Доклинические исследования ЛС

Целью доклинических исследовании ЛС является получение науч­ными методами оценок и доказательств их эффективности и без­опасности.

Доклинические исследования ЛС включают в себя химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологиче­ские, токсикологические и другие экспериментальные исследова­ния. Указанные исследования взаимозависимы. Так, в результа­те изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений получают данные для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и про­должительность изучения хронической токсичности вещества.

При фармакологических исследованиях определяют терапевти­ческую эффективность препарата, а также его влияние на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, свя­занные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэ­тому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препара­тов на экспериментальных животных. В токсикологических иссле­дованиях выделяют три этапа:

• изучение острой токсичности вещества при однократном вве­дении;

• определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении одного года, а иногда и более;

• установление специфической токсичности препарата - онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

Доклининеские исследования ЛС в Российской Федерации проводятся в соответствии с Федеральным законом «О ЛСах». Согласно статье 36 «Доклинические исследования ЛС» закона доклинические иссле­дования ЛС проводятся организациями - разработчиками ЛС по правилам лабораторной практики, утвержденным федеральным органом контроля качества ЛС. Доклинические исследования ЛС на животных проводятся в соответствии с международными правила­ми. Контроль за соблюдением правовых и этических норм исполь­зования животных при проведении доклинических исследований ЛС осуществляется соответственно федеральным органом контроля качества ЛС и территориальными органами контроля качества ЛС.

Правила лабораторной практики в Российской Федерации (Ооос! ЬаЬогаЮгу Ргасйсе - СЬР РФ) (утверждены Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.06.2003 № 267) - это процедуры и требования в отношении оценок ЛС и использования экспериментальных животных при этом. Данным документом вве­дены обязательное составление и утверждение протокола экспери­мента, одобрение протокола эксперимента этическим комитетом или комиссией для определения допустимости и приемлемости экс­перимента. Также введена необходимость разработки и соблюдения стандартных операционных процедур для всех стадий и операций по обращению с животными. Исследователи должны обладать соот­ветствующей квалификацией и опытом, так как они несут ответс­твенность за анализ результатов и представление отчета об их работе руководителю испытания.

В документе указано, что доклинические исследования ЛС на животных проводятся в соответствии с международными прави­лами, с максимальной гуманностью умерщвления и проведения самих экспериментов. Потребление животными пищи и воды про­исходит в соответствии с протоколом исследований и принципом отсутствия в них патогенных микроорганизмов и вредных примесей. Должно достигаться максимальное документирование всех действий по приему, обслуживанию и экспериментированию с животны­ми. Большое внимание уделяется стандартизации тест-систем, т.е. использованию для экспериментов барьерных животных, живущих в стерильных условиях, лишенных патогенной микрофлоры, с опре­деленным генетическим статусом. Это дает возможность сократить разброс результатов, само количество экспериментов и, соответс­твенно, количество участвующих в них животных. Так, если необхо­димо получить высокостандартные и воспроизводимые результаты, в опытах применяют линейных (гомозиготных) животных, которых получают путем многократного близкородственного скрещивания. Линейные животные характеризуются определенными биологиче­скими свойствами, например восприимчивостью к инфекционным агентам, способностью к иммунному ответу.

СЬР РФ определяет необходимость достаточного количества помещений для животных или площадей для обеспечения раз­дельного содержания видов; животные должны содержаться при соответствующих условиях окружающей среды и в помещениях, подвергаемых уборке и удалению отходов. При проведении экспе­риментов должны соблюдаться правила обезболивания и эвтаназии. Содержание экспериментальных животных должно соответствовать действующим Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев).

Необходимость проведения доклинических исследований ЛС обусловле­на следующим:

• проведенные исследования на животных в соответствии с сов­ременными требованиями являются основой для оценки их без­опасного использования в медицинской практике;

• эксперименты на животных необходимы для развития меди­ко-биологических наук, поскольку позволяют лучше понимать законы и механизмы жизненных процессов;

• изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному вещес­тву и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Только в опытах на животных можно выявить воз­действие изучаемого вещества на органы с использованием гис­тологических методов оценки их структуры, влияние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутагенное или канцерогенное действие и ряд других воздействий. Как писал И.П. Павлов, «чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями».

Обоснование необходимости предварительного проведения опы­тов на животных перед первым испытанием новых лекарств на людях содержится в Хельсинкской декларации, где утверждает­ся, что биомедицинские исследования на людях должны отвечать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно выполненных лабораторных опытах и экспериментах на животных, а также исчерпывающем знании научной литературы. Кроме того, этот кодекс этических принципов призывает к бережному отноше­нию к животным, которых используют для исследований.

