Изучение патофизиологии боли.

Начальным, или самым периферическим, звеном системы перцепции боли является раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов), представляющих собой свободные нервные окончания афферентных волокон.

 

Различают три типа рецепторов боли: мономодальные А-5-ноцицепторы, реагирующие на механическое и термическое раздражение; полимодальные Сноцицепторы, раздражаемые механическими, тепловыми и химическими стимулами, и так называемые спящие ноцицепторы, активизирующиеся только при воспалении.

 

Анатомически первый тип ноцицепторов представлен свободными нервными окончаниями, имеющими вид дерева (миелинизированные волокна). Они представляют собой быстрые А-8-волокна, проводящие раздражение со скоростью 630 м/с. Эти волокна возбуждаются высокоинтенсивными механическими и иногда термическими раздражениями кожи. А-8-ноцицепторы располагаются преимущественно в коже, а также в суставах. Трансмиттер А-5-волокон остается неизвестным.

Другой тип ноцицепторов (Сноцицепторы и "спящие" ноцицепторы) представлен плотными некапсулированными гломерулярными тельцами. Их афферентные волокна (немиелинизированные С-волокна, проводящие раздражение со скоростью 0,52 м/с) у человека и других приматов представлены полимодальными ноцицепторами, поэтому реагируют как на механические, так и на температурные и химические раздражения. Сволокна распределяются во всех тканях, за исключением ЦНС, они присутствуют и в периферических нервах (nervi nervorum).

 

Рецепторы кожи связаны с обоими видами нервных волокон, а глубокие ткани, внутренние органы в основном иннервируются наиболее медленно проводящими немиелинизированными С-волокнами.

 

Волокна, связанные с рецепторами, воспринимающими повреждение тканей, содержат так называемые сенсорные нейротранемиттеры, к которым относят субстанцию Р (англ. painболь) и КГСП, а волокна из внутренних органов ВИП.

Возникшие при возбуждении ноцицепторов нервные импульсы по периферическим отросткам попадают через УЗК в спинной мозг. Отдельные нейроны УЗК иннервируют специфические типы рецепторов мышечные веретена, кожные ноцицепторы и рецепторы растяжения капсулы висцеральных органов.

Проксимально от УЗК, перед вхождением в спинной мозг, волокна заднего корешка делятся на медиальную часть, содержащую толстые миелинизированные волокна, и латеральную часть, в состав которой входят тонкие миелинизированные (А5) и немиелинизированные (С) волокна. Примерно 30 % Сволокон после выхода из УЗК возвращаются обратно к месту совместного хода задних чувствительных и передних двигательных корешков и входят в спинной мозг вместе с передними корешками. Эта особенность хода ноцицептивных волокон объясняет причину неэффективности попыток дорсальной ризотомии, предпринимаемой для облегчения боли, и исчезновение боли при развитии пареза стопы при "парализующем ишиасе".

Первым центральным звеном, воспринимающим разномодальную афферентную информацию, является нейрональная система заднего рога спинного мозга. Она представляет собой цитоархитектонически весьма сложную структуру, которую в функциональном отношении можно рассматривать как своеобразный первичный интегративный центр сенсорной информации.

После весьма сложной обработки болевой афферентации в сегментарном аппарате спинного мозга, где на нее воздействуют возбуждающие и тормозные влияния, исходящие из периферических и центральных отделов нервной системы, ноцицептивные импульсы через интернейроны передаются в нейроны передних и боковых рогов, вызывая рефлекторные моторные и вегетативные реакции. Другая часть импульсов возбуждает нейроны, аксоны которых формируют восходящие проводящие пути.

Ноцицептивная афферентация направляется к головному мозгу по спинноталамическим, спинноретикулярному, спиннопокрышечному спиномезэнцефалическому путям. Выделяют латеральный спинноталамический и передний спинноталамический пути. Латеральный спинноталамический путь проводит нервные импульсы с большой скоростью, заканчивается в вентролатеральных ядрах таламуса, откуда после переключения в нейронах этих ядер импульсы приходят в соматосенсорную кору. Спинноретикулярный и спиннопокрышечный пути проецируются в ретикулярную формацию, околоводопроводное серое вещество, гипоталамус и в медиальные и внутрипластинчатые таламические ядра, связываясь далее со структурами лимбической системы и диффузно распространяясь по мозгу.

