Н. И. Лясковская, Л. И. Уксусова.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАВЕДЕНИЙ

 

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому

и фармацевтическому образованию ВУЗов Российской Федерации в

качестве учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов.

Проректор ММА им. И.М. Сеченова, зам.

Председателя УМО по медицинскому и

фармацевтическому образованию ВУЗов

Российской Федерации

профессор И.Н. Денисов

САМАРА 2008

 

УДК 612.02

О.С. Сергеев, М.Е.Аабдалкин, Н.И. Лясковская, Л.И. Уксусова. Патофизиология почек. Учебное пособие для студентов высших учебных медицинских заведений. Самара, 2008, 174 с., Библ. 14, Табл. 6.

 

В «Учебном пособии» подробно представлены теоретический блок информации, где изложен фундаментальный материал по патофизиологии почек, а также тестовые задания с эталонными ответами на них и ситуационные задачи. Материалы предназначены для студентов медицинских институтов и университетов медико-биологического профиля, могут быть полезны ординаторам, аспирантам, субординаторам и врачам-нефрологам, в том числе для самоконтроля.

 

Рекомендовано к изданию Учено-методическим отделом СамГМУ.

 

 

Рецензенты: доктор медицинских наук профессор И.Л. Давыдкин. доктор медицинских наук профессор В.А. Кондурцев.

 

@ Самарский государственный медицинский университет.

 

ПРЕДИСЛОВИЕ

 

Почки являются важнейшим экскреторным органом, основной функцией которых является поддержание гомеостатических параметров организма, и потому не случайно болезни почек занимают лидирующие позиции среди других заболеваний внутренних органов. Их поражения выявляют у 1,8 % всего населения, а у взрослых этот показатель достигает 9 %, причем более 2/3 обследованных не подозревают о наличии у них почечной патологии. Это относится, прежде всего, к гломерулярным болезням, включающим первичные и вторичные гломерулонефриты, нефротический и изолированный мочевой синдромы.

За последние годы в нефрологии наметились обнадеживающие вселяющие определенный оптимизм достижения благодаря теоретическому осмысливанию и пониманию, в первую очередь, иммунологических и генетических механизмов развития почечной патологии и внедрению в клиническую практику постоянно совершенствующихся методов исследования (прижизненной биопсии ткани почек, определение скорости клубочковой фильтрации, клиренса осмотически свободной воды и т.д.). Разрабатывается новейшая диагностическая и лечебная техника – трансплантация почки, ультразвуковое исследование, изотопная сцинтиграфия, нефроангиография и т.д.

Однако, несмотря на использование в нефрологии передовых технологий, эффективность терапии оставляет желать лучшего. Считают, что связано это с рядом особенностей, свойственных патологии почек: затяжной характер течения почечных заболеваний, высокая летальность, частая утрата пациентами трудоспособности, постоянно растущее число пациентов с системными заболеваниями и поражением почек лекарственного генеза и другие.

Все вышесказанное послужило основанием для разработки данного учебного пособия, в котором авторы постарались изложить самые последние сведения по этиологии, патогенезу и сути патологических процессов, поражающих почки.

ВВЕДЕНИЕ

Почки выполняют избирательную очистительную функцию путем выведения воды, электролитов и метаболитов. Их выделительная функция выражается в экскреции главным образом

1. Продуктов белкового обмена, которые высоко токсичны для организма (мочевина, аммиак, креатин, креатинин, мочевая кислота и т. п.), поддерживая тем самым нормоазотемию;

2. Продуктов обмена жиров, углеводов, ионов, обеспечивая тем самым постоянство кислотно-щелочного равновесия крови – изогидрию;

3. Играют важную роль в поддержании постоянства осмотического давления – изоосмии;

4. Принимают участие в регуляции водно-электролитного баланса, постоянства объема жидкости и ионного состава в организме – изоволемии, изоосмолярности и изоионии;

5. Участвуют в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления;

6. Регулируют эритропоэз, вырабатывая эритропоэтины;

7. Участвуют в свертывании крови, в том числе в процессах фибринолиза.

