиака к этой смеси образуется метильное производное мурексида (аммонийная соль тетраметилпурпуровой кислоты), имеющее фиолетовую окраску:

Выполнение реакции. В литературе описано несколько вариантов выполнения мурексидной реакции, некоторые из этих вариантов приводятся ниже:

а) 5—6 капель раствора исследуемого вещества в хлороформе вносят в фарфоровую чашку и при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 0,5—1,0 мл бромной воды (насыщенный раствор брома в воде), 2—3 капли соляной кислоты, затем содержимое фарфоровой чашки на водяной бане выпаривают досуха. К полученному остатку, имеющему красную или красно-бурую окраску, прибавляют каплю 25 %-го раствора аммиака. Появление пурпурной или фиолетовой окраски указывает на наличие производных ксантина в растворе;

б) к сухому остатку, полученному после выпаривания хлороформного раствора, прибавляют 2—3 капли концентрированной соляной кислоты и несколько кристалликов хлората калия (KClO ₃). После перемешивания этой смеси ее выпаривают на водяной бане досуха. К сухому остатку прибавляют каплю 2 н. раствора аммиака. При наличии кофеина, теобромина, теофиллина или других производных ксантина в пробе появляется пурпурная или фиолетовая окраска.

Приготовление бромной воды (см. Приложение 1, реактив 3).

Индивидуальные реакции обнаружения отдельных производных ксантина приведены ниже при описании способов идентификации кофеина, теобромина и теофиллина.

КОФЕИН

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) принадлежит к числу алкалоидов, содержащихся в кофе, чае и в некоторых других растениях. Кроме кофеина в указанных растениях содержатся и другие производные ксантина (теобромин, теофиллин). Кофеин не только выделяют из растений, но и получают синтетическим путем.

В щелочной среде кофеин разлагается с образованием физиологически неактивного кофеидина:

Основание кофеина растворяется в хлороформе (1: 7), воде (1: 60), этиловом спирте (1: 130), слабо растворяется в диэтиловом эфире.

Кофеин экстрагируется органическими растворителями из кислых и щелочных растворов. Однако максимальные количества кофеина экстрагируются хлороформом при рН = 4,0—5,5 (А. И. Шкадова).

Применение. Действие на организм. Кофеин оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему, ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Под влиянием кофеина усиливается сердечная деятельность. В медицине применяются основание кофеина и его растворимые (двойные) соли (кофеин-бензоат натрия, кофеин-салицилат натрия). Кофеин входит в состав многих лекарственных форм (аскофен, пирамеин, цитрамон и др.).

Метаболизм. Кофеин быстро всасывается из пищевого канала. По токсичности кофеин слабее теофиллина, но сильнее теобромина. Кофеин быстро разлагается в организме (примерно 15 % принятой дозы разлагается за 1 ч) путем N-деметилирования и окисления. В результате разложения кофеина образуется ряд метаболитов (1-метилксантин, 7-метилксантин, 1,7-диметилксантин, 1-метилмочевая кислота, 1,3-метилмочевая кислота), которые выделяются с мочой. Только незначительное количество поступившего в организм кофеина выделяется с мочой в неизмененном виде.

Обнаружение кофеина

Для обнаружения кофеина используется хлороформная вытяжка из кислых водных растворов.

1. Кофеин дает положительную мурексидную реакцию (см. гл. V, § 20).

2. Кофеин дает осадки с реактивами Драгендорфа, Зонненшейна, Шейблера и др.

3. При нагревании (на кипящей водяной бане) раствора кофеина с реактивом Несслера в течение 1—2 мин появляется красно-бурый осадок. Теобромин в этих условиях дает только слабо-коричневую· окраску.

4. Обнаружение кофеина по УФ- и ИК-спектрам. Раствор кофеина в этиловом спирте имеет максимум поглощения при длине волны, равной 273 нм. В 0,1 н. растворе соляной кислоты кофеин имеет максимум поглощения при длине волны, равной 272 нм. В ИК-области спектра основание кофеина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1695, 1658 и 745 см ^-1.

Обнаружение кофеина методом хроматографии. На хроматографической пластинке (12x18 см), покрытой тонким слоем силикагеля, отмечают линию старта, на которую наносят каплю исследуемого раствора, а правее на расстоянии 2 см от нее — каплю раствора «свидетеля» (0,01 %-й раствор кофеина в хлороформе). Пятна на пластинке подсушивают на воздухе, а затем пластинку помещают в камеру для хроматографирования, пространство которой насыщено парами растворителей (эфир — ацетон — 25 %-й раствор аммиака (40:20:1). Камеру плотно закрывают крышкой. Пластинку вынимают из камеры после того, как фронт растворителей поднимается на 10 см выше линии старта. Пластинку подсушивают на воздухе и опрыскивают 0,1 н. раствором иода, а затем через несколько минут пластинку опрыскивают смесью равных объемов 96° этилового спирта и 25 %-го раствора соляной кислоты. При этом пятна кофеина на хроматограммах приобретают фиолетовую окраску.

Приготовление хроматографических пластинок (см. Приложение 2, способ 1).

ТЕОБРОМИН

Теобромин (3,7-диметилксантин) относится к числу алкалоидов, которые содержатся в плодах какао и листьях чая. Этот алкалоид получают и синтетическим путем. При окислении теобромина он распадается с образованием метилмочевины и метилаллоксана. Основание теобромина трудно растворяется в воде (1: 2000), этиловом спирте (1: 2500), хлороформе (1: 6000), еще труднее оно растворяется в диэтиловом эфире. Растворимость теобромина в воде повышается при нагревании.

Теобромин экстрагируется органическими растворителями из кислых водных растворов. Максимальные количества теобромина экстрагируются хлороформом при рН = 4...7. Небольшие количества теобромина экстрагируются и из щелочных растворов.

Применение. Действие на организм. По химическому строению и действию на организм теобромин близок к кофеину и теофиллину. Теобромин стимулирует сердечную деятельность, расширяет венечные сосуды сердца и мускулатуру бронхов, усиливает диурез. Теобромин слабее возбуждает центральную нервную систему, чем кофеин. В медицинской практике теобромин применяется главным образом при спазмах сосудов мозга, при хронической коронарной недостаточности.

Теобромин применяется в виде натриевой соли в сочетании с салицилатом натрия (темисал) и с другими фармацевтическими препаратами. Он входит в состав таблеток темисал, теоверин, теодинал, тепалюсал, тесаминал, а также является составной частью ряда других сложных лекарственных форм.

Метаболизм. Теобромин хорошо всасывается из пищевого канала. В организме он подвергается метаболизму путем N-деметилирования и окисления. В результате этих превращений в качестве метаболитов теобромина образуются 3-метилксантин, 7-метилксантин и 7-метилмочевая кислота, которые выводятся из организма с мочой.

Обнаружение теобромина

1. Теобромин дает мурексидную реакцию (см. гл. V, § 20).

2. При нагревании теобромина с реактивом Несслера появляется слабо-коричневая окраска. Кофеин в этих условиях дает красно-бурый осадок.

3. Теобромин можно обнаружить при помощи микрокристал-лоскопической реакции с реактивом Драгендорфа. С этой целью раствор исследуемого вещества в хлороформе наносят на предметное стекло и при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют каплю 10 %-го раствора соляной кислоты и каплю реактива Драгендорфа. При наличии теобромина в исследуемом растворе через 10—15 мин появляются темно-красные игольчатые кристаллы, собранные в пучки. Предел обнаружения: 19 мкг теобромина в пробе.

4. Обнаружение теобромина по УФ- и ИК-спектрам. Щелочные растворы теобромина (рН = 9,4) имеют максимум поглощения при длине волны, равной 273 нм. В ИК-области спектра (диск с бромидом калия) основание теобромина имеет основные пики при 1690, 1221 и 1550 см ^-1.

5. Обнаружение теобромина методом хроматографии. Для этой цели используется метод, который был предложен для обнаружения кофеина (см. гл. V, § 21). При наличии теобромина в пробе пятна этого препарата на хроматограмме имеют фиолетовую окраску (Rf = 0,47 ± 0,01).

ТЕОФИЛЛИН

Теофиллин (ланофиллин, оптифиллин, теоцин и др.) (1,3-диметилксантин моногидрат) является алкалоидом пуринового ряда, который содержится в листьях чая. В настоящее время теофиллин получают путем синтеза. Теофиллин является изомером теобромина. При окислении он разлагается на мочевину и диметилаллоксан. Основание теофиллина растворяется в этиловом спирте (1:80), хлороформе (1:86), слабо растворяется в воде (1: 120) и диэтиловом эфире.

Теофиллин экстрагируется органическими растворителями из кислых водных растворов. Максимальные количества теофиллина экстрагируются при рН = 4...7 (А. И. Шкадова).

Применение. Действие на организм. Теофиллин применяется в медицине в виде порошка, он входит в состав свечей, таблеток (эуфиллин, теофедрин, антастман и др.), содержащих смесь нескольких препаратов.

Теофиллин имеет выраженное мочегонное действие. Он стимулирует сократительную деятельность миокарда, расширяет просвет бронхов, возбуждает центральную нервную систему. Учитывая перечисленные выше фармакологические свойства теофиллина, он применяется для регуляции сердечно-сосудистой системы, как диуретик, противоастматическое средство, а также используется для лечения ишемической болезни сердца.

Теофиллин более токсичен, чем кофеин и теобромин. После приема больших доз теофиллина нарушается деятельность центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.

Метаболизм. В организме теофиллин подвергается метаболизму. При этом образуются 1,3-диметилмочевая кислота (около 50 % дозы), 1-метилмочевая кислота (около 20 % дозы) и следы 3-метилмочевой кислоты. Все эти метаболиты выделяются из организма с мочой.

Обнаружение теофилпина

1. Теофиллин дает мурексидную реакцию (см. гл. V, § 20).

2. Для отличия теофиллина от теобромина используют различное отношение их к диазореактиву. Теофиллин дает реакцию с диазотированной сульфаниловой кислотой. Теобромин не дает этой реакции.

Приготовление диазотированной сульфаниловой кислоты (см. Приложение 1, реактив 52).

3. Обнаружение теофиллина по УФ- и ИК-спектрам. Основание теофиллина в 0,1 н. растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения при длине волны, равной 270 нм; в ИК-области спектра основание теофиллина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1660, 1700, 1445 и 1560 см ¹.

4. Обнаружение теофиллина методом хроматографии. С этой целью используют методику, которая предложена для обнаружения кофеина (см. гл. V, § 21). Пятна теофиллина на хроматограмме имеют фиолетовую окраску (Rf = 0,22 ± 0,02).

НАРКОТИН

Наркотин (гноскапин, носкапин) является одним из алкалоидов опия, в котором содержится 0,75—9 % этого вещества. Наркотин легко рацемизируется. При кипячении уксусно-кислых растворов наркотина образуется его рацемат (гноскапин). Природный наркотин является левовращающим.

Наркотин является слабым основа нием, его соли со слабыми кислотами легко гидролизуются. Ацетат натрия осаждает основание наркотина из его солей, но не осаждает оснований других, применяемых в медицине, алкалоидов опия.

При действии восстановителей на наркотин образуется меконин. На холоде наркотин не растворяется в щелочах, а при нагревании этого препарата со щелочами образуются непрочные соли (наркотаты). Уже при действии горячей воды они разлагаются. При нагревании наркотина с гидроксидом бария происходит разложение этого алкалоида с образованием опиановой кислоты и гидрокотарнина. Основание наркотина хорошо растворяется в хлороформе, слабо растворяется в диэтиловом эфире и в этиловом спирте, практически не растворяется в воде. Гидрохлорид наркотина растворяется в воде (1:4), этиловом спирте (1: 8), хорошо растворяется в хлороформе, слабо — в диэтиловом эфире.

Наркотин экстрагируется органическими растворителями как из кислых, так и из щелочных водных растворов. Максимум экстракции наркотина органическими растворителями достигается при рН = 5...7.

Применение. Действие на организм. Наркотин в чистом виде не применяется в медицине. Однако он входит в состав опия и омнопона, которые являются фармацевтическими препаратами. Наркотин имеет большое токсикологическое значение. Обнаружение его в организме трупов или в биологических жидкостях является одним из доказательств отравления опием или омнопоиом. Наркотин применяется в промышленности для получения котарнина, из которого приготовляют стиптицин.