 

Предполагается также, что болевая афферентация может проводиться и по другим восходящим путям. Эти пути группируются в две системы латеральную, включающую латеральный спинноталамический, заднестолбовой, спиноцервикальный пути, и медиальную, состоящую из переднего спинноталамического, спинноретикулярного, спиннопокрышечного путей мультисинаптических проприоспинальных восходящих систем. Латеральная система обеспечивает быстрое проведение болевой импульсации с четкой ее локализацией и оценкой характера и длительности раздражения. Проведение по медиальной мультисинаптической системе происходит с гораздо меньшей скоростью, но при этом происходит широкое вовлечение различных структур мозга, связанных с мотивационноаффективным и вегетативногуморальным сопровождением боли. Две эти различные системы, проводящие болевую афферентацию вместе с анатомофункциональными особенностями периферического отдела ноцицептивной системы, вероятно, лежат в основе обеспечения так называемых эпикритического и протопатического вида болей. Учитывая, что к первому виду боли возможно привыкание, т. е. устранение болевого ощущения при повторяющихся болевых раздражениях, а второй (протопатический) компонент при этом только усиливается, можно предположить и их неодинаковое участие в формировании острой и хронической боли.

 

В пользу этого свидетельствует и различное включение эмоционально-аффективного и вегетативно-соматического компонентов в формирование общих реакций организма при острой и хронической боли.

Входными воротами и релейным центром для всей афферентной импульсации, поступающей от нижележащих отделов к коре большого мозга, является таламус. Функционально и анатомически таламус подразделяют на филогенетически более старые отделы палеоталамус и новые структуры неоталамус. В палеоталамус, включающий медиальные и внутрипластинчатые ядра, поступает афферентная информация от проприоспинальной мультисинаптической системы и ретикулярной формации мозгового ствола. Палеоталамус соматотопически не дифференцирован, и пути от него диффузно проецируются на лобные, теменные, височные отделы коры большого мозга, а также на лимбические структуры.

Неоталамус образован вентролатеральными ядрами, имеющими строгую соматотопическую организацию. Афферентная информация поступает в неоталамус по латеральным спинноталамическим и неотригеминоталамическим путям и отсюда к постцентральным извилинам теменной доли. В опытах на лабораторных животных было показано, что ретикулярные таламические ядра, состоящие в основном из ГАМКергических нейронов, тесно связаны с ветролатеральными ядрами и могут играть модулирующую ингибирующую роль в таламической ноцицептивной системе. На уровне гипоталамуса и образований лимбического комплекса происходит формирование эмоциональных и поведенческих реакций, а также вегетативных и эндокринных сдвигов, сопровождающих боль. Окончательный анализ поступающей ноцицептивной информации осуществляется корой теменных, лобных и височных долей головного мозга.

К соматосенсорной коре афферентная информация поступает от ипсилатеральных отделов таламуса. Кортикофугальные волокна идут от постцентральных извилин теменной доли к тем же ядрам таламуса и частично входят в состав корковобульбарных и корковоспинномозговых нисходящих путей. На уровне соматосенсорной коры осуществляется пространственновременной анализ болевой информации. Кортикофугальные волокна от лобной коры направляются как к этим же таламическим структурам, так и к нейронам ретикулярной формации мозгового ствола, образованиям лимбической системы (поясная извилина, гиппокамп, прозрачная перегородка, энторинальная кора) и гипоталамусу.

 

Таким образом, фронтальные отделы коры наряду с обеспечением когнитивных и поведенческих компонентов интегративной реакции на боль участвуют в формировании мотивационноаффективной оценки болевого ощущения. Височные доли играют важную роль в формировании сенсорной памяти, что позволяет головному мозгу проводить оценку актуального болевого ощущения, сравнивая его с предыдущими. Таким образом, надсегментарные структуры ЦНС кора большого мозга, лимбическая система, стволоводиэнцефальные образования, формирующие мотивационноаффективные и когнитивные компоненты болевого поведения, активно влияют и на проведение болевой афферентации.

