Нозологические формы патологии почек

ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕ БОЛЕЗНИ. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Гломерулярные (клубочковые) болезни являются причиной весьма серьезных проблем в нефрологии. Например, хронический гломерулонефрит – одна из наиболее распространенных причин ХПН. Патологические изменения в клубочках могут возникать под действием различных факторов, а также при системных заболеваниях. Аутоиммунные болезни, такие как системная красная волчанка, патология сосудов – гипертензия и узелковый периартериит, метаболические нарушения (сахарный диабет), а также некоторые врожденные формы патологии (например, болезнь Фабри), часто поражают клубочек, сопровождаясь снижением СКФ на 50 %. Выделяют первичный гломерулонефрит, при котором почка является единственным или преимущественно пораженным органом, и вторичный гломерулонефрит, при котором этот парный орган приобретает патологические свойства в результате какого-либо общего заболевания.

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ

Гломерулонефриты – это группа заболеваний почек, для которых характерно преимущественное поражение клубочков воспалительного и невоспалительного генеза чаще всего инфекционно-аллергического характера с последующим вовлечением в патологический процесс всех отделов нефрона, интерстициальной ткани и ренальных сосудов. В узком смысле, под гломерулонефритом понимают воспалительные поражения клубочков, характеризующиеся лейкоцитарной инфильтрацией, отложением иммуноглобулинов и комплемента.

Гломерулонефриты подразделяют на первичные, системные проявления которых обусловлены поражением почек, и вторичные, развивающиеся при системных заболеваниях. Выделяют идиопатический нефрит, этиология которого неизвестна, а морфологические изменения и клиническая симптоматика соответствуют первичному гломерулонефриту. В зависимости от давности заболевания выделяют острый (давность – несколько недель), подострый (нескольких недель-нескольких месяцев) и хронический гломерулонефриты (приближается к году).

Гломерулонефрит может быть очаговым, если поражается менее 50 % клубочков, и диффузным (страдает более 50 % гломерул). При увеличении числа клеток в клубочке гломерулонефрит называется пролиферативным, который может быть эндокапиллярным (увеличение количества эндотелиальных и мезангинальных клеток), и экстракапиллярным (увеличение числа клеток париетального эпителия, которые вместе с макрофагами образуют дугообразные утолщения капсулы клубочков – полулуния). Гломерулонефрит с полулуниями – стремительно прогрессирующее заболевание, ведущее к быстрому развитию острой почечной недостаточности.

Выделяют мембранозную нефропатию, основным морфологическим признаком которой является утолщение и деформация базальной мембраны из-за отложения в ней иммунных комплексов. Разрастание мезангиального матрикса, утолщение базальных мембран и склероз полулуний приводит к частичному или полному замещению клубочков соединительной тканью, которое называется гломерулосклерозом.

Разные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или более) из 4 основных тканевых реакций.

1) Многоклеточность (гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых воспалительных поражениях, сопровождающихся увеличением количества клеток в клубочках. Эта многоклеточность связана с одной причиной или комбинацией двух следующих причин:

· а) пролиферацией мезангиальных, эндотелиальных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток;

· б) лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моноцитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов.

2) Утолщение ГБМ. Под световым микроскопом видны толстые стенки капилляров. При электронной микроскопии наблюдаются утолщение собственно базальной мембраны, осаждение аморфного электронно-плотного вещества, представляющего собой преципитированные белки, на эндотелиальной или эпителиальной стороне ГБМ или в самой мембране, появление субэпителиальных депозитов.

3) Гиалиноз клубочков связан с накоплением вещества, которое расположено вне клеток и состоит из преципитированных белков плазмы.

4) Склероз. Наблюдается также увеличение массы собственно ГБМ и мезангиального матрикса, что приводит к облитерации капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и развитию обычно в исходе различных гломерулярных повреждений.

Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибрина и аномальных веществ (амилоида, так называемых «плотных депозитов», липидов), интрагломерулярный тромбоз.