Требование этичности эксперимента стало обязательным условием проведения экспериментов на животных во всех странах мира. Это показатель цивилизованности страны. В начале 1985 г. Совет меж­дународных медицинских научных организаций (СММНО) опуб­ликовал «Этический кодекс», который содержит «международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных». В этическом кодексе сформулирова­ны приемлемые для научных работников и для общественных групп защитников животных теоретические принципы и этические прави­ла, которые могут быть приняты за основу при разработке регламен­тирующих мер и нормативных документов в разных странах мира в отношении использования животных для биомедицинских исследо­ваний. Рекомендации составлены на основе следующих положений:

• в принципе использование животных для научных целей неже­лательно;

• по возможности следует применять методы, не требующие

использования животных;

• при существующем уровне знаний использование животных

является неизбежным;

• моральный долг ученых - гуманно относиться к подопытным животным, по возможности не причинять им боли и неудобств и постоянно стремиться изыскивать способы получения того же результата без привлечения живых животных;

• животным, предназначенным для медико-биологических иссле­дований, следует обеспечивать наилучшие из возможных усло­вия их содержания.

В последние десятилетия для решения этических проблем при использовании животных в экспериментальной биологии и меди­цине руководствуются концепцией «трех К» Рассела и Берча: замена <^гер1асетеп1), уменьшение (гесшс1юп), повышение качества (геГшетеш).

Такой подход к экспериментированию имеет своей целью применение лучших научных методов при одновременном сокращении количес­тва животных, используемых в экспериментах, а также при усовер­шенствовании экспериментальной техники с целью минимализации страданий, испытываемых подопытными животными.

Во многих странах, в том числе в странах Европейского Союза, закон обязывает исследователей, подающих заявление о лицензии на проект, объявить, что они полностью учли возможность применения альтернативных методов экспериментирования. Это поддерживается Директивой ЕС 86/609/ЕЕС, а соглашение ЕС по защите позвоночных животных и других целях (1986) постановляет: проведение экспери­мента запрещается, если имеется другой научно приемлемый метод получения желаемого результата без использования животных.

К альтернативным методам относятся следующие:

• улучшенная система хранения и использования информации, а также обмен информацией об экспериментах, уже проведенных над животными, во избежание повторения таких процедур;

• использование физических и химических приемов, а также прогно­зов, основанных на физических и химических свойствах молекул;

• использование математических и компьютерных моделей, в том числе моделирование количественных отношений типа «струк­тура-деятельность»; молекулярное моделирование и исполь­зование компьютерных графических средств; моделирование биохимических, физиологических, фармакологических, токси­кологических и поведенческих систем и процессов;

• использование т у/г/ю-методов, в том числе подклеточных фрак­ций, кратковременного хранения слоев ткани, суспензии клеток и обрызгивания органов, а также выращивания тканей (клеточ­ное и органотиличное выращивание), в том числе выращивания человеческих тканей;

• использование низших организмов с ограниченной чувствитель­ностью и/или не защищенных законодательством, регулирую­щим эксперименты над животными;

• использование позвоночных животных на ранних этапах их раз­вития, предшествующих той стадии, на которой регулируется их использование в экспериментах и других научных процедурах;

• эксперименты с участием людей, включая участии ков-добро­вольцев, для выявления побочных эффектов после выведения ЛС на рынок.

Внедрение альтернативных методов позволит сократить число животных, применяемых для получения информации; уменьшить частоту или интенсивность негуманных процедур, применяемых к животным, используемых в экспериментах; заменить животных на альтернативные биологические модели (АБМ). Уникальными АБМ признаны культуральные — существование органов, тканей, клеток вне организма, т уИго. Ими могут быть бактерии, оплодотворенные куриные яйцеклетки, эмбрионы лягушек, инфузории и пр. АБМ обеспечивают высокую степень воспроизводимости и, следователь­но, статистическую достоверность получаемых результатов.

Все шире распространяется мнение о трудности определения безопасности (или опасности) для человека лечебного или профи­лактического средства на основании доклинических испытаний, проведенных только на животных.

Насколько низка эффективность использования животных в тестировании лекарственных препаратов, показывает тот факт, что примерно 90% новых ЛС забраковываются на ранних стадиях кли­нических испытаний, хотя они прошли многолетние испытания на животных по специальной схеме, включающей испытания на острую и хроническую токсичность, канцерогенность, мутагенность и тератогенность.