По современным представлениям, образование мочи является результатом трех процессов: фильтрации, реабсорбции и секреции. Все три процесса происходят в нефроне – структурно-функциональной единице почки. В норме в обеих почках массой 300 г (чуть меньше 0,5 % массы тела), имеется около 2,5 млн. нефронов, которые в зависимости от глубины залегания в почечной ткани подразделяются на поверхностные (10-15 %), корковые (70 %) и юкстамедуллярные (15 %). Одновременно функционируют не все нефроны, в связи с чем в нефрологии появилось относительно новое понятие – масса действующих нефронов (МДН). В физиологических условиях функционирует не менее 5-10 % от общего их числа.

Каждый нефрон представлен стандартными структурами – клубочком, канальцами, петлей Генле, собирательными трубочками. Нефрон начинается почечным клубочком, или мальпигиевым тельцем (200 мкм в диаметре), имеющим сосудисто-эпителиальную структуру (40-50 капиллярных петель), окруженную сетью внеклеточного матрикса и клетками, находящимися в центральной зоне гломерул – «мезангием». Слой висцеральных эпителиальных клеток примыкает к внешней поверхности капилляров, слой париетальных эпителиальных клеток образует мешкообразную структуру – капсулу клубочка (капсула Шумлянского-Боумена), окружающую сеть капиллярных петель. Полость капсулы, куда фильтруется из крови первичная моча, открывается в проксимальный извитой каналец.

Первый этап. Образование мочи определяется объемом почечного кровотока, который у взрослого человека близок к 1200 мл/мин на 1,73 м², что составляет 20-25 % всей массы крови, выбрасываемой в аорту левым желудочком. Первый этап образования мочи обеспечивается клубочковой фильтрацией и диффузией, осуществляемых в капсулу Шумлянского-Боумена мальпигиева тельца. Общая площадь почечного фильтра приближается к двум квадратным метрам, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в возрасте 20-30 лет достигает 100-140 с колебаниями от 90 до 175 мл/мин. СКФ определяется по показателю «клиренса» (C), или коэффициента очищения вводимого в кровь инулина и рассчитывается по формуле:

М_ин × V_мочи

C_ин = ——————,

П_ин

где П_ин – концентрация инулина в плазме крови; М_ин – концентрация инулина в конечной моче; V_мочи – объем конечной мочи, где определялась концентрация инулина.

В результате фильтрации образуется первичная, или провизорная, моча (ультрафильтрат плазмы), химический состав которой идентичен плазме крови, за исключением высокомолекулярных белков. СКФ лимитируется тремя факторами:

1. Эффективным фильтрационным давлением;

2. Структурно-функциональными свойствами мембраны клубочков;

3. Площадью фильтрующей мембраны.

1. Величина эффективного фильтрационного давления (ЭФД 10-18 мм рт.ст.) определяется разностью гидростатического давления (ГД 45-52 мм рт.ст.) в капиллярах мальпигиевого клубочка, с одной стороны, и онкотического давления (ОД 18-25 мм рт.ст.) крови и внутрипочечного давления (ВД 8-15 мм рт.ст.), с другой:

ЭФД = ГД – (ОД + ВД),

т.е. составляет приблизительно 10-22 мм рт.ст.: 50 – (22 + 10) = 18.

