Фармакотерапия язвенной болезни

Современная терапия дуоденальной язвы опирается на два основных принципиальных положения: 1) «Нет хлористоводородной кислоты – нет язвы» (K. Schwartz, 1910); 2) «Нет Н.р. – нет Н.р.-ассоциированной ЯБ» (G.N.J. Tytgat, 1995).

Исходя из первого положения, необходимым условием образования язвенного дефекта в ДПК является присутствие HCl. Поэтому на протяжении многих десятилетий шел упорный поиск различных способов подавления желудочной секреции. Контроль на желудочной кислой продукцией – краеугольный камень лечения ЯБ и в настоящее время. Первоначально для купирования желудочного кислотообразования использовали различные щелочи, начиная с соды и кончая современными антацидами, содержащими гидроокись алюминия и магния. Антациды нейтрализуют HCl в полости желудка, стимулируют моторику желудка, обладают гастропротективным действием, адсорбируют пепсин, желчные кислоты, лизолецитин, токсины, вирусы, купируют боль, явления ацидизма.

Наиболее активными антацидами являются маалокс, фосфолюгель, гевискон, алюгель-форте и др. Но так как антациды непосредственно не влияют на механизмы кислото-образования, а значит, и на патогенез ЯБ в целом, предотвратить развитие рецидива заболевания они не в состоянии. Поэтому в настоящее время антациды, по мнению большинства авторов, играют вспомогательную роль в лечении ЯБ, используются в качестве симптоматической терапии.

Возможные побочные эффекты антацидов:

1. Влияние на моторно-эвакуаторную функцию кишечника.

2. Метеоризм и отрыжка из-за образования СО2.

3. Феномен вторичного увеличения желудочной секреции (феномен секреторной отдачи).

4. Изменение окраски кала, напоминающее мелену.

5. Системный метаболический алкалоз.

6. Накопление в организме ионов Ca, Mg, Al, Bi, Na.

7. Синдром дефицита фосфатов за счет снижения их абсорбции в кишечнике.

8. Повышение чувствительности к патогенным микроорганизмам.

9. Изменение эффекта одновременно принимаемых препаратов.

Следующим этапом в разработке ингибиторов желудочного кислотообразования явился синтез периферических М-холинолитиков. Это были первые и в течение длительного времени единственные средства, используемые для снижения желудочной секреции, которые, блокируя ацетилхолиновые рецепторы париетальных клеток, снижали объем желудочного сока и концентрацию HCl в нем. Однако антисекреторный эффект неселективных М-холинолитиков непродолжителен и сопровождается рядом побочных реакций. Этот существенный недостаток препаратов группы атропина был преодолен благодаря синтезу селективных М-холинолитиков (гастроцепин, теленцитин). Тем не менее, клинические испытания показали, что по антисекреторному эффекту селективные М-хлинолитики уступают атропину.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина. Первый из широко известных в клинике был выпущен в 1977 г.

В настоящее время известно 5 поколений Н2-блокаторов:

I – циметидин, II – ранитидин, III – фамотидин, IV – низатидин и V – роксатидин. Блокаторы IV и V поколений не имеют преимуществ перед II и III поколениями препаратов.

Лидирующее положение среди данной группы препаратов занимает фамотидин, обладающий мощным, длительным антисекреторным действием, минимальными побочными эффектами. Так, длительность антисекреторного эффекта циметидина не превышает 5-6 часов, ранидин действует 7-8 часов, фамотидин – 10-12 часов.

Последними из современных антисекреторных средств были синтезированы блокаторы протонового насоса (блокаторы Н+К+-АТФазы париетальной клетки). Протоновая помпа – это ферментный белок, находящийся на апикальной мембране секреторных канальцев обкладочных клеток.

Первый препарат этой группы – омепразол был синтезирован в 1979 г. и официально рекомендован для клинического применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме. Помимо омепразола, в клинической практике сейчас используются пантопразол, лансопразол и блокатор протонового насоса последнего поколения – рабепразол.

Будучи производными бензимидазола, блокаторы протонной помпы (БПП) сами не оказывают ингибирующего действия на секрецию HCl (В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, 2001). Накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, они конвертируются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с молекулой цистеина Н+К+-АТФазы, благодаря чему тормозят активность этого фермента. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена секретировать новый белок фермента, на что уходит около 18 часов.