 

В отличие от других сенсорных систем, боль не может быть определена вне зависимости от переживающей ее личности. В процессах формирования ощущения боли и адекватной реакции на нее важнейшую роль играют психологические и психофизиологические механизмы. По мнению R. Melzack и К. Z. Casey (1968), существуют три главных психологических компонента боли: сенсорнодискриминативный, мотивационноаффективный и когнитивный. Сенсорнодискриминативные процессы, позволяющие выделять болевую афферентацию из постоянного мощного афферентного потока, оценивать качество (модальность), силу, длительность болевого воздействия, имеют в основе деятельность таламокорковой системы (возможно, данное ощущение боли формируется в таламусе), связанной с латеральными, проводящими боль системами. Мотивационно-аффективный компонент боли обеспечивается участием в этом процессе ретикулярной формации мозгового ствола, гипоталамуса, медиальных ядер таламуса и обонятельного мозга. Наряду с формированием отрицательной потребности, вызывающей поведение, направленное на избегание боли, эти структуры формируют и интегрированную вегетативную и нейроэндокринную реакцию на боль. Хорошо известна роль эмоционального состояния в субъективном переживании боли, что связано не только с формированием ощущения боли под воздействием приходящей в мозг болевой афферентации, но и с влиянием нисходящих кортикофугальных и подкорковоспинномозговых путей, регулирующих состояние ноцицептивных и антиноцицептивных механизмов. Когнитивные компоненты восприятия боли уровень внимания, участие процессов памяти, научения и др. обеспечиваются также корковоподкорковым взаимодействием. Теснейшее сплетение мотивационноаффективных и когнитивных компонентов восприятия боли и формирования адекватного поведения реализуется при доминирующем участии в этом лобной коры.

Показано, что эмоциональноличностные характеристики оказывают влияние на все болевые параметры. Например, интенсивность боли значимо предопределяется уровнем тревоги, длительность агрессивностью и истероидными чертами. Пациенты с высоким образованием, устойчивыми отношениями в семье и высоким чувством самоконтроля более восприимчивы к эффекту анальгетиков. Риском хронизации боли является пассивный режим с низкой социальной и физической активностью. Таким образом, активация ноцицепторов и вовлечение ноцицептивных путей повреждающим стимулом еще не являются болью как психофизиологическим состоянием, объединяющим сенсорную систему с когнитивными, аффективными и поведенческими компонентами, преобразующимися в поведенческий ответ. Последний в свою очередь определяет степень страдания и формы болевого поведения. Под болевым поведением понимаются все формы поведения индивида, направленные на выражение боли, включая словесное описание боли, речь, мимику, позу, повышенное внимание к собственному состоянию, ритуальное употребление медикаментов и игнорирование или ограничение социальной деятельности. Совокупность этих проявлений должна рассматриваться как форма социальной коммуникации, а не как мера или степень ноцицептивного раздражения.

Нисходящий ингибиторный цереброспинальный контроль над проведением болевой импульсации является функцией антиноцицептивной системы, осуществляется структурами коры большого мозга, диэнцефального уровня, околожелудочкового и околоводопроводного серого вещества, богатых энкефалиновыми и опиатными нейронами, некоторыми ядрами ретикулярной формации мозгового ствола, главными из которых являются ядра срединного шва, где основным нейротрансмиттером служит серотонин. Аксоны нейронов этих ядер направляются вниз по заднему и боковому канатикам спинного мозга, заканчиваясь в поверхностных слоях заднего рога. Некоторая их часть, как и большая часть аксонов из ретикулярной формации, являются норадренергическими. Участие серотонина и норадреналина в функционировании антиноцицептивной системы объясняет ослабление боли, вызываемое трициклическими антидепрессантами, основным свойством которых является подавление обратного захвата в серотонинергических и норадреналинергических синапсах и тем самым усиление нисходящего тормозного влияния на нейроны заднего рога спинного мозга.

Важнейшее значение в функционировании антиноцицептивной системы имеют опиаты. Распределение опиатных пептидов и опиатных рецепторов наблюдается на разных уровнях ЦНС. Плотное размещение рецепторов обнаружено в задних рогах спинного мозга, в среднем мозге и таламусе. Высокая плотность опиатных рецепторов обнаружена также в срединной части таламуса и в лимбических структурах переднего мозга; эти структуры могут играть дополнительную важную роль в болеутоляющем ответе на вводимые наркотики и в механизме привыкания к ним. Наибольшая концентрация спинальных опиатных рецепторов наблюдается в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга. Эндогенные опиатные пептиды (энкефалин, эндорфин, динорфин) взаимодействуют с опиатными рецепторами всякий раз, когда в результате преодоления болевого порога возникают болевые раздражения. Факт расположения множества опиатных рецепторов в поверхностных слоях спинного мозга означает, что опиаты могут легко проникать в него из окружающей ЦСЖ. Экспериментальные наблюдения прямого спинального действия опиатов привели к возможности их терапевтического применения методами интрадурального и эпидурального введения.

