Нарушения функции канальцев.

В канальцах происходят два процесса: реабсорбция и секреция.

Канальцевая реабсорбция – процесс перемещения веществ через клетки почечного эпителия в околоканальцевое внеклеточное пространство.

Канальцевая секреция – транспорт веществ из околоканальцевой жидкости впросвет канальцев.

Транспорт веществ в канальцах осуществляется активно с участием ферментов-переносчиков и затратой энергии или пассивно путем диффузии по градиенту концентрации без затраты энергии. Транспортируемые вещества проходят через клетку транзитом и покидают ее благодаря способности диффундировать через мембрану. Ферментативные процессы транспорта субстратов через клетку зависят от концентрации субстрата в первичной моче и плазме. Постгломерулярные перитубулярные артериолы распадаются на капилляры и оплетают канальцы. Отдельные капилляры располагаются вдоль петли Генле и достигают корковой зоны. Поворотно-противоточная система в почках связана именно с этими анатомическими особенностями. Благодаря ей возможен процесс разведения и концентрации мочи в дистальных канальцах, а фильтрат сохраняется изотоническим. Гиперосмолярность в мозговом слое почек поддерживается за счет мочевины.

Нарушение функций канальцевого аппарата может носить тотальный (или общий) и парциальный (или избирательный) характер и носит название тубулярной недостаточности, или тубулярного синдрома. По происхождению тубулярная недостаточность может быть приобретенной и наследственной. Наследственная тубулярная недостаточность может быть связана с дефектом ферментных систем, ответственных за реабсорбцию или секрецию определенных веществ. Причинами приобретенной тубулярной недостаточности могут быть:

· перенапряжение процессов реабсорбции определенных веществ вследствие их избытка в первичной моче;

· угнетение ферментных систем, обеспечивающих реабсорбцию различных веществ в канальцах (лекарственные препараты, токсические вещества и т.п.);

· расстройство гормональной регуляции ферментных процессов;

· структурные изменения в канальцах нефронов (воспаление, нарушения кровообращения, инфекционно-токсические и метаболические влияния).

Транспорт неорганических веществ. Вода. В проксимальных канальцах реабсорбируется примерно 2/3 воды. Ее транспорт через стенку проксимальных канальцев обусловлен гидростатическим, осмотическим, онкотическим градиентами и представляет собой пассивный процесс. Реабсорбция воды в дистальных канальцах и собирательных трубках происходит под действием антидиуретического гормона.

Натрий и хлор. Осмолярность плазмы крови и ультрафильтрата, в первую очередь, определяется двумя основными ионами – натрием и хлором. В суточной моче содержание натрия колеблется от 40 до 220 ммоль/л, а хлора – от 100 до 250 ммоль/л. Широкий диапазон колебаний уровня натрия и хлора в моче в течение суток свидетельствует о хорошей концентрационной функции почек.

В проксимальном отделе канальцев реабсорбируется до 80-90% профильтровавшегося натрия. Он поступает в клетки канальцевого эпителия пассивно по градиенту концентрации. В клетке у базальной мембраны натрий связывается с ферментом-переносчиком (Na⁺/К⁺-АТФ-аза, зависимая от Mg²⁺), который транспортирует его в околоканальцевую жидкость, где концентрация натрия выше. Таким образом, активный транспорт натрия из клеток канальцевого эпителия осуществляется против градиента концентрации с затратой энергии и потреблением кислорода. В интерстициальной жидкости освободившийся от натрия переносчик соединяется с ионом калия и транспортирует его против градиента концентрации в клетку канальцевого эпителия, где происходит высвобождение [К⁺] и взаимодействие с очередным ионом натрия. Натрий-калиевый насос обеспечивает поддержание высокой концентрации внеклеточного натрия и внутриклеточного калия.

В концевых отделах дистальных канальцев и начальных отделах собирательных трубок реабсорбируется лишь 10 % профильтровавшегося натрия. Транспорт натрия в этой зоне осуществляется в условиях очень высокой его концентрации в межклеточной жидкости и регулируется альдостероном. Альдостерон, поступая в клетку, связывается со стереоспецифическим для него белком, переносится в ядро и взаимодействует со специфичными участками ядерного хроматина. В конечном итоге в рибосомах синтезируется новый белок с ММ 12000 D, который является компонентом натриевых каналов и обеспечивает вход натрия через апикальную мембрану в нефроциты дистальных канальцев.

Детальное изучение механизма действия альдостерона позволило объяснить причину латентного периода и сущность влияния диуретиков – антагонистов альдостерона (верошпирон, альдактон): они угнетают взаимодействие альдостерона с рецепторными белками в цитоплазме ядра.

Транспорт ионов хлора происходит пассивно, в большей степени, вслед за натрием. Хлор в проксимальных канальцах проникает через межклеточные пространства. В восходящем отделе петли Генле хлор реабсорбируется вместе с натрием и калием при участии белковой транспортной системы, которая одномоментно перемещает в клетку по одному иону натрия, калия и двух ионов хлора. Этот транспортный белок блокируется такими препаратами, как фуросемид, буметанид, этакриновая кислота.

Наиболее часто встречаются нарушения реабсорбции натрия. Известно, что за сутки реабсорбируется около 550-600 г натрия, а в конечную мочу уходит около 3,5-6 г. Нарушения реабсорбции натрия проявляются усиленным или ослабленным обратным его всасыванием. Усиление реабсорбции натрия встречается

1) при гиперальдостеронизме,

2) в олигурической и анурической стадиях острой почечной недостаточности вследствие пассивной диффузии [Na⁺] в проксимальной части канальцев.

Чаще встречается ограничение всасывания натрия вследствие:

1) дефицита альдостерона (теряется натрий и вслед за ним вода, остается калий и ион водорода, что ведет к гипонатриемии, полиурии, гипокалиемии, натрийурии, гипостенурии и дегидратации тканей);

2) снижения чувствительности канальцев нефрона к альдостерону, что ведет к аналогичным последствиям;

3) снижения реабсорбции натрия и воды при канальцевом ацидогенезе и аммониогенезе (нарушается обмен секретируемых в мочу ионов водорода и аммония на натрий и реабсорбция его в канальцах нефрона);

4) действия ингибиторов метаболизма на реабсорбцию натрия (уабаин, действующий на натрий зависимую АТФ-азу, ртутные диуретики, диамокс);

5) денервации почки или введении адреноблокаторов;

6) повышения содержания в первичной моче осмотически активных веществ (глюкоза, мочевина и другие), которые удерживают воду в просвете канальцев и ограничивают ее реабсорбцию (осмотический диурез);

7) воспалительно-некротических, атрофически-дистрофических изменений эпителия канальцев и окружающей соединительной ткани, нарушающих обратное всасывание натрия (и воды).

Калий. Почки обеспечивают поддержание калиевого гомеостаза. В сутки в первичную мочу поступает 700-800 ммоль калия, который активно реабсорбируется клетками проксимальных и дистальных канальцев. Канальцевый транспорт калия связан с движением натрия и секрецией ионов водорода. Только 10 % профильтровавшегося калия экскретируется почками.

В проксимальном отделе канальцев и петле Генле до 95 % профильтровавшегося калия реабсорбируется. Калий секретируется клетками дистальных канальцев и собирательных трубок. Причем в дистальных канальцах в одних и тех же клетках одномоментно функционируют два разнонаправленных процесса: реабсорбция и секреция калия. Эти системы обеспечивают максимальное извлечение калия из мочи при его дефиците в крови, а при избытке – выведение калия.

Секреция калия в просвет канальцев происходит пассивно по градиенту концентрации и зависит от проницаемости апикальной мембраны для калия и величины электрического потенциала. Альдостерон повышает проницаемость мембраны для калия и таким образом увеличивает его секрецию. Опосредованно альдостерон влияет на секрецию калия путем активации натрий-калиевого насоса базальной мембраны, благодаря чему концентрация внутриклеточного калия повышается.

Значение секреторного механизма в обеспечении калиевого гомеостаза велико. Так, при избыточном поступлении калия в организм реабсорбция его не снижается, а секреция в дистальных канальцах усиливается. В условиях гипофильтрации количество экскретируемого калия с мочой значительно превышает число профильтровавшихся молекул калия.

Сдвиги кислотно-основного равновесия существенным образом влияют на секрецию калия. При алкалозе секреция калия происходит интенсивнее. Поэтому при алкалозе гипокалиемия развивается раньше, чем при ацидозе. Это необходимо учитывать при ведении больного, находящегося в состоянии алкалоза.