Известно много случаев, когда опыты на животных привели к неправильным выводам о безопасности препарата. Большой резо­нанс в мире получило так называемое «дело о талидомиде», успока­ивающем средстве, которое прошло испытание на животных и было рекомендовано для приема беременным женщинам.

Причины низкой эффективности экспериментов на животных определяются биологическими различиями между человеком и экспе­риментальными животными. Животные могут по-разному реагировать на один и тот же лекарственный препарат, это обусловлено различиями в абсорбции, кишечной флоре, распределении в тканях, метаболизме, включая биоинтоксикацию и детоксикацию, механизмах и скорости восстановления и выделения. Все это делает проблематичной экстра­поляцию результатов, полученных на животных, на человека.

Большинство болезней человека возникает и протекает совер­шенно отлично от болезней животных, даже если они имеют одно и то же название. Возникновение травм, влияние патогенных и токсичных повреждений на человека существенно отличается от таковых у животных. Организм человека сложнее организма любого животного, его связи с окружающей средой отличаются от всех фор связей у животных.

Научно-технический прогресс «создал» новые болезни, которых не было в древнюю эпоху жизни человека. Возникли радиационные авиационные, автомобильные болезни, обширная группа профес сиональной патологии, которая вызывается особенностями трудового процесса или вредными воздействиями материалов произволе тва. Социальные факторы создают у людей особые, свойственны преимущественно человеку болезни, не встречающиеся у животных. Существенным различием патологических процессов люде и животных является значительно большее разнообразие форм к вариантов болезней у человека. Поэтому у животных в лучшем ел у-чае воспроизводят только отдельные элементы болезней человека^ некоторые их «составные части» — симптомы и синдромы, но не. заболевание в целом. По существу, ни одно инфекционное заболева­ние человека не протекает у животных, восприимчивых к конкрет­ному микроорганизму, тождественно с его клиническим течением И; развитием у людей.

Учитывая данные факты, не нужно забывать и о положительных) результатах, которые дают эксперименты на животных для развития медицины и фармации и для всего человечества. Поэтому на иссле­дователей ложится большой груз ответственности при обосновании необходимости проведения доклинических исследований, соблю­дения законодательных и этических норм при проведении эксперимента на животном, при интерпретации итогов исследования, т.е. от высоконравственного уровня исследователя будет зависеть гарантия надежности результатов, доказывающей целесообразность, осмыс­ленность участия животных в эксперименте.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛС

Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фар­макологических, фармакодинамических свойств исследуемого пре­парата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности ЛС, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения ЛС и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Целью КИ ЛС является получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности, данных об ожи­даемых побочных эффектах от их применения и эффектах взаимо­действия с другими ЛС.

В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют

4 взаимосвязанные фазы:

• определение безопасности ЛС и установление диапазона перено­симых доз. Исследование проводят с участием здоровых мужчин-добровольцев, в исключительных случаях — с участием больных.

• определение эффективности и переносимости ЛС. Подбирается минимальная эффективная доза, определяются широта тера­певтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных, той нозологией, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 человек).

• уточнение эффективности и безопасности препарата, его взаи­модействия с другими ЛС в сравнении со стандартными метода­ми лечения. Исследование проводят у большого числа пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных;

• пострегистрационные (маркетинговые) исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявля­ют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включе­ны новые группы больных - по возрасту, по новым показаниям.

Виды клинических исследований:

• открытое, когда все участники испытаний знают, какой препа­рат получает больной;

- простое слепое — больной не знает, а исследователь знает, какое

лечение было назначено;

- в двойном слепом — ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;

- тройное слепое — ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом лечится больной.

Одной из разновидностей КИ являются КИ на биоэквивалент­ность. Это основной вид контроля воспроизведенных ЛС, не отлича­ющихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных препаратов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объ­ему первичной информации и в более сжатые сроки. Проводится с Участием здоровых добровольцев.

На территории России проводятся клинические исследования всех фаз. Большая часть международных КИ и исследований зару­бежных ЛС относится к III фазе, а в случае КИ отечественных ЛС значительную их часть составляют исследования IV фазы.

В России за последние 10 лет сложился специализированный рынок КИ. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифициро­ванные профессионалы — врачи-исследователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на организационных, сервисных, аналитиче­ских аспектах проведения КИ, среди них контрактно-исследователь­ские организации, центры медицинской статистики.

За 2004—2007 г. Росздравнадзором выдано 1720 разрешений на проведение КИ, в том числе 997 (58%) - международных. Всего в исследованиях приняли участие 153 тыс. человек.

