Средства, действующие на н-холинорецепторы

Химическая передача возбуждения в ганглиях совершается с помощью медиатора ацетилхолина, выделяемого окончаниями преганглионарных нейронов. Нейроны ганглия возбуждаются также никотином, поэтому их медиаторный рецептор получил название Н-холинорецептор. Помимо ганглиев Н-холинорецепторы имеются в нейронах различных образованиях мозга, в каротидном клубочке, мозговом слое надпочечника и скелетных мышцах.

НХР возбуждаются ацетилхолином, никотином, лобелином. Лобелин и цитизин возбуждают НХР каротидного клубочка, это приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.

Никотин оказывает двухфазное действие: вначале возбуждает, а затем парализует рецепторы.

 

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ГАНГЛИИ (пахикарпин, пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин)

Ганглиоблокаторами называют препараты, способные тормозить или полностью прекращать передачу возбуждения в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы. Они тормозят НХР мозгового слоя надпочечников, уменьшая выработку адреналина. Ганглиоблокаторы тормозят НХР каротидных клубочков, уменьшая их стимулирующее влияние на дыхательный центр.

Под воздействием ганглиоблокаторов происходит расширение сосудов, приводящее к понижению артериального давления, что связано с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов из сосудодвигательных центров к артериальным сосудам через ганглии симпатической системы. Уменьшение выработки адреналина и других сосудосуживающих средств является дополнительным механизмом снижения артериального давления. При приеме ганглиоблокаторов больные должны лежать. При быстром переходе их в вертикальное положение наступает ортостатический коллапс, который вызван резким снижением артериального давления и отсутствием возможности передачи регулирующего влияния центральной нервной системы через ганглии на исполнительные органы аппарата кровообращения - сердце, сосуды. Применяются для снижения артериального давления, для купирования гипертонического криза. Для управляемой гипотонии (кратковременного снижения нормального давления во время операций) применяют препараты короткого действия, например, гигроний.

Ганглиоблокаторы, тормозя проведение импульсов в ганглиях парасимпатической системы, вызывают уменьшение секреции пищеварительных желез, расслабление спазмов гладких мышц, желчных протоков, кишечника, мочеточников. Вследствие этого они применяются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Противопоказанием к применению ганглиоблокаторов является глаукома, так как данные препараты способствуют расширению зрачка.

Пахикарпин обладает способностью стимулировать сокращения матки, что необходимо учитывать при назначении препаратов беременным.

 

МИОРЕЛАКСАНТЫ

Миорелаксанты снижают тонус мышц благодаря блокаде НХР на постсинаптической мембране скелетных мышц и блокаде вследствие этого передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы. Наиболее чувствительны к ним мышцы шеи, глотки, пищевода, затем конечностей и, в последнюю очередь, мышцы диафрагмы и межреберные мышцы, что может привести к остановке дыхания. Поэтому на всякий случай при применении миорелаксантов необходимо наличие аппарата искусственного дыхания.

Применяют для проведения хирургических операций для расслабления мускулатуры, для введения гастроскопов, бронхоскопов, при судорогах, не купирующихся препаратами других групп.

По механизму действия делятся на две группы:

1. Антидеполяризующие мышечные релаксанты (тубокурарин, диплацин, ардуан).

2. Деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин).

Можно выделить также препараты со смешанным механизмом действия.

Антидеполяризующие мышечные релаксанты конкурентного типа действия блокируют НХР постсинаптической мембраны скелетных мышц и, таким образом, лишают возможности медиатор ацетилхолин соединиться с ними. Благодаря этому не происходит возбуждения НХР и следующей за ним деполяризации мембраны мышечной клетки, что равносильно отсутствию возбуждения клетки. При увеличении концентрации ацетилхолина он способен вытеснить блокатор из соединения с рецептором и, таким образом, быть его антагонистом. Для повышения содержания ацетилхолина вводят антихолинэстеразные средства (прозерин).