Эффективное фильтрационное давление поддерживается благодаря тому, что диаметр приносящей артериолы на треть больше выносящей. Поэтому повышение тонуса a.efferens приводит к увеличению эффективного давления фильтрации и СКФ. Напротив, вазоконстрикция приносящей артериолы снижает клубочковый кровоток и, соответственно, СКФ. Подобное становится возможным благодаря наличию в гладких миоцитах почечных артериол адренорецепторов: α-адренорецепторы есть и в a.afferens, и a.efferens, β-адренорецепторы – только в a.afferens

2. Особенности структурно-функциональных свойств фильтрующей мембраны. Капсула почечного клубочка представляет собой сферу, состоящую из базальной мембраны и наружного (париетального) листка уплощенных эпителиальных клеток. Базальная мембрана капсулы многослойна и построена из отдельных слоев, разделенных светлыми промежутками. Многослойность базальной мембраны обусловлена наличием коллагена IV типа. При переходе на сосудистый пучок базальная мембрана капсулы трансформируется в гломерулярную базальную мембрану (ГБМ), а при переходе в мочевую часть – в базальную мембрану проксимального канальца.

Внутренний листок капсулы сформирован висцеральными эпителиальными клетками подоцитами – высокоспециализированными отростчатыми клетками, которые оплетают все капиллярные петли и дают вторичные короткие отростки – «ножки», погруженные в ГБМ. Ножки всех подоцитов тесно переплетены между собой, образуя фильтрационные щели, которые замыкаются структурами внеклеточного матрикса – щелевыми диафрагмами (до 10 нм в диаметре). Щелевые диафрагмы и люминальная поверхность подоцитов покрыты толстым поверхностным слоем сиалопротеинов (подокаликсином, подоентином и др.), создающим высокий отрицательный заряд на подоцитах. Кроме того, подоциты синтезируют компоненты ГБМ.

Гломерулярная базальная мембрана. ГБМ является основным скелетом для гломерулярного пучка. Она представляет собой непрерывную пластину толщиной 350±50 нм, в которой электронно-микроскопически выделяют три слоя: толстый средний слой, lamina densa, с наибольшей электронной плотностью и наружный и внутренний слои с разреженным матриксом (lamina rara externa и interna). Главными компонентами ГБМ являются коллаген IV типа, гепарансульфат-протеогликан (ГСПГ), ламинин и фибронектин.

ГБМ является уникальным образованием, обладающим широким спектром изоформ ламинина и коллагена IV типа. Шесть различных типов гена для коллагена IV типа кодируют, соответственно, цепи от α₁ до α₆. Цепи α₃ (IV) и α₄ (lV) локализованы в lamina densa, а классические цепи α₁ (IV) и α₂ (IV) – в субэндотелиальном пространстве. Цепи α₃ (IV), α₄ (lV) и α₅ (IV) формируют сеть, отличную от таковой из цепей α₁ (IV) и α₂ (IV). Функциональное значение этих различий становится ясным при анализе гломерулярных заболеваний: синдром Гудпасчера обусловлен действием антител, мишенью для которых является цепь α₃ (IV); синдром Альпорта связан с мутациями в гене, кодирующем цепь α₅ (IV). Спиралеобразные цепи коллагена IV типа, взаимодействуя между собой, образуют гибкую нефибриллярную полигональную структуру, которая создает механический каркас для прикрепления других компонентов внеклеточного матрикса.

Эндотелиальные клетки капилляров почечного клубочка структурно состоят из центральной части, содержащей ядро, и периферической, представленной тонким фенестрированным листком. В отличие от фенестрированного эндотелия других локализаций поры гломерулярного эндотелия (диаметр 50-100 нм) не имеют диафрагмы, т.е. они постоянно открыты. Люминальная поверхность эндотелиальных клеток, как и подоцитов, покрыта несколькими полианионными гликопротеинами, обеспечивающими отрицательный заряд.