Волокна типа С могут контактировать с тормозными энкефалинергическими интернейронами, ингибирующими проведение болевой импульсации в задних рогах и ядре спинномозгового пути тройничного нерва. При этом энкефалин может действовать, тормозя активность спинноталамических нейронов и ингибируя высвобождение в задних рогах возбуждающих нейромедиаторов из центральных терминалей аксонов нейронов УЗК. Торможение выделения возбуждающих трансмиттеров обеспечивается также ГАМК, высвобождаемой при активации части ингибиторных интернейронов спинного мозга. Кроме этого, торможение активности спинноталамических нейронов вызывается неболевой импульсацией, приходящей в задние рога по толстым миелинизированным волокнам. Этот феномен лежит в основе гипотезы Мелзака и Уолла о "воротном контроле" боли.

Теория "воротного контроля" одна из наиболее плодотворных концепций механизмов боли [Melzack, Wall, 1965], хотя ее анатомические и физиологические основы до сих пор изучены не полностью. Основное положение теории состоит в том, что импульсы, проходящие по тонким ("болевым") периферическим волокнам, открывают "ворота" в нервную систему, чтобы достичь ее центральных отделов. Два механизма могут "закрыть ворота": импульсы, проходящие по толстым волокнам, проводящим тактильные раздражения, и определенные влияния нисходящих высших отделов нервной системы. Механизм действия толстых периферических волокон, закрывающих "ворота", заключается в том, что боль, возникающая в глубоких тканях, таких как мышцы и суставы, уменьшается контрраздражением поверхности кожи механическим, термическим или химическим. Эти свойства имеют терапевтическое применение, например исполь

 

зование высокочастотного, низкоинтенсивного электрического раздражения толстых кожных волокон, известного как чрескожная электронейростимуляция, или вибрационной стимуляции. Второй механизм (закрытие "ворот" изнутри) вступает в действие в случае активации нисходящих тормозных волокон из мозгового ствола либо их прямой гетеросегментарной стимуляцией. В этом случае нисходящие волокна активируют интернейроны, расположенные в поверхностных слоях задних рогов, ингибирующих клетки студенистого вещества, предотвращая тем самым передачу информации выше.

Таким образом, в нормальных условиях существует гармоничное взаимоотношение между интенсивностью стимула и ответной реакцией на него на всех уровнях организации болевой системы.

Однако длительные повторяющиеся повреждающие воздействия часто приводят к изменению функционального состояния (повышенной реактивности) болевой системы, что дает начало ее патофизиологическим изменениям. Согласно концепции Г. Н. Крыжановского (1980), в основе патологической боли лежит формирование в структурах ноцицептивной системы генераторов патологически усиленного возбуждения, которые представляют собой агрегат гиперактивных нейронов с ослабленным тормозным контролем. Одним из условий их образования является возникновение устойчивой деполяризации нейронов (сенситизации), которая наблюдается как при длительной ноцицептивной стимуляции, так и при повреждении периферических нервов. Возникновению устойчивой деполяризации нейронов способствуют, с одной стороны, подавление тормозных реакций в структурах ЦНС, которые опосредуются глицином и ГАМК, а с другой усиление действия возбуждающих аминокислот на ноцицептивные нейроны через НМДАрецепторы. Другим немаловажным фактором, способствующим образованию в задних рогах спинного мозга генераторов патологически усиленного возбуждения, является дефицит торможения, обусловленный снижением количества опиатных рецепторов и опиатных пептидов в задних рогах спинного мозга. Возникает дефицит тормозных реакций, приводящий к развитию в первичном ноцицептивном реле генераторов патологически усиленного возбуждения, продуцирующего мощный анормальный поток импульсов. Этот поток импульсов активирует ретикулярные, стволовые и мезэнцефалические образования, ядра таламуса, кору большого мозга, лимбические структуры, дезинтегрирует их нормальную работу и вовлекает их в патологические реакции, проявляющиеся в сенситизации ноцицептивных нейронов супраспинальных структур мозга, увеличении их возбудимости и реактивности как к болевым, так и к неболевым стимулам. Происходящие при этом пластические изменения объединяют гиперактивированные ноцицептивные структуры в новую патодинамическую организацию патологическую алгическую систему, результатом деятельности которой является болевой синдром.