Объектом изучения КИ являлись ЛС как отечественного, так и зарубежного производства, область применения которых затраги­вает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество ЛС относится к применяемым для лечения сердечно­сосудистых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие области применения, как психиатрия и неврология, гастроэнтеро­логия, инфекционные болезни.

Одной из тенденций в развитии сектора клинических испытаний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэк­вивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что указанная тенденция вполне соответствует особенностям российского фар­мацевтического рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроизведенных препаратов.

Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... ни­кто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицин­ским, научным и иным опытам».

Некоторые статьи Федерального закона«Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, № 5487-1) определяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке ЛС могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.

Федеральный Закон «О ЛСах» № 86-ФЗ имеет отдельную гла­ву IX «Разработка, доклинические и клинические исследования ЛС» (статьи 37-41). В законе указаны порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые основы проведения КИ и вопросы финансирования КИ. порядок проведения КИ, права пациентов, участвующих в КИ.

КИ проводятся в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" - Сооё СНшса! Ргасйсе - ОСР (утвержден приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 № 232-СТ). Надлежащая клиническая практика пред­ставляет собой международный этический и научный стандарт пла­нирования и проведения исследований с участием человека в качес­тве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благо­получие субъектов исследования защищены, согласуются с принци­пами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицин­ской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны. Данный стандарт идентичен 1СН ОСР — Руководству по добротной клинической практике Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацев­тических продуктов, предназначенных для применения человеком, которое, в свою очередь, разработано с учетом действующих требо­ваний надлежащей клинической практики Европейского Союза, Соединенных Штатов Америки и Японии, а также Австралии, Канады и Всемирной организации здравоохранения.

Принципы добротной клинической практики (ОСР):

• КИ должны проводиться в соответствии с этическими принци­пами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА и отражен­ными в ОСР и нормативных требованиях;

• до начала исследования должна быть проведена оценка соотно­шения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск;

• права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества;

• информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предпола­гаемого КИ;

• КИ должны отвечать научным требованиям и быть четко и под­робно описаны в протоколе;

• КИ должно проводиться в соответствии с протоколом, утверж­денным/одобренным Экспертным советом организации/Неза­висимым этическим комитетом;

• ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач;

• все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач;

• добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование;

• всю полученную в КИ информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации;

• конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соот­ветствии с нормативными требованиями;

• производство и хранение исследуемых продуктов, а также обра­щение с ними необходимо осуществлять в соответствии с прави­лами добротной производственной практики (ёоос- тапиГасшппе ргасисе; ОМР). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом;

• для обеспечения качества каждого аспекта исследования долж­ны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры.

«Правила клинической практики в Российской Федерации» (приказ Минздрава РФ от 19.06.2003 № 266) устанавливают требования к пла­нированию, проведению, документальному оформлению и контролю КИ, призванные гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, участвующих в исследованиях, при проведении которых нельзя исключить нежелательное влияние на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками КИ ЛС на территории Российской Федерации.

В целях совершенствования методических основ проведения иссле­дований биоэквивалентности ЛС, являющихся основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных ЛС, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение качест­венных клинических исследований биоэквивалентности ЛС».

Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в учреж­дениях здравоохранения, аккредитованных федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осущест­вление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохране­ния, имеющих право проводить КИ ЛС.

Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение феде­рального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС (Федеральная служба по надзору в сфере здравоох­ранения и социального развития, Росздравнадзор), о проведении КИ ЛС и договор о проведении КИ. Решение о проведении КИ ЛС принимается в соответствии с законом «О ЛСах» и на основании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе исполнительной власти, в компетенцию кото­рого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС; отчета и заключения о доклинических иссле­дованиях и инструкции по медицинскому применению ЛС.

При федеральном органе исполнительной власти, в компетен­цию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС, создан Комитет по этике с целью участия представителей научных, образовательных организаций и учреждений, общественных объединений, средств массовой инфор­мации, религиозных и других организаций в проведении этической экспертизы материалов КИ ЛС.

Основными задачами Комитета являются:

• проведение качественной этической экспертизы материалов КИ ЛС с целью защиты испытуемых от возможных негативных пос­ледствий применения ЛС;

• уточнение степени этической обоснованности проведения КИ ЛС и предполагаемой эффективности и безопасности изучаемых ЛС;

• подготовка заключений о целесообразности проведения КИ ЛС.