Кальций. Почки обеспечивают поддержание кальциевого гомеостаза путем его реабсорбции по ходу канальцев и собирательных трубок. В течение суток с мочой экскретируется от 100 до 300 мг кальция, что составляет примерно 1 % профильтровавшегося кальция. Секреции кальция в почке не происходит. Кальций поступает в первичную мочу в ионизированном виде и в составе низкомолекулярных соединений. Реабсорбция его осуществляется пассивно по градиенту концентрации, так как содержание его в клетках канальцевого эпителия в 1000-10000 раз меньше. Из клетки через базальную мембрану кальций транспортируется активно с помощью Са²⁺-АТФ-азы и натрий-кальциевого насоса.

Транспорт кальция регулируется паратгормоном, который суммарно повышает реабсорбцию кальция в канальцах, хотя в разных отделах канальцев он действует по-разному: в проксимальных канальцах уменьшает реабсорбцию, в дистальных канальцах и собирательных трубках оказывает стимулирующее влияние.

Тирокальцитонин повышает экскрецию почками кальция, фосфора и натрия, и его действие опосредуется через рецепторы, локализующиеся в основном в восходящей части петли Генле и дистальных канальцах. В проксимальных канальцах реабсорбцию кальция стимулирует активная форма витамина D₃. При нефротическом синдроме снижение образования витамина D₃ в почках сопровождается стойкой гиперкальциурией и, соответственно, гипокальциемией, клинически проявляющейся остеопорозом и судорогами, а у детей даже тетанией.

В меньшей степени на кальциевый гомеостаз влияет соматотропный гормон (СТГ), который усиливает кальциурез. В канальцах СТГ ингибирует реабсорбцию кальция, а также оказывает опосредованное действие, связанное с хроническим увеличением объема внеклеточной жидкости.

Магний. В сутки с мочой выводится 3-5 ммоль/л магния. Процесс реабсорбции магния активный. В проксимальном отделе канальцев реабсорбируется до 60 % профильтровавшегося магния. Экскреция магния возрастает при гипермагниемии, причем это сопровождается гиперкальциурией. Гипермагниемия устраняется достаточно быстро, если клубочковая фильтрация не нарушена. При резком ограничении фильтрации гипермагниемия носит стойкий характер.

Магниевый гомеостаз регулируется несколькими механизмами. Тирокальцитонин и вазопрессин стимулируют экскрецию магния. Скорость выведения магния также нарастает при быстро развивающейся гипергидратации. Паратгормон уменьшает магнийурию. Экскреция кальция и магния повышается при гиперкальциемии. Однако у ряда больных с гиперпаратиреоидизмом наблюдается гипомагниемия, связанная, вероятнее всего, с выраженным действием на почку гиперкальциемии, а не паратгормона.

Фосфор. В норме содержание фосфатов крови составляет 1,14 ммоль/л. В плазме крови 80 % фосфатов циркулирует в виде свободных ионов и 20 % – в соединении с белками. Неорганические фосфаты фильтруются в клубочках и реабсорбируются в виде двухосновного фосфата. Наиболее интенсивно реабсорбируется фосфат в проксимальных канальцах (60-70 %), в петле Генле – 5-10 %, в дистальных канальцах и собирательных трубках – 10-25 %. Выделение фосфатов с мочой равно 13-42 ммоль/сутки (400-800 мг). Реабсорбция фосфатов в проксимальных канальцах осуществляется при участии витамина D₃ и СТГ.

Основную регуляцию транспорта фосфатов обеспечивает паратгормон, который в физиологических условиях угнетает их реабсорбцию в проксимальных канальцах. Тирокальцитонин также способствует экскреции фосфатов. Выведение фосфатов с мочой усиливается приемом пищи, богатой фосфатами, ацидозом и гипокалиемией.

При поражении проксимальных канальцев компенсаторно включается транспортная система дистального канальца. Это может предотвратить фосфатурию и, соответственно, гипофосфатемию. У больных с гипопаратиреозом реабсорбция фосфатов возрастает и развивается гиперфосфатемия. Напротив, у больных с гиперпаратиреозом экскреция фосфатов может повышаться на 10-30 %, что приводит к гипофосфатемии. Увеличение объема внеклеточной жидкости сопровождается снижением реабсорбции фосфатов.

Фосфатурия характерна для ацидоза в связи с мобилизацией кальция и фосфатов из костей и уменьшением реабсорбции фосфатов в канальцах. Метаболический алкалоз также сопровождается фосфатурией. Механизм этого процесса обусловлен снижением уровня ионизированного кальция при защелачивании крови и увеличением объема внеклеточной жидкости,

У больных с декомпенсированным сахарным диабетом и высокой гликемией реабсорбция бикарбонатов снижена, что ведет к гипофосфатемии. Усиливают фосфатурию осмотические диуретики (мочевина, маннитол) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), точкой приложения которых являются проксимальные канальцы.

Сульфаты. В плазме крови содержится 0,4-0,8 ммоль/л сульфатов. Профильтровавшиеся сульфаты почти полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах. При гиперсульфатемии избыток сульфатов выводится с мочой. Стимулируют реабсорбцию сульфатов СТГ и глюкокортикоиды. Существует мнение, что СТГ проявляет неспецифическое действие на транспорт сульфатов путем усиления клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции всех компонентов ультрафильтрата.

Секреция водородных ионов. Элиминация водородных ионов в почках осуществляется путем ацидогенеза и аммониогенеза. Способность почек удалять из крови избыток кислых и основных продуктов обеспечивает поддержание кислотно-основного состояния организма. В физиологических условиях рН крови поддерживается в пределах 7,40±0,04.

Секреция ионов [H⁺] – процесс активный. Баланс электрических зарядов сохраняется благодаря пассивной диффузии [Na⁺] в клетки канальцевого эпителия. Наибольшее количество ионов [Н⁺] секретируется в проксимальных канальцах.

Скорость секреции ионов [Н⁺] пропорциональна интенсивности реабсорбции бикарбонатных ионов. Ион [Н⁺] в просвете канальцев взаимодействует с [НСО₃^-] и образовавшаяся угольная кислота под влиянием карбоангидразы, локализованной на щеточной кайме канальцевого эпителия, дегидрируется, а СО₂ диффундирует в клетку. В клетках канальцевого эпителия при участии карбоангидразы образуется угольная кислота, которая диссоциирует на ионы [Н⁺] и [НСО₃^-]. Ион [Н⁺] секретируется в просвет канальцев, а бикарбонатный ион пассивно перемещается через базальную мембрану и поступает в кровь. В почках реабсорбируется 99,9 % профильтровавшегося бикарбоната, в проксимальных канальцах, где секреция водородных ионов максимальная, реабсорбируется до 80-90 % бикарбоната. Суточная экскреция бикарбоната составляет 1-2 ммоль. Бикарбонатный анион не обладает способностью диффундировать через люминальную мембрану. Задержка бикарбонатного аниона в организме возможна только благодаря реабсорбции.

Общее количество секретируемых почкой ионов [Н⁺] определяется суммой реабсорбированных ионов бикарбоната и экскретируемых титруемых кислот и аммония.

Скорость реабсорбции [НСО₃^-] не является величиной постоянной. При гиперволемии реабсорбция воды в почках уменьшается, соответственно снижается и реабсорбция [НСО₃^-]. При гипокапнии активность карбоангидразы снижается, в соответствии с этим реабсорбция бикарбоната уменьшается. В условиях гиперкапнии у больных с гиперкортицизмом (болезнь Иценко-Кушинга) реабсорбция бикарбонатов повышена вследствие высокой активности карбоангидразы.

Значительная часть секретируемых ионов [Н⁺] связывается с двухосновным фосфатом. Образующийся одноосновной фосфат не способен проникать через люминальную мембрану и выводится с мочой. Ионы [Н⁺] элиминируются также с анионами слабых кислот и аммиаком, небольшое количество ионов [Н⁺] выводится в свободном виде.

Клетки канальцев постоянно секретируют аммиак, который образуется в результате дезаминирования аминокислот, в основном глутамина. Аммиак взаимодействует с ионами [Н⁺] в клетках или в просвете канальцев и превращается в ион аммония [NH4⁺]. При этом он теряет способность диффундировать через люминальную мембрану и выводится с мочой. При ацидозе повышается активность глутаминазы и глутаматдегидрогеназы и, соответственно, увеличивается образование и экскреция аммиака. При этом секреция ионов [Н⁺] может возрастать в 8-10 раз. Длительный ацидоз способствует развитию гипофосфатемии и вымыванию фосфора из костей.

У человека экскреция водородных ионов равна 40-90 ммоль/сутки. Путем аммониогенеза элиминируется 30-60 ммоль/сутки, экскреция титруемых кислот составляет 10-30 ммоль/сутки.