БПН обладают выраженной антисекреторной активностью, которая в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Это связано с тем, что БПН блокируют не рецепторный аппарат, а «кислотный» насос и поэтому эффективны независимо от преобладающего типа рецепции париетальных клеток. В целом суточная секреция HCl БПН снижается на 90%, ночная – на 88%, в то время как фамотидин подавляет кислотообразование на 68% в сутки, а ночную секрецию – на 79%.

При лечении БПП быстрее купируются болевой и диспептический синдромы, сокращаются сроки рубцевания язвы. Так, болевой и диспептический синдром исчезают к 4 дню после начала лечения БПП и только через 7-8 дней лечения фамотидином. Ко второй неделе лечения БПП рубцуются 50-70% язв, а через 4 недели – 90-100%. Кроме того, доказано, что БПП приводят к подавлению Н.р. путем угнетения уреазы бактерии и одной ее АТФазы. Помимо этого, БПП обладают синергизмом с антибактериальными препаратами (активность многих антибактериальных препаратов повышается при сдвиге рН из кислой среды в щелочную). Поэтому в состав антихеликобактерной терапии (АХТ) предпочтительней использовать БПП, чем Н2-блокаторы.

Лансопразол (превацид), пантопразол описаны как новые препараты, одобренные для клинической практики в 1995-1996 гг. Они, как и омепразол, относятся к группе бензимидазола, отличаются от последнего как химической структурой, так и биодоступностью, периодом полураспада и способностью связываться с белками плазмы. Однако их эффективность при лечении больных ЯБ существенно не отличается от эффекта омепразола. Изучение степени обсеменения СО Н.р., проведенное до и после лечения ланзаном, не позволило выявить его антихеликобактерного влияния. Вместе с тем, в составе АХТ лансопразол оказался достаточно эффективным.

Время начала действия БПП зависит от того, насколько быстро эти лекарственные препараты превращаются из неактивной формы в активную – сульфенамидную. БПП последнего поколения – рабепразол конвертируется в сульфенамидную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, что объясняет более быстрое начало его ингибирующего действия.

Рабепразол существенно отличается по фармакокинетическим свойствам от других ингибиторов протонной помпы. Его биодоступность составляет 52% (у омепразола – 35%), причем после повторного приема не возрастает, а остается стабильной. Период полураспада составляет 0,7-1 час.

К побочным эффектам БПП относятся гипергастринемия, повышение массы обкладочных клеток, синдром «рикошета», гиперплазия ECL-клеток (карциноид). Побочные эффекты БПП связаны с субтотальным подавлением кислой желудочной секреции и проявляются, как правило, при длительном приеме препаратов.

Следует отметить, что и гипергастринемия, и повышение плотности эндокринных клеток – явления обратимые (Л.С. Циммерман, 2000).

Риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл (В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, 2001). Однако такой уровень может иметь место при длительном применении 40 мг/сут омепразола, 80 мг пантопразола и 60 мг лансопразола. На практике необходимость приема таких высоких доз имеется лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита.

Не подтвердились опасения ряда авторов о возможности развития атрофического гастрита на фоне пролонгированного приема БПН. Наблюдения за пациентами. Таким образом, распространенное среди врачей мнение о повышении риска развития злокачественных опухолей на фоне длительного приема БПП не имеет научных доказательств (В.Т.Ивашкин, А.А. Шептулин, 2001).

Следует отметить, что после отмены омепразола, как и после отмены Н2-блокаторов, возникают рецидивы ЯБ. Так, в течение 1 года после курса терапии БПП рецидив заболевания зарегистрирован у 48-67% больных. Пролонгированный прием омепразола в дозе 10 мг/сут ежедневно снижает частоту рецидивов до 19% в год, в дозе 20 мг/сут 1 раз в неделю – до 31%. Если же пациенты принимают омепразол в дозе 20 мг/сут ежедневно в течение 5,5 лет, рецидивы ЯБ встречаются редко.

В заключение следует согласиться с мнением Я.С. Циммермана (2000), который считает, что, несмотря на почти тотальную блокаду кислотообразования в желудке и почти 100% рубцевание язвенного дефекта, Н2-блокаторы и БПП не способны предотвратить развитие рецидивов заболевания в течение года. А значит, пути использования в терапии ЯБ только антисекреторных препаратов оказался тупиковым, а возможности Н2-блокаторов и БПП в лечении ЯБ на сегодняшний день в основном исчерпаны.

Необходимы принципиально новые подходы к концепции в терапии заболевания. Одним из таких подходов стал поиск путей реализации второй формулы: «Нет Н.р. – нет Н.р.-зависимой ЯБ», то есть полной эрадикации Н.р. из СОЖ и ДПК.