Впервые в мировой практике государственный контроль над проведением КИ и соблюдением прав участников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии, 29 октября 1900 г. министерс тво здравоохранения обязало университетские клиники проводить] клинические эксперименты при обязательном условии предвари­тельного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е годы в отношении прав человека ситуация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для военнопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводились настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специали­зация» по медицинским экспериментам. Лишь в 1947 г. международ­ный Военный Трибунал вернулся к проблеме зашиты прав людей, принимающих участие в проведении КИ. В процессе его работы был выработан первый международный «Свод правил о проведении экс­периментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.

В 1949 г. в Лондоне был принят международный кодекс меди­цинской этики, провозгласивший тезис, что «врач должен действо­вать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное состояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной ассоциации врачей (1948-1949) определила долг врача словами «забота о здоровье моего пациента является моей первой задачей».

Поворотным моментом в становлении этической основы клини­ческих испытаний стало принятие 18-Й Генеральной Ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. -Хельсинкской декларации ВМА, которая вобрала в себя весь миро­вой опыт этического содержания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неоднократно пересматривалась, вносились поправки и разъяснения.

В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские иссле­дования с участием людей должны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабо­раторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.

При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследо­вания и о сопряженных с участием в исследовании риске и неудобс­твах. Участники должны быть информированы о том, что они имеют право воздержаться от участия в исследовании и что они могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.

Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руко­водство по этике биомедицинских исследований с вовлечением чело­века», принятое Советом Международных организаций по медицин­ской науке (С10М5; Женева, 1993), которое содержит рекомендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять этические стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в КИ.

Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» пока­зывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности культур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.

4 апреля 1997 г. в Овьедо Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и челове­ческого достоинства в связи с применением биологии и медицины: конвенция о правах человека и биомедицине». Нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законода­тельстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интересами общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, включая вмеша­тельство с исследовательскими целями, должно осуществляться I соответствии с профессиональными требованиями и стандартами Испытуемый должен заранее получить соответствующую информацию о цели и характере вмешательства, а также о его последствия и рисках; его согласие должно быть добровольным. Медицинско вмешательство в отношении лица, не способного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственны интересах такого лица. Позже были приняты дополнительные прстоколы к Конвенции, касающиеся запрета клонирования человека, трансплантологии, биомедицинских исследований.

Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в настоящее время международное сообщество выработало эффек­тивную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этич­ностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев сис­темы общественного контроля является деятельность независимых Этических комитетов (ЭК).

ЭК являются в настоящее время структурами, в поле зрения которых скрещиваются научные интересы, медицинские факты и нормы морали и права. ЭК осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентиро­вания в моральных и правовых вопросах КИ. ЭК играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно с соблюдением прав пациентов, в нем участвующих; иными словами, ЭК гарантируют обществу, что каждое проводимое КИ соответствует этическим стандартам.

ЭК должны быть независимы от исследователей и не долж­ны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Исследователь должен получить совет, благоприятный отзыв или разрешение комитета перед началом исследования. Комитет должен осуществлять дальнейший контроль над проведением исследования, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и резуль­таты исследования. ЭК должны обладать полномочиями запретить проведение исследования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.

Основными принципами деятельности ЭК при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетент­ность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиден­циальность, коллегиальность.

ЭК должны быть независимы от органов, в том числе от государс­твенных, принимающих решение о проведении КИ. Непременным условием компетентности комитета является высокая квалифика­ция и четкая работа его протокольной группы (или секретариата). Открытость деятельности ЭК обеспечивается прозрачностью при­нципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм ЭК гарантируется разнородностью профессий, возраста, пола, конфессий его членов. В процессе экспертизы долж­ны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отношении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.

Независимый ЭК обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов в качестве общественного объединения без образования юридического лица.

Основными целями работы ЭК являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка кли­нических и доклинических исследований (испытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследова­ний (испытаний) в соответствии с международными нормами; обеспе­чение уверенности общественности в том, что будут гарантированы и соблюдены этические принципы при проведении исследования.

Для выполнения указанных целей ЭК должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкос­новенность прав человека по отношению к испытуемым как на стадии планирования, таки на стадии проведения исследования (испытания); оценивать соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования (испы­тания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследо­вания, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять наблюдение за соблюдением стандартов качества проведения КИ для обеспечения достоверности и полноты данных, получаемых при КИ.

Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важным этическим решением, которое принимает ЭК при экспертизе иссле­довательских проектов. Для определения разумности рисков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый слу­чай следует рассматривать индивидуально, напр<