Деполяризующие мышечные релаксанты оказывают на постсинаптическую мембрану холиномиметической действие, но, в отличие от медиатора ацетилхолина, вызывают стойкую деполяризацию, препятствуя мембране вернуться в нормальное исходное состояние (реполяризовываться). При этом происходит торможение проведения импульсов с нерва на мышцу вследствие перевозбуждения НХР.

Миорелаксанты деполяризующего действия разрушаются холинэстеразой, поэтому при их передозировке вводят свежую цитратную кровь, которая содержит псевдохолинэстеразу. Антихолинэстеразные средства усиливают действие деполяризующих миорелаксантов за счет накопления ацетилхолина, поэтому применять прозерин в этом случае нельзя.

 

Лекция 4

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Симпатические нервы выходят из тораколюмбальной области спинного мозга. Преганглионарные волокна парасимпатической нервной системы выходят из центральной нервной системы в составе черепно-мозговых нервов (особенно III, VII, IX и X), а также третьего и четвертого сакральных спинальных корешков. Преганглионарные волокна парасимпатических нервов значительно длиннее, чем у симпатических нервов, так как ганглии парасимпатических нервов часто расположены в самих внутренних органах.

В автономной нервной системе человека существуют синапсы с химической передачей. Особенности и механизмы этой передачи в принципе те же, что и в нервно-мышечной, однако, в автономной нервной системе пре- и постсинаптические преобразования значительно разнообразнее. Синапсы симпатической нервной системы расположены либо в паравертебральных, либо в превертебральных ганглиях и нервных сплетениях, находящихся в брюшной полости. Постганглионарные немиелинизированные нервные волокна иннервируют большинство внутренних органов.

На сегодня в автономной нервной системе насчитывается более десятка типов нервных клеток, продуцирующих разные медиаторы - ацетилхолин, норадреналин, серотонин и т.д.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из холина и ацетил-коэнзима А под влиянием энзима холинацетилтрансферазы как в теле нейрона (из которого затем спускается в окончание аксона), так и в окончаниях нервных волокон. Холин захватывается нервными окончаниями из экстрацеллюлярной жидкости с помощью специального холинового переносчика, локализованного на концевой мембране.

Ацетилхолин депонируется в нервных окончаниях в цитоплазме и в синаптических везикулах в комплексе с АТФ или с нейропептидами.

Под влиянием нервного импульса в них входит Са²⁺, вызывающий продвижение везикул к внутренней поверхности пресинаптического окончания. При этом в течение 1 миллисекунды из везикул высвобождается несколько сот порций (квантов) находящихся в них ацетилхолина в синаптическую щель. Этот процесс, называемый “квантовым высвобождением ацетилхолина”, чувствителен к изменению внеклеточной концентрации Са²⁺. Двухвалентные ионы Mg²⁺, Co²⁺ и Mn²⁺, являясь антагонистами Са²⁺, угнетают передачу возбуждения в холинергическом синапсе. Ацетилхолин диффундирует в синаптическую щель и связывается со своими рецепторами, находящимися на поверхности постсинаптической мембраны. Обратимая связь ацетилхолина с рецепторами приводит к открытию катионных каналов постсинаптической мембраны, вызывая ток Na⁺ и, в меньшей степени, К⁺. Возникшая деполяризация (локальный синаптический потенциал) распространяется по всей мембране клетки, а, достигнув определенной величины, приводит к генерации потенциала действия и вызывает соответствующие изменения в функции эффекторного органа.

Быстрое удаление ацетилхолина с холинорецептора производит специфический фермент ацетилхолинэстераза, располагающаяся на мембране рядом с холинорецептором, которая гидролизирует ацетилхолин на холин и ацетат. Холин активно захватывается пресинаптическим окончанием и транспортируется внутрь его (избыток ацетилхолина или холина в синаптической щели тормозит этот процесс), где при участии ацетилкоэнзима А митохондрий и холинацетилазы снова превращается в ацетилхолин. Ацетат поступает в лимфу, а затем в кровеносное русло.

Избыток ацетилхолина, попавший в кровеносное русло, подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой, инактивирующей не только ацетилхолин, но и другие эфиры холина, и некоторые лекарственные вещества (новокаин).