Таким образом, капиллярная стенка почечного клубочка, состоящая из (1) эндотелиоцитов с порами, (2) ГБМ и (3) слоя эпителиальных висцеральных клеток – подоцитов с отростками между ножками, формирующими фильтрационные щели и щелевые диафрагмы (до 4 нм), представляет собой фильтрационный барьер. Барьерная функция капиллярной стенки для макромолекул определяется размером, формой и зарядом последних. Фильтрационный барьер легко проницаем для воды и мелких молекул. Полианионные молекулы (белки плазмы) отталкиваются электронегативным щитом гломерулярного фильтра, представленного гликопротеинами подоцитов и эндотелия, ГСПГ и отрицательно заряженными белками ГБМ (ионоселективная функция). Уменьшение или потеря отрицательного заряда гломерулярным фильтром ведет к протеинурии. Размероселективная функция фильтрационного барьера обеспечивается плотностью сети ГБМ и щелевой диафрагмой. Незаряженные макромолекулы с эффективным радиусом около 1,8 нм свободно проходят через фильтр. Большие макромолекулы, например альбумин плазмы (эффективный радиус 3,6 нм), могут преодолевать фильтр за счет изменения пространственной конфигурации.

Помимо эндотелия и подоцитов, ГБМ контактирует с мезангиальными клетками, которые вместе с матриксом формируют мезангий. Мезангиальные клетки имеют отростчатую структуру, в которой имеются сократительные элементы (актин и миозин). Отростки прикрепляются к ГБМ и таким образом контактируют с эндотелием. Мезангиальные клетки также тесно контактируют и между собой, и с другими клетками внеклубочкового мезангия. На плазмолемме они имеют, помимо обычных, рецепторы для ангиотензина II, вазопрессина и предсердного натрийуретического белка, способны вырабатывать различные вазоактивные агенты, включая простаноиды. Вазоактивные агенты стимулируют сократительную активность мезангиальных клеток, благодаря чему уменьшается площадь поверхности капиллярных петель и снижается объем фильтрации. Мезангий обеспечивает равномерное распределение гидравлического давления на капиллярную стенку и успешное функционирование фильтрационного барьера.

Кроме сократительной функции, мезангиальные клетки способны к фагоцитозу корпускулярных частиц, включая коллоиды, макромолекулы и иммунные комплексы, к синтезу компонентов мезангиального матрикса (располагающегося между капиллярными петлями). Указанные клетки являются одной из главных мишеней при многих гломерулярных заболеваниях иммунной и неиммунной природы. В ответ на повреждение они могут синтезировать многочисленные медиаторы, включая цитокины и ростовые факторы, определяющие дальнейшие пролиферативные и репаративные процессы в почечном клубочке.

3. Площадь фильтрующей мембраны. В норме она составляет величину 1,5-2 м². С учетом всех вышеперечисленных факторов СКФ достигает 100-140 мл/мин, или около 180-200 л первичной мочи в сутки.

Компенсаторные возможности почек чрезвычайно высоки. Гибель 50 % нефронов, то есть уменьшение МДН и поверхности фильтрации примерно в два раза, не сопровождается клиническими проявлениями почечной недостаточности. Признаки ретенционной азотемии появляются при сохраненных 30 %, симптомы уремии – 10 % функционирующих нефронов.

Второй этап образования мочи связан с канальцевой реабсорбцией. Полость капсулы почечного клубочка открывается в проксимальный каналец. Последний имеет гетерогенное строение. Выделяют 3 или 4 цитологически отличных отделов канальцев, каждый из которых обладает своим типом клеток. Строение эпителия зависит от вида реабсорбции. Реабсорбция мочи – это обратное всасывание воды и многих растворенных в ней веществ в кровь. Выделяют обязательную, или облигатную, и факультативную, т.е. регулируемую реабсорбцию. В проксимальных отделах нефрона полностью подвергаются обратному всасыванию жизненно-необходимые вещества – белки, аминокислоты, углеводы, жиры, ионы натрия, кальция, хлора, витамины и другие полезные субстраты. Реабсорбция воды и электролитов происходит на всем протяжении канальцевого аппарата. В петле клубочка и дистальном канальце, помимо реабсорбции, происходит концентрация мочи. Оба процесса идут и в собирательной трубке.

