Основные компоненты воспаления

ИСТОРИЯ

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий.

 

Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления:

гиперемия, повышение температуры, боль, отек

и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

 

Гиппократ рекомендовал сок коры ивы для уменьшения болей при родах и лечении лихорадки.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту

(по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина.

 

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов

 

Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия.

 

Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек,

из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ВОСПАЛЕНИЕ

Основные компоненты воспаления

-альтерация,

-гиперемия,

-экссудация

-пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления:

-покраснение,

-повышение температуры,

-отёк,

-боль,

-нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие

-интоксикация,

-лихорадка,

-лейкоцитоз,

-реакция иммунной системы.

По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим.

Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель.

Для него характерны:

-яркая выраженность признаков воспаления и

-преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс.

Преобладают:

-дистрофические и

-пролиферативные явления.

 

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов).

1) активируется фосфолипаза А₂,

которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления.

2)Простагландины

в очаге воспаления принимают участие в развитии

-вазодилатации,

-гиперемии,

-лихорадки.

3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма:

циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления

-циклические эндопероксиды¹

-простагландины²

-простациклины

-тромбоксаны ³

При участии липооксигеназы

-арахидоновая кислота превращается в лейкотриены -

медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

 

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную

присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

2) пероксидазную - приводит к конверсии ПГG2 в более стабильный ПГН2

 

¹Синтез эндопероксидов, простагландинов и лейкотриенов сопровождается

появлением свободных радикалов кислорода, способствующих

-развитию воспалительного процесса,

-повреждению клеток

-повреждению субклеточных структур

-возникновению болевых реакций

² Сами простагландины (Е₁, I₂) наиболее активные медиаторы воспаления

-повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина,серотонина,брадикинина)

-расширяют артериолы

-увеличивают проницаемость капилляров

-участвуют в развитии отека и гиперемии

-участвуют в нарушении микроциркуляции

-участвуют в формировании болевых ощущений

³Простагландины F₂a и тромбоксан А₂

-вызывают сужение венул

Тромбоксан А₂

-способствует образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции

 

Простагландиновые рецепторы расположены

-на мембранах клеток в периферических тканях

-на окончаниях чувствительных нервов

-в ЦНС

Большинство простагландиновых рецепторов выполняет активирующую функцию.

Усиление образования простагландинов в ЦНС (локальное) облегчает проведение болевых импульсов, приводит к гипералгезии, повышению температуры тела.

 

 

ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС

Расшифровали в 1971 г. Вэйн, Смит.

В основе – угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.

 

НПВС вызывают

-блок или

-ингибирование перехода циклооксигеназы в активный фермент.

В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F.

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ

НПВС обладают противовоспалительным действием широкого спектра –

Уменьшают проявления воспалительного процесса любой этиологии и любого характера течения.

Угнетают

-процессы экссудации при остром воспалении (выраженный эффект),

- пролиферативную активность фибробластов при хроническом воспалении (умеренный эффект).

на процесс альтерации препараты влияют мало.

 

1) Подавление экссудативной фазы связано с

-блокадой циклооксигеназы

-торможением синтеза простагландинов (Е₁, I₂, F₂a), тромбоксана А₂

Это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли.

Угнетение образования тромбоксана А₂ и активности гиалуронидазы

Способствует нормализации микроциркуляции.

2) Подавление интенсивности пролиферативных процессов

Блокируя синтез простагландинов, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов.

При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ.

Угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов,

образование ревматических гранулем и соединительной ткани.

Антипролиферативное действие

частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина.

 

Особенности действия

1) Препараты не тормозят деструктивные процессы в хрящевой и костной ткани.

2) Подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы «разрушающих»протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы).

Ферменты накапливаются, вызывая деструкцию хрящевой и костной ткани.

3) Снижается синтез протеинов, необходимых для регенерации хрящевой и костной ткани.