На сегодня считается, что ацетилхолин (АХ) выделяется в окончаниях:

1) всех преганглионарных волокон (симпатических и парасимпатических);

2) всех постганглионарных парасимпатических волокон (вследствие этого парасимпатическую нервную систему назвали холинергической);

3) некоторых постганглионарных симпатических волокон (иннервирующих потовые железы и вызывающих расширение сосудов скелетных мышц);

4) нервов, иннервирующих мозговой слой надпочечников;

5) соматических нервов, иннервирующих скелетную мускулатуру;

6) некоторых нейронов центральной нервной системы.

На пресинаптических окончаниях существуют рецепторы, реагирующие на ацетилхолин; возбуждение одних из них способствует дальнейшему освобождению ацетилхолина, а возбуждение других – тормозит этот процесс.

Холинорецепторы мембраны эффекторного органа (гладкомышечных клеток, автоматически функционирующих Р-клеток миокарда, AV-узла, желез внешней секреции иннервируемых постганглионарными парасимпатическими нервами, а также на мембранах клеток гладкой мускулатуры желудка, матки, потовых желез, иннервируемых некоторыми постганглионарными симпатическими нервами) реагируют возбуждением на яд мухомора - мускарин, отсюда и их название М-холинорецепторы.

Холинорецепторы постсинаптической мембраны нейронов вегетативных ганглиев, ганглиоподобных образований (мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочков, нейрогипофиза) могут быть селективно блокированы введением гексаметония, холинорецепторы постсинаптической мембраны скелетных мышц не угнетаются гексаметонием, но блокируются тубокурарином, таким образом, холинорецепторы в ганглиях и нервно-мышечных синапсах различны, хотя оба типа этих рецепторов не реагируют на мускарин, но реагируют на алкалоид никотин, содержащийся в листьях табака, поэтому их назвали Н-холинорепторами.

В ЦНС есть и Н- и М-холинорецепторы, но последних – больше.

Помимо расположения в постсинаптических структурах, холинорецепторы локализуются и пресинаптически. Стимуляция пресинаптических Н-холинорецепторов способствует освобождению ацетилхолина, а стимуляция М-холинорецепторов – тормозит его.

Кроме медиаторной роли АХ обладает общебиологическим действием: усиливает легочную вентиляцию, сокращает мускулатуру бронхов, понижает бронхиальную секрецию, усиливает секрецию пищеварительного тракта и ЖКТ, перистальтику, однако эффект его кратковременный. При внутривенном введении ацетилхолин вызывает расширение сосудов, так как способствует высвобождению оксида азота (NO) из эндотелия сосудов.

 

Локализация М- и Н-холинонорецепторов и результаты их активации

Тип рецептора	Локализация	Результат активации
М	Глаз	Круговая мышца радужки	Сужение зрачка (миоз)
		Цилиарная мышца	Усиление аккомодации
	Железы	Слезная	Усиление секреции
		Слюнные	Секреция жидкой слюны
		Бронхиальные	Усиление секреции
		Железы ЖКТ	Повышение секреции
		Поджелудочная	Усиление эндокринной и экзокринной функции
	Сердце		Уменьшение сократимости, возбудимости, автоматизма, проводимости и частоты сердечных сокращений
	Гладкая мускулатура	Бронхов	Сужение
		Кишечника	Повышение моторики и тонуса
		Мочевого пузыря	Мочеиспускание
	Сфинктеры	ЖКТ	Расслабление
		Мочевого пузыря	Мочеиспускание
Н	Ганглии	Стимуляция симпатических и парасимпатических эффектов
	Мозговое вещество надпочечников	Высвобождение адреналина
	Каротидные клубочки	Рефлекторная стимуляция дыхательного центра

 

Действие АХ может быть воспроизведено с помощью фармпрепаратов. Лекарственные препараты, оказывающие на эффекторные органы действие, аналогичное постганглионарному парасимпатическому нейрону, называются холиномиметиками, противоположное - холиноблокаторами.

 

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

1. М-холиномиметики (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин).