В отличие от некоторых других алкалоидов опия наркотин не обладает наркотическими и анальгетическими свойствами. Он не вызывает привыкания. По действию наркотин подобен папаверину, однако он более токсичный, чем папаверин.

Метаболизм. После введения наркотина в организм он быстро исчезает из крови и переходит в ткани. В течение первых шести часов после поступления наркотина в организм он выделяется с мочой в неизмененном виде, а после указанного времени наркотин выделяется из организма в виде конъюгатов.

Обнаружение наркотина

Исследование на наличие наркотина производят в тех случаях, если в вытяжках из биологического материала обнаружен морфин и в связи с этим возникает вопрос о возможности отравления опием.

Ввиду того что наркотин и морфин с некоторыми реактивами-дают подобные продукты реакций, перед идентификацией наркотина его отделяют от морфина. Способ разделения этих алкалоидов основан на том, что морфин, содержащий фенольную группу, растворяется в щелочах и после этого не экстрагируется органическими растворителями из щелочных растворов. Наркотин в этих условиях экстрагируется органическими растворителями.

Для разделения наркотина и морфина берут хлороформную вытяжку и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 1 — 2 мл разбавленной соляной кислоты, прибавляют 2—3 мл 10 %-го раствора гидроксида натрия и взбалтывают с двумя порциями хлороформа (по 5 мл). Хлороформные вытяжки соединяют и выпаривают досуха. В сухом остатке определяют наличие наркотина.

Для обнаружения наркотина применяются следующие реакции: наркотин дает окраску с коицентрированой серной кислотой, реактивами Марки, Фреде, Эрдмана (см. гл. V, § 7).

Обнаружение наркотина по УФ- и ИК-спектрам. Раствор основания наркотина в этиловом спирте имеет максимумы поглощения при 291 и 310 нм. Водный раствор гидрохлорида наркотина имеет максимум поглощения при 313 нм и минимум — при 268 нм; основание наркотина (диск с бромидом калия) в ИК-области спектра имеет основные пики при 1745, 1276 и 1038 см ^-1.

Обнаружение наркотина методом хроматографии. На линию старта на хроматографической пластинке наносят каплю хлороформного раствора исследуемого вещества. Правее на расстоянии 2 см от нее наносят каплю раствора «свидетеля» (0,01 %-й раствор наркотина в хлороформе). Пятна нанесенных растворов подсушивают на воздухе. После этого пластинку вносят в камеру для хроматографирования, насыщенную парами растворителей (хлороформ — ацетон — 25 %-й раствор аммиака в соотношении (30: 30: 2). После продвижения системы растворителей на 10 см выше линии старта пластинку вынимают из камеры, подсушивают на воздухе и опрыскивают реактивом Драгендорфа, модифицированным по Мунье. При наличии наркотина в пробе на пластинке появляются розовато-бурые пятна.

Приготовление хроматографических пластинок (см. Приложение 2, способ 1).

Приготовление реактива Драгендорфа, модифицированного по Мунье (см. Приложение 1, реактив 33).

МЕКОНОВАЯ КИСЛОТА

Меконовая кислота содержится в опии в связанном виде с алкалоидами.

Кроме меконовой кислоты алкалоиды опия в растениях могут быть связаны и с другими кислотами.

При длительном кипячении растворов меконовой кислоты она разлага ется на оксид углерода (IV) и коменовую кислоту, которая при дальнейшем нагревании превращается в β-оксипирон, обладающий свойствами фенолов.

Меконовая кислота трудно растворяется в холодной воде, этиловом спирте и диэтиловом эфире, лучше — в горячей воде и в кипящем этиловом спирте. Меконовая кислота экстрагируется некоторыми органическими растворителями из кислой среды.

Исследование объектов биологического происхождения на наличие меконовой кислоты производится тогда, когда в биологическом материале обнаружены морфин, кодеин и другие алкалоиды опия. Наличие в биологическом материале морфина, кодеина, наркотина, меконовой кислоты, а в ряде случаев и меконина указывает на отравление опием.