4) Подавляется гемоперфузия в очаге воспаления,

что также нарушает процесс регенерации, особенно в головках костей..

Только пироксикам не вызывает деструкции хряща и кости,

так как блокирует интерлейкин-1, стимулирующий продукцию «разрушающих» протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы).

 

 

Максимальная выраженность противовоспалительного эффекта у пиразолонов (кроме анальгина и амидопирина) > салицилатов > производных индолуксусной кислоты > производных фенилуксусной кислоты > производных фенилпропионовой кислоты.

АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ

НПВС составляют также группу неопиатных анальгетиков, они эффективно подавляют слабую боль и боль умеренной интенсивности. По активности они уступают наркотическим (опиатным) анальгетикам и в большинстве своем малоэффективны при боли висцерального генеза или острой травматической боли, но по сравнению с опиатами не вызывают эйфории, угнетения дыхания, обстипации. К ним не развивается привыкание, пристрастие (зависимость) и они гораздо более доступны. При боли воспалительного генеза наиболее активные НПВС не уступают по эффективности опиатным анальгетикам. При необходимости, например, при хронической упорной боли у онкологических больных НПВС могут применяться одновременно с опиатными анальгетиками, потенцируя их эффект.

 

Ряд веществ, образующихся при повреждении тканей и воспалении, способны вызывать боль, возбуждая чувствительные нервные окончания. Данные медиаторы могут активировать сенсорный нерв напрямую (например, Н⁺, АТФ, глутамат, серотонин, гистамин, брадикинин), или сенсибилизировать нервное окончание к действию других факторов (простагландины и простациклин, ряд цитокинов, таких как интерлейкин-1_β, интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор-α некроза опухоли и др.). Впрочем, в работе McQueen D.S. и соавторов (1991) было продемонстрировано не только сенсибилизирующее, но и прямое активирующее действие PGI₂ на высокопороговые механоноцицепторы в условиях ограниченного адъювант-вызванного моноартрита у собак. Болеутоляющий эффект НПВС во многом связан с противовоспалительным действием и обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге поражения, так и в ЦНС.

Механизм болеутоляющего действия НПВС складывается из 2-х компонентов:

периферического и центрального.

Периферический

Тесно связан с противовоспалительным.

За счет антиэкссудативного действия

В основном снижают боль, связанную с воспалением.

За счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления

уменьшение воспалительного отека, оказывающего давление на болевые рецепторы тканей

Уменьшается воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ как

-простагландины,

-брадикинин,

-гистамин,

-серотонин

Ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию

болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей.

Парацетамол не обладает противовоспалительным действием.

Центральный

Снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли,

(ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГF2-a), участвующих в проведении болевой информации в ЦНС.

Угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса.

Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на a-адренорецепторы.

Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков и НПВС вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторы спинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва.

Наиболее сильное анальгетическое действие: индометацин, диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, напроксен.

Несколько слабее: метамизол натрия (анальгин), ацетилтилсалициловая кислота.

 

Механизм гипералгезии, вызываемой PGE₂ и PGI₂ при воспалении, объясняется рецептор-опосредованной активацией аденилатциклазы через G_s-протеины с увеличением образования цАМФ, что приводит к активационному изменению катионных токов (I_h) и увеличению частоты потенциалов действия в нерве

Важная роль в гипералгезии, вызываемой PGE₂, принадлежит активации тетродотоксин-резистентных натриевых каналов (TTX-R I Na⁺) (Khasar S.G, Gold M.S., Levine J.D, et al., 1998). Эти изменения ионных токов приводят к увеличению выхода нейропептида субстанции Р из окончаний С-волокон

Таким образом, простагландины, в частности PgI₂, PgE₂, сенсибилизируют периферические ноцицепторы к алгогенному действию гистамина, серотонина и кининов и вызывают гипералгезию. Сенсибилизация сенсорных нейронов под действием PgE₂ происходит в результате понижения порога активации натриевых каналов. Простагландины также вызывают сосудистый стаз и отек тканей, что приводит к изменению ионного состава тканевой среды, сдавлению ноцицепторов и усилению боли. Кроме того, в ЦНС PgE₂ и PgF_2α повышают активность нейронов, которые участвуют в передаче болевой импульсации в ядрах таламуса. НПВС ингибируют активность ЦОГ и синтез простагландинов в периферических тканях и нейронах спинного и головного мозга, что приводит к развитию анальгезии.

ЖАРОПОНИЖАЮЩИЙ

Жаропонижающее действие отличается от гипотермического и является уникальным свойством НПВС. Эти препараты не изменяют нормальную температуру тела, но при лихорадочных состояниях способны эффективно снижать повышенную температуру до нормального уровня, то есть обладают избирательным антипиретическим эффектом. Снижать температуру тела с помощью НПВС следует лишь тогда, когда она превышает 38,5°С и плохо переносится пациентом.

 

экзогенные пирогенные факторы (инфекционные или неинфекционные) вызывают в макрофагах и других лейкоцитах выработку эндогенных пирогенов, основным из которых является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндогенные пирогены с кровотоком поступают в головной мозг и возбуждают специфические рецепторы эндотелия сосудистого сплетения конечной пластинки гипоталамуса. В результате в эндотелии индуцируется экспрессия ЦОГ (вероятно, ЦОГ-3, но могут быть задействованы и другие типы ЦОГ [Botting R., 2003]) и в результате повышается образование PgE₂, который проникает к нейронам расположенного рядом центра терморегуляции. Повышение уровня PgE₂ в центре терморегуляции приводит к стимуляции аденилатциклазного механизма нейронов, повышению уровня цАМФ и в итоге облегчает поступление ионизированного кальция в клетку

 

 

Следует подчеркнуть, что жаропонижающий и болеутоляющий эффекты НПВС обычно развиваются через 0,5-2 ч после приема препарата. Но не следует ожидать такого же быстрого развития противовоспалительного действия, при серьезном воспалении оно может проявиться лишь через 3-4 дня и более после начала терапии.

 

Кроме перечисленных основных эффектов ряд НПВС обладает антиагрегантным,

Жаропонижающий эффект проявляется только при повышенной температуре тела.

При лихорадке пирогены стимулируют синтез простагландинов в цереброспинальной жидкости.

Препараты уменьшают содержание простагландинов в спинномозговой жидкости и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения.

Простагландины в поддержании нормальной температуры тела не участвуют, препараты на нее не влияют.

Препараты применяют при температуре выше 38,5-39^оС, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца.

При более низкой температуре препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма.

По интенсивности жаропонижающего действия:

АНТИАГРЕГАНТНЫЙ

Наибольшая активность у ацетилсалициловой кислоты,

необратимо ацетилирующей ЦОГ тромбоцитов.

НПВС, ингибируя ЦОГ-1 тромбоцитов, снижают синтез тромбоксана А₂, что приводит к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов и выраженности сосудистых изменений. Этот эффект различается у разных препаратов (Рис. 5). Как показано на рисунке, ацетилсалициловая кислота в низких дозах (100-200 мг/сут) вызывает избирательное необратимое угнетение ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана, поэтому ее эффект после однократного приема сохраняется до 48 ч. (в безъядерных тромбоцитах синтез белков-ферментов не восстанавливается). При действии индометацина, эффект которого обратим, агрегационная способность тромбоцитов восстанавливается по мере снижения концентрации препарата в плазме крови. В клетках эндотелия экспрессированы и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, при участии которых синтезируется простациклин. В условиях патологии сосудистой стенки, в частности, при воспалении увеличена экспрессия ЦОГ-2 и он приобретает большее значение для регуляции выработки PgI₂.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 при поражении сосудов заметно подавляют синтез естественного антиагреганта простациклина в эндотелиоцитах, не влияя на синтез тромбоксана. Такое нарушение равновесия в сторону преобладания эффектов тромбоксана может повысить риск тромбоэмболии и артериальной гипертензии.

 

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

Торможение синтеза простагландинов, имеющих важное значение для течения физиологических и патологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений.

Отеки

Задержка жидкости и электролитов (результат блокирования ЦОГ в канальцах почек).

Уже через 4-5 дней после начала приема препаратов.

НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных простагландинов, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса.

Падение уровня простагландинов способствует задержке натрия и возникновению отеков

Особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой, индометацина

Бутадион, кроме того, повышает чувствительность рецепторов почек к антидиуретическому гормону (диурез снижается)

 

Изменения со стороны крови

Лейкопения, агранулоцитоз

Группа пиразолона.Нарушения кроветворения

Индометацин, кислота мефенамовая.

Геморрагический синдром

Чаще при применении ацетилсалициловой кислоты.

Осложнения со стороны ЦНС.

Шум в ушах, снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция.

При лечении аспирином.

При использовании индометацина в печени могут образовываться метаболиты, похожие по своему химическому строению на серотонин, что приводит к головокружению, нарушениям сна, галлюцинациям, возможны судороги.

 

Осложнения со стороны кожных покровов.

Кожный зуд, крапивница, эритродермия.

Бутадион, индометацин, оксикамы.

Афтозный стоматит, кровоточивость десен, раздражение слизистой оболочки полости рта.

Напроксен, кетопрофен, пироксикам.

Ретинопатии и кератопатии

Результат отложения индометацина в сетчатке и роговице.

Синдром Рея

Острое заболевание.

Токсическая энцефалопатия, острая жировая дегенерация печени, мозга, почек.

Чаще у детей младшего возраста. Этиология не выяснена (вирусная, токсическая гипотезы).

Ацетилсалициловая кислота – не применяется у детей младше 12 лет.

Клиническая картина: через 3-7 дней на фоне выздоровления от банальной простуды или кишечной инфекции при приеме аспирина появляется рвота (неукротимая и постоянная), быстро изменяется поведение ребенка (возбудимость, немотивированные поступки, дезориентация, судороги), кома.

Фармакокинетические характеристики различных НПВС во многом схожи. Препараты группы хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. В крови практически полностью связываются с альбуминами, вытесняя из связи с ними молекулы других химических соединений, в том числе лекарственных средств. Это приводит к увеличению свободной фракции последних и усиливает их действие.

ПРИМЕНЕНИЕ

-Болевой синдром

-Артриты

-Миозиты

-Невралгии

Различные препараты неодинаково влияют на биосинтез различных простагландинов в тканях.

Индометацин угнетает синтез всех типов простагландинов.

Парацетамол избирательно ингибирует синтез простагландинов в головном мозге, но не в других тканях.

 

Ацетилсалициловая кислота

Применяется более 100 лет.

До 80% препарата всасывается в верхних отделах тонкой кишки.

Максимальная концентрация в плазме через 1-2 часа.

Ощелачивание желудочного содержимого значительно уменьшает скорость всасывания препарата.

Период полувыведения 3 часа.

Элиминируется препарат почками (80%) частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов.

Метаболизируется в салицилаты.

Если суточная доза составляет 2г и более, интервалы между приемами могут быть увеличены,

поскольку с увеличением дозы период полувыведения салицилатов возрастает.

50% дозы инактивируется при первом прохождении через печень (пресистемная элиминация).

Доза 300-600 мг. Интервал 4 часа. Максимальная суточная доза 3600 мг.

Применение

- ревматизм, ревматоидный артрит, инфекционно-аллергический миокардит.

-лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях

-болевой синдром (невралгия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль)

-подавление агрегации тромбоцитов

(для профилактики тромбозов коронарных сосудов, тромбозов сосудов мозга, тромбофлебитов).

Агрегация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан – простациклин.

Тромбоксан А₂ синтезируется в тромбоцитах,

способствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов.

Простациклин (ПГI₂) образуется эндотелием сосудов,

является мощным антиагрегационным фактором и вазодилятатором.

Ацетилсалициловая кислота нарушает синтез тромбоксана А₂

Эффект возникает при использовании небольших доз препарата (0,1 – 0,3 г в сутки).

Большие дозы тормозят также образование простациклина,

что нивелирует антиагрегационный эффект.

Препарат обладает небольшой антикоагулянтной активностью (антагонизм с витамином К).

Побочные эффекты

Наиболее часто, независимо от пути введения, возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ.

-тошнота, рвота, гастралгия, диарея

-эрозивные поражения желудки и двенадцатиперстной кишки (до желудочных кровотечений)

-диспептические расстройства

Аллергические реакции

-ринит, конъюнктивит, бронхиальная астма, крапивница

-синдрома Видаля (сочетание ринита, полипоза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы).)

Синдром Рея (острая токсическая энцефалопатия с жировой дегенерацией печени и мозга)

Нарушение реологических свойств и свертывания крови

Нарушения функции печени, почек

Осложнения со стороны ЦНС (головная боль, транзиторное снижение слуха)

«Аспириновая астма» (удушье, ринит, крапивница). Натрия салицилат

Салициламид

Имеют меньшую антипростагландиновую активность (меньше побочных эффектов).

Практически не влияют на функцию тромбоцитов.

Не вызывают синдрома Рея.

Применение

Натрия салицилат при ревматическом артрите хорошо снимает боль, скованность в суставах.

Метилсалицилат

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА

Анальгин (Дипирон, Метамизол).

Препарат был впервые представлен в 1922 г.

Выраженная анальгетическая и жаропонижающая активность.

Препарат до сих пор популярен в России. Его приобретают около 50% посетителей аптек.

! Очень трудно объяснить продолжающуюся популярность анальгина в свете известных фактов, свидетельствующих о высоком риске развития агранулоцитоза и анафилактического шока после его применения. Дань национальной традиции.

Анальгин или комбинированные продукты его содержащие запрещены более чем в 40 странах мира.

Баралгин, Пенталгин, Седалгин, Темпалгин.

В 1977 г изъят из употребления в США в связи с его способностью вызывать фатальный агранулоцитоз.

Индия (один из крупнейших производителей баралгина) запретила его применение в национальной практике поскольку эта комбинация анальгина с питофеноном и фенпивиринием повышает риск развития токсических эффектов.

Применение

-болевой синдром (невралгия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль)

-лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях

Побочные эффекты. Серьезные!:

- Агранулоцитоз (начальные стадии агранулоцитоза выражены в

общей слабости, ознобе, лихорадке, боли в горле, появлении язв в полости рта)

-аллергические реакции

-отек слизистых

- анафилактический шок

Бутадион

Противовоспалительная активность, болеутоляющая активность.

Хорошо всасывается в ЖКТ (85-100%).

Применение

-ревматизм, ревматоидный артрит

(воспалительное поражение внесуставных мягких тканей ревматического характера)

-бурсит, капсулит, синвиит

(воспалительное поражение внесуставных мягких тканей неревматического характера)

-подагрический артрит(уменьшает содержание в крови мочевой кислоты)

-инфекционно-аллергический миокардит.

Не рекомендуется детям до 15 лет из-за высокой токсичности.

У больных старше 60 лет длительность терапии не должна превышать 7 дней

(в этом возрасте особенно высок риск развития апластической анемии и агранулоцитоза)

Побочные эффекты:

-ульцерогенное действие (меньше, чем у аспирина)

(угнетает в слизистой желудка синтез белка и деление клеток непосредственно, а не только через ПГ)

-гипохромная микроцитарная анемия.

-гемолитическая анемия

-лейкопения, агранулоцитоз (следствие угнетения кроветвореня в костном мозге)

-при длительном приеме – задержка натрия и воды, отеки, возможно повышение АД

(из-за повышения чувствительности рецепторов почек к АДГ и блокады синтеза ПГ

- нарушение функции почек (прямое токсическое действие на почечную ткань).

ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА

Парацетамол(Ацетаминофен)

Продукт метаболизма фенацетина.

Жаропонижающее, болеутоляющее действие.

Оба эффекта связаны со снижением ПГ в структурах головного мозга.

(Ингибирует простагландиновую синтетазу в гипоталамусе,

Препятствует выработке спинального простагландина),

Болеутоляющая активность примерно такая же, как у аспирина.

Хорошо всасывается из ЖКТ.

Максимальная концентрация в плазме через 30-90 минут.

Терапевтическая концентрация 5-29 мкг/мл,

Токсическая – от 150 мкг/мл и выше.

Период полувыведения 2-3 часа.

Рекомендуемая дозировка для взрослых 0,5-1,0 г каждые 4-6 часов

Максимум 4 г в сутки.

Суппозитории с парацетамолом. Дозы идентичны.

Обезболивающий эффект парацетамола достигает «плато» после разовой дозы 600 мг,

в течение короткого времени остается на этом уровне.

рационально разбивать максимальную дозу 4 г на большее число приемов.

Применение

-анальгезия при умеренной боли, особенно мягкотканного и костно-мышечного происхождения

(невралгия, миалгия, головная, зубная боль)

-умеренная боль при процедурах

-лечение лихорадки

-дополнение к опиоидам при более сильной боли, что позволяет уменьшить дозу опиоидов

Побочные эффекты

Парацетамол малотоксичен в среднетерапевтических дозах.

Не влияет на агрегацию тромбоцитов, не дает бронхоспазм.

Длительная монотерапия парацетамолом не вызывает нефропатии.

Индометацин

Одно из наиболее эффективных противовоспалительных средств.

Один из сильнейших ингибиторов синтеза ПГ.

Применение

Побочные эффекты

-со стороны ЖКТ (до эрозивно-язвенных поражений и кровотечений)

-со стороны ЦНС (головокружение, головня боль, депрессия, галлюцинации, периферические нейропатии, светобоязнь)

-со стороны крови (лейкопения, апластическая анемия)

-аллергические реакции, головные боли, расстройства сна, депрессия.

Сулиндак=Клинорил

Превращается в активный метаболит сульфид.

Время достижения пика концентрации 2-4 часа.

Время полувыведения 7 часов.

Доза 100-200 мг.

Интервал 12 часов.

Максимальная суточная доза 400 мг.

Применение

-полиартрит, остеоартрит

-острая подагра

-острые и хронические болевые синдромы – кеторолак.

Побочные эффекты

Достаточно токсичны.

-осложнения со стороны ЖКТ

-депрессии, галлюцинации

-ретинопатия и кератопатия – индометацин

-гемолитическая анемия

Кеторолак

Применение кеторолака было приостановлено в 90-е годы в Германии и во Франции из-за частых случаев острой почечной недостаточности и желудочно-кишечных кровотечений.

Максимальная концентрация в крови через 30-40 минут после энтерального приема.

Период полувыведения 3-4 часа.

Доза 10 мг.

Интервал 4-6 часов.

Максимальная суточная доза 40 мг.

Диклофенак

Выраженный противовоспалительный эффект.

Побочные эффекты

Низкая токсичность.

-расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии).

- нарушения со стороны ЦНС (головная боль, бессоница)

Малотоксичен.

Стимулирует образование эндогенного интерферона.

Применение

-лечение ревматоидного артрита

-снижение температуры тела

-болевой синдром (невралгия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль,

суставной синдром при обострении подагры, бурсит, радикулит).

Побочные эффекты

-изжога, тошнота, рвота, аллергия

-при длительном применении – нарушение функции печени и почек

-тромбоцитопении, гемолитическая анемия

-аллергические реакции

-головокружения

 

Напроксен

Побочные эффекты

Применение

-ревматические заболевания

-радикулиты

Хорошо переносится.

Побочные эффекты

Препарат считается одним из самых безопасных «стандартных» НПВС.

-небольшая частота гастроэнерологических побочных эффектов.

-иногда аллергические реакции, головокружение, сонливость.

-при длительном применении у групп риска вероятность нарушения функций печени и/или почек.

Тиапрофеновая кислота=Сургам

Время достижения пика концентрации 1,5 часа.

Время полувыведения 3 часа.

Дозы 200-300 мг.

Интервалы 8-12 часов.

Максимальная суточная доза 600 мг.

Применение

-при ревматизме

-при мышечных и суставных болях

-при невралгиях

Местное использование малых концентраций улучшает процессы регенерации, с

Побочные эффекты

Аллергические реакции.

Гемолитическая анемия, лейкопения.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 (ЦОГ-2)

В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1.

Открыты две основные изоформы ЦОГ:

ЦОГ-1 обеспечивает синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток

Структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток.

Остеопороз

Бронхиальная астма.

При патологической активации клеток микроглии, выполняющие роль фагоцитирующих клеток в ЦНС, они экспрессируют ЦОГ-2.

При этом ингибирование ЦОГ-2 вызывает подавление апоптоза нейронов.

Это позволяет частично объяснить данные клинических исследований о том, что НПВС замедляют развитие симптомов болезни Альцгеймера.

Целекоксиб

Также эффективен как напроксен при остеоартрите и и ревматоидном артрите.

Время достижения максимальной концентрации 1,7-2,1 часа.

Период полувыведения 9-10,5 часов.

Суточная доза 200-400 мг.

Рофекоксиб

Время достижения максимальной концентрации 2-3 часа.

Период полувыведения 17 часов.

Суточная доза 12,5-25 мг.

Нимесулид

Высокое противовоспалительное и анальгетическое действие. Пролонгированный эффект.

Биодоступность: 100.

Время достижения максимальной концентрации 1,2-3,2 часа.

Период полувыведения 1,8-4,7 часа.

Суточная доза 100-200 мг

Применение

-хронически текущие ревматические заболевания

-невралгии, миалгии, травматические воспаления мягких тканей, опорно-двигательного аппарата.

Побочные эффекты

-умеренная ульцерогенная активность

-головокружение, бессоница, депрессия

Мелоксикам

Биодоступность: 100.

Суточная доза 7,5-15 мг.

Теноксикам

Время достижения пика концентрации 1-2,5 часа.

Время полувыведения 72 часа.

Доза 10-20 мг.

Интервалы 24 часа.

Максимальная суточная доза 20 мг.

Аспирин 80-85 1-2 2-4

Парацетамол 50 0,5-1,5 2-4

Ибупрофен 99 1-2 1-2

Кетопрофен 99 0,5-1,5 1,6-1,9

Напроксен 99 2-3 13

Диклофенак 95 0,5-1,0 2

Индометацин 90 2-4 7

СПЕКТР ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Препарат ЖКТ Другие системы

Язва Диспепсия Кожа ЦНС Кровь Печень Почки

Аспирин +++ ++++ + + + + +

Парацетамол +- + - ++ ++ ++ +

Ибупрофен + ++ + + + 0 0

Кетопрофен ++ ++ - + +- +- +-

Диклофенак ++ ++ + + +- + +-

Индометацин +++ ++++ + ++ + 0 +

Напроксен ++ ++ + ++ - 0 0

Процент встречаемости побочных эффектов:

+- <0,1 %

+ 0,1-5%

++ 5-10%

+++ 10-15%

++++ 20%

Нет эффекта

- сравнимые данные отсутствуют

ТЕМПЕРАТУРА ТЕЛА