2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, метацин, гастроцепин, апрофен, арпенал, тровентол, хлорозил, фубромеган, тропикамид, циклопентолат).

 

В каждой подгруппе различают вещества, содержащие пятивалентный (четвертичные соединения) и трехвалентный азот (третичные соединения). Четвертичные соединения, в отличие от третичных, мало растворяются в липидах, а поэтому плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и трудно проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому для получения центральных эффектов предпочитают назначать третичные соединения, а для получения периферических – четвертичные.

Холиномиметические средства делят на прямые и непрямые. Прямые холиномиметические средства – вещества, имитирующие эффекты ацетилхолина и, так же как он, активирующие холинорецепторы.

 

Различают 5 вариантов М-холинорецепторов, отличающихся друг от друга способностью активировать разные сигнальные механизмы: инициировать расщепление фосфатидилинозитолов, тормозить аденилатциклазу, открывать одни калиевые каналы (в предсердиях, нейронах головного мозга) и закрывать другие.

Активация разных М-холинорецепторов сопровождается неодинаковыми внутриклеточными и мембранными процессами, приводящими к изменению функции эффекторных органов. При этом в одном и том же органе могут быть несколько вариантов М-холинорецепторов. За исключением перензипина (гастроцепина), который избирательно блокирует М₁- холинорецепторы, применяемые в клинике агонисты и антагонисты М-холинорецепторов либо слабо, либо совсем не проявляют избирательности в отношении различных подтипов этих рецепторов.

 

М-холиномиметические средства (третичные - пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин и четвертичные – бетанехол, метахолин) вызывают:

- сокращение гладкой мускулатуры кишечника, желудка, бронхов матки, цилиарной мышцы, сфинктера радужки;

- повышение секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных желез;

- замедление проведения возбуждения в атриовентрикулярном узле, понижение возбудимости и автоматизма Р-клеток сердца.

- в глазной практике при глаукоме для сужения зрачка и связанного с ним понижения внутриглазного давления.

 

Нормальное внутриглазное давление составляет около 15 мм рт.ст., при повышении внутриглазного давления развивается глаукома. Баланс водянистой влаги глаза поддерживается ресничным (цилиарным) телом путем регуляции оттока жидкости через трабекулярную систему в Шлеммов канал. Водянистая влага поступает в переднюю камеру глаза - через зрачок и оттекает в Шлеммов канал (венозный синус склеры - круговой канал в лимбе) и в итоге - в эписклеральные вены. Трабекулярная сеть угла передней камеры глаза (Фонтановы пространства) - это крыша Шлеммова своеобразный фильтр, через который водянистая влага поступает в венозный синус.

При глаукоме открытоугольной формы из-за патологических изменений в трабекулярной сети, приводящих к снижению оттока внутриглазной жидкости, внутриглазное давление увеличивается до 24 мм рт.ст. и более. Повышение внутриглазного давления может вызвать повреждение зрительного нерва. Обычно повышенное внутриглазное давление удается снизить, увеличивая отток внутриглазной жидкости с помощью М-холиномиметиков, – таких как пилокарпин.

Радужка имеет две мышцы: круговую мышцу, получающую парасимпатическую иннервацию, и радиальную мышцу, которая иннервируется симпатическими нервными волокнами. М-холиноблокаторы и a-адреномиметики расширяют зрачок (вызывают мидриаз), в то время как М-холиномиметики и a-адреноблокаторы суживают зрачок (вызывают миоз).

 

При возбуждении М-холинорецепторов круговой мышцы глаза усиливаются парасимпатические влияния на мышцу, мышца сокращается, зрачок суживается (миоз). Происходит истончение сфинктера радужки, в результате чего освобождается внутренний угол передней камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через пространства радужно-роговичного угла и венозный синус склеры. Таким образом, уменьшается давление внутриглазной жидкости в передней камере глаза.

Кроме этого, возбуждаются МХР цилиарной мышцы, она сокращается, расслабляется циннова связка, хрусталик становится более выпуклым (спазм аккомодации).