Третий этап образования конечной мочи включает в себя секрецию. Она связана с активным транспортом, т.е. требует для своего осуществления затрат энергии. Секреция играет важную роль в тех случаях, когда с конечной мочой должны быть выведены эндогенно образующиеся продукты метаболизма и экзогенные вещества (мочевая и парааминогиппуровая кислоты, ионы калия, водорода, антибиотики и т.п.), не подвергшиеся реабсорбции.

Гистоархитектоника нефронов и сосудов в корковом и мозговом веществе почек поддерживается при помощи стромы (интерстиция), содержащей клетки и компоненты рыхлой соединительной ткани. Функции интерстициальных клеток, часть которых напоминает обычные фибробласты, изучены плохо. Предполагают, что они оказывают регуляторное влияние на кровообращение и процессы, происходящие в проксимальных и дистальных извитых канальцах.

Регуляция всех функций нефрона осуществляется с помощью юкстагломерулярного (околоклубочкового) комплекса. В нем выделяют три компонента: плотное пятно, юкстагломерулярные и юкставаскулярные клетки. Плотное пятно (macula densa) в каждом нефроне сформировано группой призматических эпителиальных клеток дистального извитого канальца в зоне его перегиба между приносящей и выносящей артериолами. Эта группа в виде сектора занимает тот участок стенки канальца, в котором отсутствует базальная мембрана. Юкстагломерулярные клетки – это видоизмененные гладкомышечные элементы средней оболочки приносящей артериолы. На этом сосуде они формируют некое выпячивание, контактирующее с плотным пятном, и обладают многочисленными секреторными гранулами, содержащими ренин. Юкставаскулярные клетки тоже образуют скопление (полюсную подушку), расположенное между артериолами в зоне их прохождения через капсулу почечного клубочка. Считают, что эти клетки, имеющие разную форму и бледные ядра, тоже способны участвовать в синтезе ренина, однако гранул в их цитоплазме нет.

Повышение артериального давления в приносящих артериолах влияет на барорецепторы (ренинсекретирующие клетки) и приводит к снижению секреции ренина и возвращению величины давления к физиологическим величинам. Напротив, при снижении артериального давления растяжение стенок артериол уменьшается, и это вызывает усиление секреции ренина юкстагломерулярными клетками до того момента, когда давление вернется к физиологической норме. На секрецию ренина и величину артериального давления влияют также и другие факторы, например выделение норадреналина из окончаний симпатических нейронов в зоне околоклубочкового комплекса.

Регуляция функции почек. Регуляция функции почек осуществляется вне- и внутрипочечными механизмами, главным образом, путем изменения почечного кровотока. Основным механизмом регуляции почечного кровотока и гидростатического давления в почечных клубочках является изменение тонуса и, соответственно, диаметра выносящей клубочковой артериолы под действием симпатической нервной системы и биологически активных веществ – ренина, ангиотензина, вазопрессина, катехоламинов. Эффективное фильтрационное давление поддерживается благодаря тому, что диаметр афферентной артериолы примерно на 1/3 больше диаметра выносящего сосуда. Поэтому повышение тонуса vas efferens приводит к увеличению гидростатического давления в капиллярах и СКФ. Напротив, констрикция приносящей артериолы вызывает снижение клубочкового кровотока и, соответственно, уменьшение СКФ.

Нервная регуляция осуществляется через альфа- и бета-адренорецепторы, которые обеспечивают поддержание почечной гемодинамики. α -адренорецепторы локализованы в стенках афферентных и эфферентных сосудов, их стимуляция оказывает вазоконстрикторный эффект. β -адренорецепторы локализованы в стенке приносящих артериол, их активация вызывает вазодилатацию. β-адренорецепторы имеются также в юкстагломерулярном аппарате и в стенке собирательных трубок. Их активация проявляется усилением секреции ренина и увеличением просвета собирательных трубок.