По масштабу и локализации патологии выделяют глобальные (в процесс вовлекается весь клубочек), сегментарные (поражается часть клубочка), диффузные (страдают все клубочки) и фокальные, (повреждается лишь часть клубочков). Эти термины используют в гистологической классификации гломерулонефрита.

Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет свои особенности, существует 4 основных правила, которые, хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства случаев.

· Структурные изменения ГБМ (в основном связанные с ее утолщением) или чрезмерное накопление мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка с мочой и развитию нефротического синдрома.

· Гломерулярные повреждения, обусловленные пролиферацией эндотелиальных или мезангиальных клеток, связывают с развитием гематурии, или нефритического синдрома.

· Если повреждения ГБМ сопровождаются клеточной пролиферацией, то говорят о наличии смешанного нефритического/нефротического синдрома.

· Если повреждения клубочков развиваются быстро и имеют диффузный характер, развивается картина острой почечной недостаточности.

Принято выделять несколько форм первичного гломерулонефрита в зависимости от основного синдрома: нефритический синдром, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, нефротический синдром, изолированный мочевой синдром (гематурия, протеинурия) и латентный гломерулонефрит.

Общий патогенез. В основе большинства случаев первичного гломерулонефрита и многих вторичных гломерулопатий лежит иммуноопосредованное воспаление. Оно характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Для острого воспаления типично преобладание нейтрофилов, в то время как для хронического более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.

Гистологически в мальпигиевом тельце наблюдают гиперклеточность, которая обусловлена инфильтрацией клубочка лейкоцитами и пролиферациеймезангиальных клеток, эндотелиоцитов и париетальных эпителиальных клеток. Некроз гломерулярных нефроцитов и последующее отложение фибрина в капиллярных петлях вместо разрушенных клеток (фибриноидный некроз) ообусловлен выделением комплекса медиаторов, включая компоненты комплемента, прокоагулянты, метаболиты кислорода, протеазы, эйкозаноиды, цитокины и др.

Существуют две формы повреждений почечных клубочков, обусловленные действием антител:

1)повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов;

2)повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерастворимыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, раньше или позже внедрившимися в почечный клубочек.

Отложение циркулирующих иммунных комплексов. Долгое время оно рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубулоинтерстициального нефрита.

Экспериментальный нефрит легко воспроизвести с помощью введения чужеродного белка (модель острого сывороточного нефрита). В ответ вырабатываются антитела, связывающие вводимый антиген и формирующие комплексы антиген-антитело (АГ-АТ). Антитела не имеют иммунологической специфичности для составных частей клубочка, а комплексы АГ-АТ оказываются в клубочках благодаря их физико-химическим особенностям и гемодинамическим факторам, свойственным почечному клубочку.

Осаждение иммунных комплексов in situ. В основе другого механизма, вызывающего повреждения гломерул, лежит осаждение иммунных комплексов in situ. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка (например, коллагеном IV типа в ГБМ) или антигенами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с ГБМ). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль ГБМ при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител с антигенами ГБМ или с ее компонентами. В настоящее время этот механизм рассматривают как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.

Существует несколько экспериментальных моделей, отражающих различные механизмы антительного гломерулярного повреждения:

1) Анти-ГБМ-нефрит (нефротоксический нефрит Масуги),

2) Антиэпителиально-клеточный нефрит (нефрит Хаймана),

3) Анти-мезангиально-клеточный нефрит (анти-Thy 1.1-нефрит),

4) Нефрит, индуцированный аутоантителами к антигенам цитоплазмы нейтрофилов [antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA)-нефрит].

Анти-ГБМ-нефрит. В этой модели антитела направлены непосредственно против антигенов других органов, структурно расположенных в ГБМ. Введенные антитела оседают по всей длине ГБМ, вызывая при иммунофлуоресценции гомогенное диффузно-линейное свечение. Нередко антитела к ГБМ перекрестно реагируют с антигенами базальной мембраны других органов (особенно легочных альвеол), вызывая одновременное повреждение легких и почек (синдром Гудпасчера). Хотя антительный нефрит встречается менее чем в 5 % случаев гломерулонефрита человека, он характеризуется тяжелыми гломерулярными повреждениями и развитием быстро прогрессирующей почечной недостаточности.

Нефрит Хаймана. Модель получена путем иммунизации крыс суспензией коркового слоя почек животных. Она получила название активного нефрита Хаймана. Позже установили, что антитела, образующиеся у крыс, направлены против антигена, локализованного на подоцитах ищеточной кайме эпителия проксимальных канальцев (Fх1А-антиген). При введении антител к Fx1A-антигену получена пассивная форма нефрита Хаймана. Антитела формировали in situ депозиты иммунных комплексов, которые при электронной микроскопии локализуются вдоль субэпителиальной поверхности базальной мембраны, напоминая мембранозную гломерулопатию у человека.

Анти-Thy 1.1-нефрит. Thy-1.1-антиген является фосфатидилинозитольным гликопротеином, экспрессируемым на тимоцитах, некоторых клетках соединительной ткани и на мезангиальных клетках крыс. При введении антител к Thy-1.1-антигену комплексы АГ-АТ фиксируются на мезангиальных клетках, развивается мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток. Все это напоминает иммунокомплексную форму мезангиопролиферативного гломерулонефрита человека.

ANCA-нефрит. Мишенью для нейтрофильных аутоантител служат белки цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Развивающийся ANCA-нефрит сопровождается инфильтрацией почечного клубочка нейтрофилами и моноцитами, фибриноидным некрозом и распадом лейкоцитов. Наряду с капиллярами почечных клубочков ANCA поражают стенки других сосудов, способствуя развитию васкулита. Доказана ведущая роль ANCA в патогенезе (80-90 %) гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, ряда случаев гломерулонефрита с полулуниями.

Помимо этого, антитела могут реагировать in situ с ранее внедрившимися в структуры почечных клубочков негломерулярными антигенами. Ими могут быть

· Катионные молекулы, связывающиеся с анионными сайтами ГБМ;

· ДНК, обладающая сродством (аффинностью) к компонентам ГБМ;

· Бактериальные продукты (эндострептозин – белок стрептококков группы А);

· Крупные агрегированные белки, например агрегированные IgG, которые оседают в мезангии из-за своих размеров и наличия на мезангиальных клетках Fc-peцепторов;

· Иммунные комплексы (так как они имеют участки, способные взаимодействовать со свободными антителом, антигеном или комплементом).

Нет недостатка и в других возможных внедрившихся в ГБМ антигенах, включая вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные и лекарственные.

· Антигены и аутоантигены на действие физических (ионизирующее излучение, травмы и др.), химических (соединения свинца, ртути и пр.) факторов.

· Антигены и аутоантигены на принимаемые лекарственные вещества (ампициллин, бутадион и др.).

Ниже мы представляем основные этиологические факторы, которые вызывают острый гломерулонефрит

I. Антитела к собственным антигенам клубочков:

Антигены тканей почки:

1. Нативные антигены ГБМ.

2. Измененные антигены ГБМ.

3. Антигены мезангия.

4. Остальные тканевые антигены клубочков.

II. Мигрирующие из плазмы и фиксирующиеся в клубочках антитела:

1. Антитела к экзогенным антигенам (антитела к инфекционным, лекарственным антигенам и т.п., например, антистрептококковые антитела, антитела к пневмококкам, менингококкам, вирусам, паразитарным инфекциям, антитела и аутоантитела к аутоантигенам, образовавшимся при действии физических и химических факторов).

2. Антитела к не гломерулярным эндогенным антигенам, внедрившихся ранее в ГБМ (антитела к ДНК, ядерным белкам, к цитоплазматическим компонентам нейтрофилов и лизосомам моноцитов, циркулирующие иммунные комплексы, агрегаты иммуноглобулинов A- и G-классов и т.п.).

III. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК):

1. Эндогенные (ядерные, опухолевые, ДНК и т.п.),

2. Экзогенные (к инфекционным антигенам).