Пилокарпин, являясь третичным амином, быстро диффундирует через роговицу во внутриглазную жидкость. Препарат понижает внутриглазное давление, вызывая сокращение ресничной мышцы, что приводит к натяжению склеральной шпоры, растягиванию трабекулярной сети и усилению оттока водянистой влаги из передней камеры глаза.

Для резорбтивных целей применяются менее токсичные ацеклидин, бетанехол: для стимуляции гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря при послеоперационной атонии этих органов и при задержке мочеиспускания, если нет обструкции мочеиспускательного канала. Очень редко применяются для прекращения приступов тахикардии.

Все М-холиномиметики вызывают миоз, приводящий к нарушению ночного видения и возникновению жалоб на затуманивание зрения. Спазм аккомодация, который увеличивает близорукость и вызывает нарушение зрения, обычно не беспокоит больных глаукомой. Однако некоторые пациенты тяжело переносят этот эффект.

При передозировке М-холиномиметиков или отравлении ими наблюдаются во всех органах симптомы резкого возбуждения парасимпатической системы: сужение зрачков, слюнотечение, понос, брадикардия, снижение артериального давления, спазм бронхов. Функциональными антагонистами М-холиномиметиков являются М-холиноблокаторы (атропин).

 

Блокаторы М-холинорецепторов (третичные - атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, четвертичные - метацин, гастрозепин, атровент) уменьшают действие ацетилхолина, высвобождающегося из окончаний постганглионарных волокон парасимпатических нервов, на М-холинорецепторы.

Чувствительность различных эффекторных органов, получающих парасимпатическую иннервацию, к действию М-холиноблокаторов неодинакова. Так, например, слюнные, бронхиальные и потовые железы высоко чувствительны к действию данных препаратов, а для расширения зрачка, паралича аккомодации и устранения влияния n.vagus на сердце требуются большие дозы М-холиноблокаторов. Еще более высокие концентрации препаратов необходимы для уменьшения парасимпатического влияния на тонус гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря. Наиболее устойчива к действию М-холиноблокаторов секреция соляной кислоты в желудке.

Ослабляя влияние парасимпатической системы на органы, М-холиноблокаторы косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы: усиливают работу сердца - применяют при брадикардии, блокаде проведения импульса; расслабляют мочевой пузырь, гладкую мускулатуру кишечника, желчных протоков - применяют при спазмах гладкой мускулатуры; уменьшают потливость, секрецию желез - применяют при гиперсоливации; расширяют бронхи - применяют при бронхоспазме; расширяют зрачок (мидриаз) - применяют для исследования глазного дна; вызывают паралич аккомодации - применяют при подборе очков.

Атропин и скопаламин широко используют:

- в анестезиологии для снижения угнетающего действия блуждающего нерва на сердце и для подавления секреции бронхиальных желез;

- для подавления спазма гладкой мускулатуры кишечника, желчевыводящих путей, мочеточников, мочевого пузыря (платифиллин, метацин);

- для ликвидации брадиаритмии (атропин);

- для предупреждения проявлений болезни укачивания (скополамин);

- для снижения желудочной секреции при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гиперацидном гастрите (пирензепин);

- при паркинсонизме (циклодол);

- для устранения бронхоспазма (атровент).

М-холиноблокаторы вызывают расслабление ресничной мышцы (циклоплегию), в результате чего возрастает натяжение цинковой связки, уменьшается кривизна хрусталика и развивается паралич аккомодации. Глаз устанавливается на дальнее видение.

Для осмотра глазного дна необходимо расширение зрачка - мидриаз. Для офтальмоскопии в основном используют М-холиноблокаторы короткого действия, например, тропикамид и циклопентолат, которые вызывают мидриаз и циклоплегию (рис. 3).

Атропин (алкалоид, содержащийся в таких растениях, как красавка (Atropa belladonna), белена, дурман) является слабым стимулятором центральной нервной системы, особенно центра n.vagus; при использовании в малых дозах может вызвать брадикардию, а в высоких – тахикардию. Скопаламин обладает успокаивающим действием и часто вызывают сонливость и амнезию.

В токсических дозах оба лекарственных препарата вызывают возбуждение, тревогу, галлюцинации и кому. Кроме того, при передозировке может быть тахикардия, расширение зрачка, сухость во рту, повышение температуры, психозы. Смерть может наступить от остановки дыхания. Для ослабления эффекта назначают антихолинэстеразные средства (прозерин).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

 

I. Препараты прямого действия

1. (М, Н-холиномиметики)

а) непосредственно возбуждающие рецепторы (ацетилхолин, карбахолин)

б) пресинаптического действия (цисаприл, аминопиридин)

1. (М, Н-холиноблокаторы) (амизил, норакин, тропацин, динезин)

II. Препараты непрямого действия - а нтихолинэстеразные средства ( прозерин, галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин, оксазил, такрин, пиридостигмина бромид, хинотилин, дистигмина бромид).

 

Карбахолин – четвертичное аммониевое соединение, поэтому он не проникают через гематоэнцефалический барьер. Препарат не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, вследствие чего обладает более продолжительным действием, чем ацетилхолин. Иногда М,Н-холиномиметики назначают при атонии желудка, кишечника или мочевого пузыря, очень редко – при предсердных аритмиях.

Лекарственные средства пресинаптического действия угнетают высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Ботулиновый токсин, продуцируемый анаэробной бациллой Clostridium botulinium, является чрезвычайно сильным экзотоксином. Ботулиновый токсин типа А используют при лечении некоторых видов дистоний – таких, как блефароспазм и стробизм. При этих заболеваниях малые дозы токсина вводят в соответствующую мышцу, чтобы вызвать ее паралич, продолжающийся около 12 недель.

М, Н-холиноблокаторы (амизил, норакин, тропацин, динезин) преимущественно блокируют холинорецепторы в ЦНС. Их применяют в качестве транквилизаторов (амизил) или антипаркинсонических средств.

 

Антихолинэстеразные средства (четвертичные – прозерин и третичные - галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин) – непрямые холиномиметики.

Ацетилхолин связывается с активными центрами (анионным и эстеразным) ацетилхолинэстеразы и вначале гидролизуется до свободного холина и ацетилированного энзима, затем распадается ковалентная ацетил-энзимная связь. Карбаминовые эфиры (прозерин, пиридостигмин) подвергаются такому же двухступенчатому распаду, как и ацетилхолин, однако разрушение карбамил-энзимной связи происходит значительно медленнее (от 30 минут до 6 часов). Фосфорорганические соединения (армин) вызывают фосфорилирование активного (эстеразного) центра фермента. Ковалентная фосфорно-энзимная связь очень стабильна и холинэстераза остается неактивной в течение сотни часов, поэтому фосфорорганические соединения относятся к ингибиторам холинэстеразы необратимого действия.

Антихолинэстеразные средства приводят к накоплению ацетилхолина в синаптической щели и благодаря этому усиливают действие последнего на М- и Н-холинорецепторы. Кроме этого, названные препараты способны сенсибилизировать холинорецепторы к ацетилхолину. Поэтому антихолинэстеразные средства имеют более широкий спектр действия, чем прямые М-холиномиметики, так как вызывают усиление нервной передачи также в ганглиях вегетативной нервной системы и в ЦНС. Кроме того, стимулируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы и применяются при миастении и для устранения эффекта миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия.

Холинорецепторы нервно-мышечных синапсов состоят из четырех различных белковых субъединиц (b, g, d и двух a), располагающихся в мембране таким образом, что они окружают ионный канал, через который проходят катионы (в основном Na⁺). Молекулы ацетилхолина связываются с двумя a-субъединицами, вызывая их конформационные изменения, в результате чего происходит открытие канала на 1 миллисекунду.

Армин и другие вещества, необратимо ингибирующие холинэстеразу, суживают зрачок и применяются при глаукоме. Однако использование антихолинэстеразных средств необратимого действия повышает риск катаракты.

Физостигмин из-за его местного раздражающего действия при глаукоме используют редко.

Галантамин, физостигмин и прозерин применяют при атонии кишечника, желудка и мочевого пузыря, при миастении и полиомиелите, для устранения эффекта миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия, иногда – для устранения тахиаритмий.

 

Миастения – это аутоиммунное заболевание, при котором нарушается нервно-мышечная передача, так как циркулирующие антитела (IgG) приводят к уменьшению числа функционирующих холинорецепторов в скелетной мускулатуре. Основными средствами для лечения миастении являются ингибиторы холинэстеразы, которые увеличивают содержание ацетилхолина в синаптической щели.

В токсических дозах ингибиторы холинэстеразы вначале вызывают симптомы чрезмерной стимуляции М-холинорецепторов: саливацию, потоотделение, сужение бронхов, повышенное содержание бронхиальных желез, рвоту, понос, частое мочеиспускание, тошнота, слюноотделение, сужение зрачка. Если лекарство липофильное (физостигмин, фосфорорганические соединения), то могут возникнуть судороги, кома и остановка дыхания. Для устранения этих явлений вводят атропин или реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, пальдом, изонитрозин), которые связываются с антихолинэстеразными средствами и отрывают их от холинэстеразы, восстанавливая ее активность. При их применении восстанавливается процесс гидролиза ацетилхолина.

 

 

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

 

I. Н-холиномиметики (цититон, лобелина гидрохлорид)

II. Н-холиноблокаторы

1. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы) (пахикарпин, пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин, арфонад, кватерон, имехин)

2. Курареподобные средства (миорелаксанты)

По механизму действия делятся на две группы:

а) антидеполяризующие мышечные релаксанты (тубокурарин, диплацин, ардуан, панкурония бромид, пипекурония бромид, квалидил, мелликтин, галламин, рокуроний).

б) деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин).

Можно выделить также в) препараты со смешанным механизмом действия.

 

Н-холиномиметики

Лобелин и цитизин при внутривенном введении возбуждают Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников, вегетативных ганглиев и каротидных клубочков. Стимуляция ганглиев приводит к увеличению освобождения медиаторов из окончаний постганглионарных волокон вегетативных, преимущественно симпатических, ганглиев, повышая этим периферическое сопротивление сосудов, артериальное и венозное давление. Этому способствуют и катехоламины, более интенсивно освобождаемые из мозгового слоя надпочечников. Стимуляция каротидных клубочков приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.

Препараты, содержащие лобелин (лобесил) и цитизин (табекс), а также анабазин используют для устранения явлений абстиненции, возникающих при прекращении курения.

Никотин приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушению функций ЦНС, оказывает двухфазное действие: вначале возбуждает, а затем парализует рецепторы.

Вещества, блокирующие холинорецепторы, называют ганглиоблокаторами или миорелаксантами (блокирующие Н-холинорецепторы (НХР) скелетных мышц). Ганглиоблокаторы, выключающие или ослабляющие действие АХ на рабочий орган, называют холиноблокаторами.

Ганглиоблокаторами (третичные - пахикарпин, пирилен, четвертичные - пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин) называют препараты, способные тормозить или полностью прекращать передачу возбуждения в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы (рис. 4). Они блокируют НХР мозгового слоя надпочечников, уменьшая выработку адреналина, блокируют НХР каротидных клубочков, уменьшая их стимулирующее влияние на дыхательный центр.

Под воздействием ганглиоблокаторов происходит расширение сосудов, приводящее к понижению артериального давления, что связано с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов из сосудодвигательных центров к артериальным сосудам через ганглии симпатической системы. Уменьшение выработки адреналина и других сосудосуживающих средств является дополнительным механизмом снижения артериального давления. При приеме ганглиоблокаторов больные должны лежать. При быстром переходе их в вертикальное положение наступает ортостатический коллапс, который вызван резким снижением артериального давления и отсутствием возможности передачи регулирующего влияния центральной нервной системы через ганглии на исполнительные органы аппарата кровообращения - сердце, сосуды. Применяются для снижения артериального давления, для купирования гипертонического криза, отеке мозга, левожелудочковой недостаточности, при острой сердечной недостаточности. Улучшение микроциркуляции в тканях используют при терапии больных с разными формами шока, инфекционными токсикозами, ожоговой болезнью, пневмонией. Для управляемой гипотонии (кратковременного снижения нормального давления во время операций) применяют препараты короткого действия (гигроний, арфонад (триметафан)).

Ганглиоблокаторы, тормозя проведение импульсов в ганглиях парасимпатической системы, вызывают уменьшение секреции пищеварительных желез, расслабление спазмов гладких мышц, желчных протоков, кишечника, мочеточников, снижают влияние блуждающего нерва на тонус гладкой мускулатуры бронхов и секрецию бронхиальных желез. Вследствие этого они применяются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при лечении хронического бронхита, для профилактики приступов бронхиальной астмы. Противопоказанием к применению ганглиоблокаторов является глаукома, так как данные препараты способствуют расширению зрачка.

Пахикарпин обладает способностью стимулировать сокращения матки, что необходимо учитывать при назначении препаратов беременным.

 

МИОРЕЛАКСАНТЫ снижают тонус мышц благодаря блокаде НХР на постсинаптической мембране скелетных мышц и блокаде вследствие этого передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы. Наиболее чувствительны к ним мышцы шеи, глотки, пищевода, затем конечностей и, в последнюю очередь, мышцы диафрагмы и межреберные мышцы, что может привести к остановке дыхания. Поэтому на всякий случай при применении миорелаксантов необходимо наличие аппарата искусственного дыхания.

Применяют в анестезиологии для расслабления скелетной мускулатуры для проведения хирургических операций для расслабления мускулатуры, для введения гастроскопов, бронхоскопов, при вправлении вывихов, репозиции обломков костей, при судорогах, не купирующихся препаратами других групп, для предупреждения мышечных сокращений во время электросудорожной терапии.

Большинство применяемых в медицине миорелаксантов конкурирует с ацетилхолином за рецепторы, но не вызывают открытия ионных каналов.

Это так называемые антидеполяризующие мышечные релаксанты конкурентного типа действия, которые имеют громоздкую молекулу, и большинство из них содержат 2 атома четвертичного азота (два катионных центра).

Миорелаксанты не проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту.

Антидеполяризующие мышечные релаксанты конкурентного типа действия блокируют НХР постсинаптической мембраны скелетных мышц и, таким образом, лишают возможности медиатор ацетилхолин соединиться с ними. Благодаря этому не происходит возбуждения НХР и следующей за ним деполяризации мембраны мышечной клетки, что равносильно отсутствию возбуждения клетки. При увеличении концентрации ацетилхолина он способен вытеснить блокатор из соединения с рецептором и, таким образом, быть его антагонистом. Для повышения содержания ацетилхолина (когда надо восстановить нервно-мышечную проводимость) вводят антихолинэстеразные средства (прозерин). Антихолинэстеразные средства в данном случае применяют вместе с М-холиноблокаторами, чтобы предупредить М-холиномиметические эффекты ацетилхолина (т.е. для сужения спектра действия антихолинэстеразных средств).

Выбор миорелаксанта часто зависит от его побочных эффектов, которые включают либерацию гистамина, М-холиноблокирующее, ганглиоблокирующее и симпатомиметическое действие.

Тубокурарин оказывает относительно продолжительное миорелаксирующее действие (30-60 мин). Тубокурарин блокирует ганглии, вызывая гипотензию, а также стимулирует высвобождение гистамина, что также может способствовать снижению артериального давления.

Галламин может вызвать нежелательную тахикардию за счет блокады М₂-холинорецепторов (преобладающих в миокарде).

Панкуроний – стероидный препарат, обладающий достаточно продолжительным миорелаксирующим действием. Может вызвать дозозависимую тахикардию.

Рокуроний – новый недеполяризующий миорелаксант с продолжительностью миорелаксирующего эффекта около 30 минут. Его действием характеризуется быстрым началом миорелаксации (через 1-2 минуты), что сходно с эффектом дитилина. Препарат не оказывает кардиоваскулярных эффектов.

Деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин (суксаметоний) – единственное лекарство этого типа, использу