Алгогенными химическими агентами, вызывающими возбуждение рецепторов боли, являются серотонин, гистамин, простагландины и другие метаболиты арахидоновой кислоты, ионы калия и водорода, высвобождающиеся при повреждении тканей, кинины, циркулирующие в плазме, и субстанция Р, находящиеся в окончаниях чувствительных волокон, проводящих болевую афферентацию. В клетках УЗК обнаружены субстанция Р, ангиотензин II, соматостатин, моноамины, динорфин. Возбуждение нейронов задних рогов, отдающих аксоны, формирующие медиальный спинноталамический путь, осуществляется рядом нейропептидов: субстанцией Р, глутаматом, нейрокинином, КГСП, соматостатином, ВИП.

 

Последовательность и глубина нейрохимических преобразований зависят от силы и длительности патологического воздействия. Тканевое повреждение генерирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, расщепление предшественников брадикинина и высвобождение пептидов, таких как субстанция Р и КГСП из Сволокон. Согласованный эффект этих медиаторов, высвобождающихся в поврежденных тканях, лежит в основе признаков воспаления, которое способствует увеличению содержания серотонина, ионов калия и водорода, активирующих и повышающих чувствительность периферических окончаний (феномен периферической сенситизации) и вызывающих вазодилатацию и плазменное пропитывание, клинически проявляющихся припухлостью и болью.

Для трансмиссии острой и хронической боли крайне важны активирующие аминокислоты глутамат и аспартат. Глутамат является одним из основных возбуждающих трансмиттеров головного и спинного мозга. Рецепторы глутамата делятся на ряд подтипов: НМДАрецепторы; АМПАрецепторы; каинатные рецепторы и Gпротеинсвязанные, метаботропные глутаматные рецепторы. Неноцицептивные и ноцицептивные афферентные воздействия первично активируют АМПАрецепторы. После интенсивной повреждающей стимуляции вместе с глутаматом может также высвобождаться субстанция Р, одна или с другими тахикининами. Эти нейропептиды в комбинации с активацией АМПАрецепторов вызывают долговременную постсинаптическую деполяризацию, которая влияет на перемещение ионов магния (в нормальном состоянии блокирующих НМДАрецептор) и открытие их каналов, в результате чего происходит внутриклеточное вхождение ионов кальция, что способствует центральной гипералгезии или гиперсенситивности.

В ситуации хронизации болевого состояния нейрохимические процессы, происходящие на уровне клетки, приобретают устойчивые функциональные изменения, касающиеся ионного равновесия и мембранного потенциала.

 

Различные метаболические процессы продуцируют изменение функционального состояния нейронов, которое может длиться секунды, минуты или часы. Длительно продолжающиеся или даже перманентные изменения сопровождаются метаболическими процессами, влияющими на экспрессию генов раннего реагирования, которые в свою очередь активируют гены позднего реагирования (такие как генные нейропептиды), чем способствуют "запоминанию" происходящих событий.

Увеличение внутриклеточной концентрации кальция сопровождается его связыванием с кальмодулином, активизацией синтазы оксида азота и последующим его высвобождением. Оксид азота является газом, который в последнее время относят к нейротрансмиттерам, ответственным за релаксацию сосудистой стенки кровеносных сосудов. Оксид азота является также связующим звеном нейротрансмиссии в ЦНС, важной для перцепции боли (гипералгезия), а также содействует сенсорной трансмиссии в периферических нервах за счет его способности к высвобождению КГСП из периваскулярных нервных окончаний и, таким образом, участвует в нейрогенных воспалительных реакциях.

Другой класс рецепторов, оказывающий влияние на передачу ноцицептивного воздействия на клеточном уровне, рецепторы тирозинкиназы. Они активируются пептидами типа фактора роста нервов. Последний транспортируется в тело нейрона, где он повреждает генную транскрипцию в ядре. В результате этого в первичных афферентных ноцицептивных нейронах начинается увеличение синтеза субстанции Р и КГСП.

 

Экспериментальное введение фактора роста нервов может также продуцировать гипералгезию за счет увеличения чувствительности ноцицепторов (периферическая сенситизация).