В почках существует мощная система ауторегуляции кровотока и объема клубочковой фильтрации в широких пределах колебаний системного артериального давления (90-190 мм рт.ст.). Регуляция СКФ в каждом нефроне основана на принципе обратной связи. Объем притекающей крови и скорость реабсорбции хлорида натрия обусловливает активность юкстагломерулярного аппарата (ЮГА). В ответ на растяжение афферентной артериолы притекающей кровью ЮГА секретирует ренин, под действием которого изменяется локальная концентрация ангиотензина-II, избирательно регулирующего степень сокращения эфферентной артериолы, не влияя на афферентную, и активирующего сокращение клеток мезангия. Поверхность гломерулярных капилляров уменьшается, снижаются объем перфузии и СКФ. Таким образом изменяется интенсивность кровотока и клубочковая фильтрация нефрона.

Калликреин-кининовая система. Прекалликреин синтезируется в эпителиальных клетках нефрона и, возможно, в клетках macula densa, кининоген – в клетках эпителия дистальных канальцев. Под действием калликреина происходит расщепление кининогена, образуются брадикинин и метионил-лизил-брадикинин, а также лизил-брадикинин (каллидин). Кинины обладают прямым и опосредованным (через простагландины) вазодилататорным действием. Эти короткоживущие соединения (период полураспада не более 30 с) разрушаются под действием кининаз. Кининаза II является также ангиотензин превращающим ферментом. Максимальный вазодилататорный эффект кининов выражен во внутреннем корковом слое на уровне афферентных артериол. Под влиянием кининов увеличивается почечный кровоток и СКФ, возрастает диурез и натрийурез. Снижение реабсорбции натрия обусловлено не только вазодилатацией, изменением осмотического градиента натрия в мозговом слое почек, но и действием кининов на реабсорбцию натрия в дистальных канальцах. Этим объясняется увеличение активности калликреина при повышении активности минералкортикоидов. Активаторами кининовой системы являются также катехоламины. Благодаря функциональным особенностям калликреин-кининовую систему почек рассматривают как ренальный антигипертензивный механизм, препятствующий прессорным влияниям.

Простагландины (ПГ), как и кинины, образуются во всех органах и тканях. Синтез ПГ в почках стимулируют ангиотензин-II, кинины, вазопрессин, катехоламины. ПГ регулируют преимущественно регионарный почечный кровоток.

В условиях обычной функции почек регуляторная роль ПГ минимальна. При изменениях объема циркулирующей крови и внеклеточной жидкости, перфузии почек и фильтрационного давления их влияние резко возрастает. ПГ проявляют свое действие через специфические рецепторы, а также блокируя α-адренорецепторы. ПГ Е₁ ингибирует Na⁺/К⁺-АТФ-азу. ПГ Е₂ обладает вазодилататорным действием, снижает реабсорбцию натрия, блокирует специфические рецепторы к вазопрессину, стимулирует синтез ренина. ПГ I₂ (простациклин) вызывает расширение сосудов непосредственно в месте синтеза, взаимодействуя с вазоконстрикторными веществами. ПГ Е₂ и I₂ стимулируют натрийурез.

ПГ F₂α и Tr А₂ обладают вазоконстрикторными свойствами. Кроме того, ПГ F₂α повышает тонус симпатоадреналовой системы и ингибирует синтез ренина.

Таким образом, простаноиды осуществляют локальную регуляцию почечного кровотока благодаря своим разнообразным свойствам (вазодилататоры, вазоконстрикторы, ингибиторы и активаторы адренергической нейротрансмиссии, активаторы и ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон).

Под влиянием натрийуретического фактора в почках резко возрастает диурез, увеличивается выделение с мочой натрия, хлора и калия, а продукция ренина клетками юкстагломерулярного аппарата снижается. Механизм действия натрийуретического фактора сводится к усилению клубочковой фильтрации, ингибированию реабсорбции натрия преимущественно в области кортикального отдела собирательных трубок и продукции альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников.