Биосинтез белков системы комплемента

ЗАНЯТИЕ №1

ТЕМА: ПОНЯТИЕ ОБ ИММУНИТЕТЕ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА

1. Содержание темы

ИММУНОЛОГИЯ - молодая наука, ей всего чуть более 100 лет. Основателем ее заслуженно считается Луи Пастер, который обосновал и успешно произвел вакцинацию человека против бешенства. 6 июля 1887 г. был привит разработанной Пастером вакциной против бешенства Жозеф Мейстер, искусанный бешеной собакой; этот человек первым получил 13 инъекций вакцины, выжил и позднее даже стал привратником Пастеровского института в Париже. Пастера можно считать первым иммунологом, которому удалось научно обосновать и на практике создать активный иммунитет при помощи ослабленных возбудителей против холеры у кур, против сибирской язвы у домашних животных и против бешенства у человека.

Прочный научный фундамент иммунологии создали в начале века ученые сделавшие решающие открытия. Илья Мечников открыл явление фагоцитоза и ввел понятие «клеточный иммунитет» (Нобелевская премия 1908 г.). Эмиль фон Беринг совместно с Китазато применил пассивную иммунизацию против дифтерии и столбняка (Нобелевская премия 1901 г.). Пауль Эрлих разработал гуморальную теорию иммунитета (Нобелевская премия 1908 г.). Шарль Рише открыл анафилаксию (Нобелевская премия 1913г.). Ж.Борде исследовал комплемент (Нобелевская премия 1919 г.). Карл Ландштейнер открыл группы крови АВО (Нобелевская премия 1930г.). Последовали открытия сывороточной болезни и феномена Артюса. Лауреатами Нобелевской премии стали: Арне Тизелиус, который разработал метод электрофореза и в 1938 г. совместно с Кэботом доказал, что антитела представляют собой гаммаглобулины; Дж. Снелл, Ж.Доссе, Б.Бенацерраф открыли систему гистосовместимости HLA (1980); П.Медавар и Ф.Бернет - иммунологическую толерантность и клонально-селекционную теорию образования антител (1960); Р.Портер и М.Эдельман расшифровали структуру иммуноглобулинов (1972). В 1984 году Нильс Ерне, Цезарь Мильштейн и Георг Келер за выдающиеся достижения в области иммунологии, а именно за теорию идиотипической сети, разработку гибридомной технологии и получение моноклональных антител, были удостоены Нобелевской премии. Затем Нобелевская премия в области физиологии и медицины за 1987 г присуждена Сусуми Тонегаве за открытие генетического принципа обеспечения многообразия антител. Нобелевскую премию за 1996 год получили P.Doherty, R.Zinkernagel за «фундаментальное изменение нашего понимания о роли иммунной системы в жизнедеятельности организма». Нобелевская премия в размере 1млн. 120 тыс. долларов США обрела в 1996 году достойных лауреатов-иммунологов. Они открыли, что Т-лимфоциты способны распознавать только пептидные антигены и только при условии, что эти пептиды укомплектованы в соединение с собственными молекулами клеточной мембраны (HLA-антигенами).

Иммунитет - способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетически чужеродной информации.

Понятие об иммунной системе

В настоящее время иммунная система рассматривается как система контроля, обеспечивающая индивидуальность и целостность организма. Ее действие основывается на способности отличать собственные структуры организма от генетически чужеродных, а также разрушать и элиминировать последние. Началом каждой иммунологической реакции служит процесс распознавания антигена: если иммунная система определяет, что это не «свое», а «чужое», то включаются механизмы иммунного ответа.

Способность организма отличать «свое» от «чужого» существует уже сотни миллионов лет. Однако лишь у позвоночных лимфоидная система сформировалась в морфологическую основу иммунной системы и играет ведущую роль в иммунной защите организма. Известно, что иммунные реакции не всегда выполняют только защитные функции, в ряде случаев проявляются иммунопатологические эффекты (аллергические, аутоиммунные и другие реакции). Как при защитных реакциях, так и при иммунопатологических эффектах, иммунные процессы тесно связаны с другими биохимическими, клеточными механизмами. Истинными клетками иммунной системы (иммуноцитами) являются только лимфоциты, представленные двумя большими популяциями В-клетками и Т-клетками. Они и только они способны специфически распознавать антиген, только они имеют на своей поверхности антиген связывающий (распознающий) рецептор. Остальные клетки, участвующие в иммунном ответе (клетки системы крови - нейтрофилы, моноциты, базофилы, эозинофилы, клетки кровеносных сосудов, дендритные клетки и другие) - лишь способствуют лимфоцитам в выполнении их функции, «сотрудничают» с ними.

Лимфоидные клетки, с которыми связаны все иммунологические механизмы, появляются, созревают и функционируют в определенных органах. Анатомический синоним иммунной системы - лимфоидная система. Принцип устройства иммунной системы - органно­циркуляторный. Органы иммунной системы делятся на:

► ПЕРВИЧНЫЕ (синоним ЦЕНТРАЛЬНЫЕ) и ► ВТОРИЧНЫЕ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ).

В центральных органах созревание лимфоцитов происходит без влияния антигенов (антигеннезависимая дифференцировка). Развитие в периферических, напротив, непосредственно зависит от антигенного воздействия. Лишь при контакте с антигеном в них начинается развитие процессов пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

К ЦЕНТРАЛЬНЫМ органам иммунной системы относят ТИМУС и КОСТНЫЙ МОЗГ. Оба центральных органа иммунной системы являются местами дифференцировки определенных популяций лимфоцитов: тимус поставляет тимусзависимые или Т-лимфоциты, а в постном мозге образуются В-лимфоциты. Центральные органы иммунной системы являются органами антигеннезависимого лимфопоэза. Развитие лимфоцитов в них происходит постоянно, вне зависимости от того поступил антиген в организм или нет.

Костный мозг относится так же к центральным органам иммунной системы в связи с тем, что он является источником стволовых клеток лимфопоэза и других клеток крови человека, а так же тучных и дендритных клеток.

К ПЕРИФЕРИЧЕСКИМ лимфоидным органам относятся: селезенка, лимфатические узлы, миндалины, а также ассоциированная с кишечником, с бронхами и кожей лимфоидная ткань (внутриэпителиальные лимфоциты слизистых оболочек). Не забывайте, что к периферическим лимфоидным органам относятся небные миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки, червеобразный отросток - аппендикс. К моменту рождения они еще слабо сформированы, так как контакта с антигеном не было. Лимфопоэз осуществляется в них при наличии антигенной стимуляции. Т.о. пролиферация и антигензависимая дифференцировка происходит только тех лимфоцитов, которые имеют антигенспецифические рецепторы к конкретным антигенам, поступившим из вне или образовавшимся в организме. И в организме увеличивается клон клеток имеющих специфический рецептор к данному антигену. Периферические органы иммунной системы заселяются Т- и В-лимфоцитами из центральных органов, при этом каждая популяция лимфоцитов мигрирует в определенные области периферических органов, которые называются тимусзависимые или тимуснезависимые зоны. Экспериментально было доказано, что тимусзависимые зоны у неонатально тимэктомированных мышей практически лишены лимфоцитов, в то время как тимуснезависимые зоны заселены ими нормально. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них постоянно, а через некоторое время, в особенности после контакта с антигеном, включаются в рециркуляцию лимфоцитов.

Клетки лимфатической системы развиваются из общей мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки (HSC). А затем клетки предшественники лимфопоэза мигрируют в соответствующие органы, где определяется их дальнейшее развитие. Развитие В-лимфоцитов происходит там же в костном мозге, а Т-лимфоциты (тимические) развиваются в тимусе. Т-клетки ответственны за иммунный ответ клеточного типа, а В-клетки — за иммунный ответ гуморального типа. Гуморальный иммунный ответ характеризуется выработкой антител, взаимодействующих с определенным антигеном. Клеточный - образованием клеток- эффекторов, так называемых Т-эффекторов (цитотоксических Т-лимфоцитов), которые способны разрушать клеточные антигены (опухолевые клетки, вирусинфицированные клетки, мутировавшие клетки, клетки трансплантата).

Обратите внимание на способность лимфоцитов рециркулировать. Из центральных органов иммунной системы они поступают в кровяное русло, а оттуда поступают в периферические органы иммунной системы в соответствующие Т-зависимые или В-зависимые зоны, или через посткапиллярные венулы проходят в любые ткани (в межклеточное вещество). В периферических органах иммунной системы лимфоциты могут задерживаться или опять поступать в кровоток, через который заселять новые периферические лимфоидные органы. Лимфоциты, попавшие в нелимфоидные ткани, проходят по межклеточным промежуткам и вместе с межклеточной жидкостью собираются в лимфатических сосудах. С током лимфы они поступают в ближайший лимфатический узел. Там они могут задерживаться или вместе с лимфой через грудной лимфатический проток поступают в кровеносную систему. Далее опять - в периферические органы иммунной системы или в нелимфоидные ткани. Все органы топографически разобщены, но образуют единую систему благодаря постоянной миграции и рециркуляции клеток в них через кровь, лимфу, тканевую жидкость.

Таким образом, Т- и В-лимфоциты находятся в динамическом состоянии, обусловленном постоянным их обновлением и рециркуляцией.

Лимфоциты обладают высокой интенсивностью рециркуляции через кровеносное русло. Время одного цикла рециркуляции равно около 1 ч. Так, через 1 лимфоузел за 1 сутки проходит примерно 25-109 лимфоцитов. Причем эта рециркуляция не является свободной диффузией. Лимфоцит всегда попадает в определенный лимфоидный орган или в определенную нелимфоидную ткань. Каким образом? На этот вопрос найден ответ в последние годы. Оказывается на клеточной мембране лимфоцита экспрессируются (появляются) определенные молекулы, которые называются хоминг-рецепторы (homing - от английского home - дом). Если лимфоцит должен переместиться в лимфатический узел, на его поверхности появляется хоминг-рецептор - мембранная молекула L-селектин (L-selectin - от англ “select" и “lectin"). А на эндотелиальных клетках посткапиллярных венул того органа, где нужен этот лимфоцит, экспрессируются молекулы, комплементарные определенному хоминг-рецептору и называемые адрессинами или Е-селектинами. L-селектин на лимфоцитах и адрессин на эндотелиальных клетках обеспечивают направленную миграцию лимфоцитов в определенный орган.

В процессе селективной миграции лимфоцитов (как и всех лейкоцитов) определяющее значение играют молекулы адгезии или их называют рецепторами контактного взаимодействия (САМ - cell adhesion molecules): L-селектины, Е-селектины (L - лейкоцитарный, Е - эндотелиальный), а также другие молекулы адгезии - интегрины. Затем в направленном движении лейкоцитов играют роль хемокины - хемотаксические цитокины, усиливающие экспрессию интегринов, активирующие направленное перемещение лейкоцитов.

Иммунологическая реактивность - это комплекс иммунных реакций специфического ответа на конкретный антиген. К основным видам (типам) иммунных реакций относятся:

<* Гуморальная иммунная реакция, в конечном результате которой происходит выработка антител - способных связываться с антигеном и способствующих элиминации антигена. Антитела, секретируемые В-лимфоцитами, используются организмом для борьбы с внеклеточными инфекционными агентами;

<* Клеточно-опосредованная иммунная реакция осуществляется Т-лимфоцитами эффекторами, которые способны уничтожить чужеродные клетки (опухолевые, клетки, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными агентами). Этот вид иммунной реакции является основой противовирусного, противоопухолевого, противогрибкового иммунитета и отторжения трансплантата! Другая субпопуляция Т-лимфоцитов - Т-хелперы, координируют иммунный ответ путем контактных межклеточных взаимодействий и выделения растворимых факторов - цитокинов. Т-хелперы участвуют в стимуляции как В-лимфоцитов, так и клеточного иммунного ответа.

Первичный иммунный ответ - иммунный ответ, возникающий при первом контакте с антигеном. Вторичный иммунный ответ - иммунный ответ на повторный контакт с одним и тем же антигеном. Как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ имеют определенную скорость и при повторном попадании агента развиваются значительно быстрее и имеют качественные особенности. Важной особенностью первичного иммунного ответа является образование Т- и В-лимфоцитов памяти, которые могут сохраняться в организме от нескольких дней до десятилетий, и обуславливать иммунологическую память.

<* Иммунологическая память — это способность к ускоренному и более сильному иммунному ответу при повторном контакте иммунной системы сданным антигеном.

При повторном контакте с антигеном первыми в иммунный ответ вступают клетки памяти. При вторичном иммунном ответе латентный период и период логарифмического удвоения титра антител сокращаются примерно вдвое.

<* Иммунологическая толерантность - состояние специфической иммунологической неотвечаемости (ареактивности) в отношении того или иного антигена. Важную роль играет толерантность к собственным (аутологичным) антигенам организма, что предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Различают естественную и приобретенную толерантность. В развитии естественной толерантности ведущую роль играет центральная тимическая толерантность к аутоантигенам, которая обусловлена делецией (гибелью) в тимусе аутореактивных Т-лимфоцитов. В костном мозге делетируются (удаляются путем апоптоза) аутореактивные В-лимфоциты. Искусственную толерантность можно индуцировать: введением малых или больших доз антигена, пероральным введением антигена, с помощью иммуносупрессивных препаратов, облучением, что применяется для предотвращения отторжения трансплантата, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Антигены

АНТИГЕНЫ - это биополимеры, способные вызывать иммунологические реакции: синтез антител, реакции клеточного иммунитета, повышенную чувствительность, иммунологическую толерантность, а также иммунологическую память.

Антигены могут быть естественными и искусственно синтезированными, инфекционными и неинфекционными, растворимыми или клеточными (корпускулярными) субстанциями, способными индуцировать иммунный ответ и вступать в реакцию с продуктами этого ответа (напр, с антителами или с кпетками-эффекторами). Антигенами, как правило, являются высокомолекулярные вещества с характерным химическим строением. Антигенные свойства отдельных веществ могут проявляться тогда, когда они входят в состав сложных систем и смесей. Поэтому термин «антиген» применяют к таким сложным системам, как микробные, растительные и животные клетки, тканевые экстракты, биологические жидкости. При этом имеются в виду отдельные, содержащиеся в этих системах антигены. Антигены подразделяются на ПОЛНЫЕ и НЕПОЛНЫЕ. Неполные чаще называют гаптенами. ПОЛНЫЕ антигены индуцируют выработку специфических факторов иммунитета и взаимодействуют с ними. По химической природе полные антигены - белки (р), полисахариды. гликопротеиды (др), липополисахариды, нуклеопротеиды, полипептиды.

ГАПТЕНЫ - это субстанции, которые не вызывают иммунный ответ самостоятельно, но приобретают эту способность будучи конъюгированными с высокомолекулярными белковыми НОСИТЕЛЯМИ или в смеси с ними. Гаптены подразделяются на ПРОСТЫЕ и СЛОЖНЫЕ. Простые гаптены - это низкомолекулярные соединения или простые химические вещества такие, как никель, хром, бериллий, динитрофенол, анилин, эфирные масла. Сложными гаптенами могут быть липиды, нуклеиновые кислоты, олигопептиды, стероиды, лекарственные препараты и др. Гаптены, попадая в организм, соединяются со структурными и функциональными компонентами данного индивида (белками), приобретают свойства полноценных антигенов и индуцируют иммунный ответ. Антитела, образующиеся к гаптену связанному с белком, в последующем могут также реагировать и со свободным гаптеном. Ряд гаптенов при повторном поступлении вызывают аллергические реакции - гиперчувствительность (I, IV типов). Например, хром, никель, ДНХБ.

Основные свойства, характеризующие вещество как антиген, таковы:

ЧУЖЕРОДНОСТЬ, АНТИГЕННОСТЬ, ИММУНОГЕННОСТЬ, СПЕЦИФИЧНОСТЬ.

В молекуле полного антигена различают две функционально различные единицы:

АНТИГЕННАЯ ДЕТЕРМИНАНТА (синоним ЭПИТОП) и НОСИТЕЛЬ.

Иммунологическая специфичность антигенов определяется не всей макромолекулой антигена в целом, а свойствами так называемых АНТИГЕННЫХ ДЕТЕРМИНАНТ - определённых химических группировок, находящихся на поверхности антигена.

Антигенной детерминантой называют часть молекулы антигена, оказывающая иммуногенное действие и способная взаимодействовать с антителом (активным центром антитела).

Иммунологическая специфичность антигенов изменяется при изменении их химического состава и строения. Замена одной-двух аминокислот в составе полипептидной цепи молекулы белка или концевых аминокислот часто достаточно, чтобы молекулы различались в антигенном отношении. Антигенная специфичность белка зависит и от его вторичной и третичной структуры.

Носителями в молекулах естественных антигенов чаще всего являются белки и полисахариды, а также липополисахариды и нуклеиновые кислоты. В искусственных антигенах роль носителей выполняют органические полимеры (синтетические полипептиды, полисахариды, полиэлектролиты и др.). Липиды и стероиды не антигенны, но могут играть роль гаптенов и при соединении с белками вызывать синтез антител.

Молекулярная масса антигена является признаком антигенности. Она должна быть, как правило, больше 10 тыс. Дальтон. Большинство антигенов, особенно антигены белковой природы, имеют достаточно высокий молекулярный вес. Наименьшая молекулярная масса вещества, необходимая для проявления антигенности, составляет 1000 дальтон (вазопрессин, ангиотензин).

Протеины, полипептиды с относительно невысокой молекулярной массой могут стимулировать выработку антител при парентеральном их введении с АДЪЮВАНТАМИ.

Адъюванты — это неспецифические стимуляторы иммуногенеза неорганической и органической природы. Adjuvans - (лат.) помогающий, поддерживающий. Из неорганических адъювантов широко применяются: гидрат окиси алюминия, фосфат алюминия и др. Из органических - ланолин, адъювант Фрейнда. Адъюванты широко применяют как стимуляторы выработки антител, иммунных реакций при введении антигенов в организм человека и животных. Вспомните, например АКДС — адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина, это антигены указанных возбудителей сорбированные на гидрате окиси алюминия. Многие адъюванты при парентеральном введении вызывают в тканях образование воспалительных гранулем. Воспалительная местная реакция повышает активность макрофагов в области введения антигена. Образование гранулемы предотвращает быстрое удаление антигена, поэтому он может долгое время воздействовать на иммунную систему. Указанное выше и определяет стимулирующий эффект адъювантов на иммуногенез.

В последнее время во всех странах мира проводятся изыскания по пероральной вакцинации. Связано это с признанием того факта, что воздействие на слизистую кишечника протективных антигенов бактерий и вирусов ведет к формированию полноценного иммунного ответа. Как установлено недавно, нетоксическая субъединица В-холерного токсина является активным адъювантом, усиливающим иммунный ответ слизистых человека разной локализации. Ее использование для создания (конструирования) пероральных вакцин против различных возбудителей активно сейчас разрабатывается. (*Протективные антигены - это антигенные детерминанты /эпитопы/, которые вызывают наиболее сильный иммунный ответ, что предохраняет организм от повторной инфекции данным возбудителем.)

Адъюванты используются для приготовления высокоактивных иммунных сывороток от животных. Однако знайте, что в фармакологии адъювантами называются вещества, усиливающие или пролонгирующие действие лекарственных препаратов, это другие не иммунологические адъюванты, а фармацевтические.

ВАЛЕНТНОСТЬ АНТИГЕНА определяется количеством АНТИГЕННЫХ ДЕТЕРМИНАНТ в молекуле антигена, вызывающих синтез антител различной специфичности, и одновременно связывающихся соответствующими иммуноглобулинами. Валентность белковых антигенов пропорциональна их молекулярной массе и отражает минимальное количество антигенных детерминант, одновременно участвующих в реакции антиген-антитело. Если антиген двухвалентен, то к нему вырабатываются два вида антител специфичных к двум эпитопам этого антигена. Если антигеном является бактерия или вирус, то количество антител, вырабатывающихся к ним равно суммарной валентности всех антигенных структур возбудителя. Так ВИЧ содержит наружные антигены др120, др41, внутренние р24, р17, р9, р7, р64 (обратная транскриптаза), р22 (протеаза), р31 (эндонуклеаза/интеграза) и к этим всем антигенам вырабатываются антитела, что выявляется с помощью реакции иммуноблоттинга. При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с иммунокомпетентными клетками: происходит так называемое «распознавание» антигена. В этом процессе ведущую роль играют лимфоциты. По своей способности реагировать с разными популяциями лимфоцитов и вызывать специфические иммунологические реакции антигены делятся на ТИМУС-ЗАВИСИМЫЕ и ТИМУС-НЕЗАВИСИМЫЕ.

ТИМУС-ЗАВИСИМЫЕ антигены - это те антигены, реакция на которые генетически контролируется комплексом гистосовместимости и осуществляется с обязательным участием Т-лимФоиитов (Т-лимфоцитов-хелперов), а также макрофагов и В-лимфоцитов.

Большинство (!) природных антигенов относятся к тимус-зависимым антигенам: трансплантационные, тканеспецифические антигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, многие антигены вирусов, антигены чужеродных эритроцитов. Участие Т-лимфоцитов в иммунном ответе на тимус-зависимые антигены оказывает влияние, как на количественные, так и на функциональные показатели иммунной системы.

ТИМУС-НЕЗАВИСИМЫМИ называются те антигены, выработка антител к которым осуществляется В-клетками без участия Т-клеток (не зависит от функции Т-хелперов). К тимус-независимым антигенам относятся некоторые микробные полисахариды и липополисахариды (пневмококковый полисахарид, полисахарид кишечной палочки). К тимус-независимым антигенам относятся митогены В-лимфоцитов (полисахариды, митоген лаконоса), которые вызывают поликлональную стимуляцию В-клеток, то есть все тимуснезависимые антигены обладают способностью активировать В-лимфоциты различной иммунологической специфичности. Определяющим в структуре тимус-независимости антигена являются жесткость структуры и множество тождественных друг другу антигенных детерминант, представляющих собой мультигаптенную обойму. Тимус-независимым антигенам характерно наличие большого количества одинаковых эпитопов (детерминант) и большая молекулярная масса. Они без участия Т-лимфоцитов помощников активируют В-лимфоциты. Тимус-независимые антигены индуцируют синтез антител, в основном принадлежащих к классу иммуноглобулина М. Не могут быть антигеном неорганические кислоты, вода, NaCI, моно- и дисахариды, аминокислоты.

Антигены классифицируются по ГЕНЕТИЧЕСКОМУ происхождению.

АНТИГЕНЫ, против которых развивается аутоиммунный ответ, называют АУТОАНТИГЕНАМИ. Их разделяют на две группы: первичные или истинные, и вторичные или патологические. Первичными аутоантигенами являются вещества собственных нормальных тканей, лишенных в эмбриональном периоде контакта с иммунокомпетентными клетками: а именно ткань головного мозга, хрусталика, тестикулярная ткань, коллоид щитовидной железы, сперма. К этим тканям не развивается иммунологической толерантности. Антигены указанных тканей называются секвестрированными антигенами, так как находятся за барьерами.

При разрушении или повышении проницаемости (травма, воспалительный процесс) гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гемато-офтальмического и т.д.), отделяющих эти антигены от иммунной системы, иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные. Это сопровождается формированием иммунного ответа с возможной последующей аутоиммунной реакцией. Например, при нарушении гематотестикулярного барьера, возможен иммунный ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка.

Вторичным аутоантигеном может быть любая ткань организма, изменившая свои физико­химические свойства под действием экзогенных факторов (например, ожоговые, тепловые, холодовые антигены возникают из-за изменения структуры молекул собственного организма под действием физических факторов). Тканевые антигены различающиеся внутри вида называются ИЗОАНТИГЕНАМИ. Различают эритроцитарные, лейкоцитарные, тромбоцитарные и другие изоантигены.

Впервые изоантигены эритроцитов описал К.Ландштейнер в 1901 году. К изоантигенам человеческих эритроцитов относятся: основные системы - АВО, резус; к минорным - изоантигенные системы MN, Льюис, Келл, Даффи, Лютеран, Рр, Кидд, Джей. При переливании крови: кровь и донора, и реципиента обязательно тестируется на наличие основных эритроцитарных изоантигенов. Минорные эритроцитарные изоантигены обычно не учитываются. Однако их наличие обусловливает развитие посттрансфузионных реакций особенно при многократном переливании крови пациенту, ведь минорные изоантигенные системы как правило в клинике не тестируются. Лейкоцитарные антигены называются HLA - human leucocyte antigen. Набор этих антигенов индивидуален для каждого человека и они находятся на всех ядросодержащих клетках человека. При переливании крови происходит сенсибилизация реципиента к HLA антигенам донора.

КСЕНОАНТИГЕН (ксеногенный антиген, гетерологичный антиген - устар.) - антиген, имеющий происхождение от представителя другого вида. Например, лошадиная сыворотка является ксеногенным антигеном для человека. Ксеногенные антигены, как правило, являются высоко иммуногенными.

ПЕРЕКРЕСТНО— РЕАГИРУЮЩИЕ АНТИГЕНЫ. Если на двух различных молекулах антигенов имеются одинаковые или сходные антигенные детерминанты, то антитела вырабатывающиеся на один антиген будут реагировать и со вторым антигеном. Так наличие общих антигенных детерминант у β-гемолитического стрептококка и соединительной ткани (коллагена) клапанов сердца, обуславливает развитие ревматического поражения клапанного аппарата (ревматического эндокардита) после перенесенной ангины. Перекрестные антигены ряда микробов, вирусов и тканей человека могут индуцировать возникновение аутоиммунных процессов! Антигенной мимикрии (подобию) антигенов бактерий и вирусов с антигенами тканей человека в последнее время уделяется большое внимание при спондилоартропатиях, сахарном диабете 1 тип, болезни Грейвса и других.

Недавними исследованиями Kato Takeo (1997) установлено, что супероксиддисмутаза человека и белок р17 ВИЧ-1 содержат гексапептид, который является общей антигенной детерминантой.

АНТИГЕННЫЙ ДРЕЙФ. Ряд инфекционных агентов, в частности вирусы гриппа, иммунодефицита человека и другие, обладают способностью изменять свою антигенность. Этот феномен постепенного изменения антигенной структуры называется антигенным дрейфом. Резкое изменение антигенности, что связано с мутационным процессом и генетическими рекомбинациями, называется антигенный шифт. Указанное необходимо учитывать при вакцинации, например, против гриппа, так как вакцинальный иммунитет должен быть против того сероварианта возбудителя, который вызывает заболевание в данном регионе. Поэтому вакцинация против гриппа должна проводиться только к серовариантам вируса данного определенного сезона. Если это не так, то вакцинация бесполезна. /Напомним, у вируса гриппа имеются суперкапсидные антигены - гликопротеиды: гемагглютинин и нейроминидаза. Вследствие генетических рекомбинаций возникает новый штамм вируса с новым типом гемагглютинина (антигенный шифт), к которому у людей ещё нет иммунитета, и он вызывает новую пандемию. Одной из проблем у создателей вакцины против ВИЧ, является сильная изменчивость вируса - выраженный антигенный дрейф./

СУПЕРАНТИГЕНЫ - особая группа бактериальных и вирусных антигенов, способных одновременно стимулировать большое количество Т-лимфоцитов, т.е. вызывать поликлональную активацию большого числа Т-клеток (10 - 20%). В результате этого происходит массивный, избыточный выброс стимулированными лимфоцитами биологически активных пептидов (цитокинов), которые играют важную роль в патогенезе ряда пищевых отравлений, инфекций, септических состояний. После поликлональной активации лимфоциты погибают, что сопровождается выраженным иммунодефицитом. К суперантигенам относятся стафилококковые энтеротоксины (SE), токсин синдрома токсического шока (TSST-1 - toxic shock syndrome toxin-1), токсин эксфолиативного дерматита и ряд белков вирусов Эпштейна-Бар, бешенства, ВИЧ.

Ряд опухолей на своей поверхности содержат ОПУХОЛЬАССОЦИИРОВАННЫЕ АНТИГЕНЫ. К ним относятся: вирусные антигены (вирусиндуцированных опухолей); эмбриональные антигены (РЭА - раково-эмбриональный антиген, АФП - альфа-фетопротеин); нормальные клеточные белки, но на малигнизированных клетках экспрессированные в больших количествах (на много больших, чем на нормальных клетках).

Примером опухолевых антигенов является MUC-1 антиген - недостаточно гликозилированный муцин, который выявляется на опухолевых клетках рака молочной железы, рака поджелудочной железы.

ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ - антигены, появляющиеся на цитоплазматической мембране клеток, в процессе их дифференцировки. По этим антигенам (их наличию или отсутствию) можно определить направление развития клетки, функциональную специфичность клетки, её степень зрелости. В обычном световом микроскопе все лимфоциты имеют одинаковый вид и форму. Поэтому именно дифференцировочные антигены служат специфическими маркёрами, по которым можно различать в частности популяции и субпопуляции лимфоцитов. Дифференцировочные антигены обозначаются CD (от англ. clusters of differentiation (кластеры дифференцировки). Например, Т-лимфоциты, развивающиеся в тимусе, имеют на своей цитоплазматической мембране СDЗ-антиген (цифра после CD это номер международной классификации). На В-лимфоцитах этого антигена нет. Поэтому CD3 является маркером тимических лимфоцитов. Если на лимфоците этот антиген выявлен - значит это Т-лимфоцит. Поэтому, в последнее время, вместо обозначения Т-лимфоцит, эту клетку называют СDЗ-клетка.

В последние годы на поверхности многих микроорганизмов выявлены высоко консервативные структуры, которые синтезируются только микроорганизмами и их нет у человека. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (англ. РАМР (pathogen-associated molecular patterns). К ним на поверхности фагоцитов имеются рецепторы - «образраспознающие рецепторы» (PRR - pattern-recognition receptors). Распознавание РАМР каким-либо PRR является сигналом наличия в организме хозяина инфекции и активации фагоцитоза.

2. Цель и задачи

Цель занятия: изучить основные функции защитных систем организма, формы иммунного ответа.

Студент должен знать:

1. Структуру органов иммунной системы.

2. Развитие лимфоцитов, их деление на Т- и В- клетки.

3. Циркуляцию стволовых клеток и рециркуляцию лимфоцитов.

4. Первичный, вторичный иммунный ответ, гуморальный и клеточный.

5. Что такое антигены, их химическую природу, валентность антигенов.

6. Что такое гаптен, виды гаптенов.

7. Тимусзависимые и тимуснезависимые антигены.

8. Изоантигены человека, эритроцитарные изоантигены, их роль при переливании крови.

9. Аутоантигены их виды.

Студент должен уметь:

1. Применить полученные знания при изучении клинической иммунологии и аллергологии для целенаправленной оценки различных иммунокомпетентных клеток, форм иммунного ответа,

2. Оценить антигенность вещества по его молекулярной массе и химической природе.

 

3. Перечень контрольных вопросов

1. Предмет и задачи иммунологии.

2. Иммунная система. Общее понятие, определение.

3. Центральные и периферические органы иммунной системы.

4. Генез (развитие и дифференцировка) лимфоцитов и их значение в формировании клеточного и гуморального иммунитета.

5. Понятие о предшественниках Т- и В-лимфоцитов.

6. Сходство и различие Т- и В-лимфоцитов.

7. Рециркуляция лимфоцитов.

8. Понятие об иммунном ответе, его формы.

9. Что такое антиген? Дайте определение. Какова химическая природа антигенов.

10. Дайте понятие чужеродности, антигенности, иммуногенности, специфичности антигена.

11. Что такое антигенная детерминанта? Дайте определение валентности антигена.

12. Чем обусловлены особенности химического строения антигенов?

13. Что такое гаптен?

14. Укажите виды антигенной специфичности?

15. Назовите изоантигены человека: эритроцитарные, лимфоцитарные, тромбоцитарные.

16. Что такое тимусзависимые и тимуснезависимые антигены?

17. Когда возникают аутоантигены? Что это за антигены?

 

4. Перечень основной литературы:

1. Хаитов P.M. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320с. -[с. 84-94]. • • • •

2. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология. Учебник. - 3-е изд., М., Медицина, 2010. - 752 с. - [с. 215 - 240].

3. Дж. Плейфер. Наглядная иммунология. М., 1999.

4. Лекции.

Перечень дополнительной литературы:

1. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М., Мир. 2000.

2. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., 1999, с. 31-54, 75-88.

 

ЗАНЯТИЕ №2

ТЕМА: СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА В ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ. СИСТЕМА МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ В ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ

1. Содержание темы

Система комплемента

В 1898 году Ю. Борде (Bordet) установил, что бактерии лизируются при добавлении к ним гипериммунной сыворотки животных. Однако способность лизировать бактерии исчезала после прогревания сыворотки при 56° С, хотя антитела в такой сыворотке сохранялись. Литическую активность можно было восстановить добавлением свежей, даже неиммунной, сыворотки. Эти опыты показали, что лизис бактерий зависит от двух факторов: антител и термолабильного, содержащегося как в иммунной сыворотке, так и в нормальной. В отсутствии комплемента иммунный лизис (лизис антителами) эритроцитов не наступает.

КОМПЛЕМЕНТ — это термолабильные сывороточные белки, которые при активации вызывают лизис мембран клеточных антигенов.

В последующем были установлены и др. биологические функции комплемента: активация фагоцитоза, освобождение биологически активных аминов из гранул тучных клеток (гистамина, серотонина, брадикинина), повышение проницаемости клеточных мембран, снижение сосудистого тонуса, положительный хемотаксис, иммунное прилипание, опсонизация. Система комплемента - одна из основных систем белков врожденного иммунитета.

Комплемент представляет собой систему сывороточных белков, состоящую из 9 компонентов и 3 ингибиторов. Компоненты, входящие в состав системы комплемента, обозначаются буквой С с порядковым номером от 1 до 9. Например, С1, С4, С2, СЗ. Первый компонент комплемента С1 состоит из трех фрагментов (субкомпонентов, белков), которые обозначаются Clq, Clr, Cls, т.о. система комплемента представлена 11 белками. При расщеплении компонентов комплемента образуются субъединицы и фрагменты, которые обозначаются номерами с малыми буквами: С2а, С2в, С4а, С4в и т.д. Фрагменты, обозначаемые буквой «а» имеют меньший размер, фрагменты, обозначаемые буквой «b» - больший размер. Так при расщеплении С4 компонента комплемента образуются фрагменты С4а и С4b. Эти, как и все остальные фрагменты обладают высокой биологической активностью. Актив