Вещества пресинаптического действия

а) симпатомиметики (тирамин, эфедрина гидрохлорид)

б) симпатолитики (непрямые адреноблокаторы - резерпин, орнид, октадин).

 

СРЕДСТВА, ВОЗБУЖДАЮЩИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ

I. Дофаминергические препараты

1. Прямые дофаминомиметики (дофамин, бромокриптин)

2. Непрямые дофаминомиметики (мидантан, глудантан, L-депренил)

II. Дофаминонегативные средства (блокаторы) (церукал, аминазин, галопиридол, дроперидол)

 

Локализация дофаминовых (Д) рецепторов и результаты их активации

Тип Д-рецепторов	Локализация	Результат активации
Д1	Гладкая мускулатура сосудов: почек, брыжейки, кишечника, сердца, мозга	Релаксация
	Гладкая мускулатура нижнего сфинктера пищевода, желудка, кишечника	Релаксация, ослабление сокращений
	Подчелюстная слюнная железа	Снижение секреции
	Эндокринная часть поджелудочной железы	Повышение секреции
	ЦНС	Повышение двигательной активности
	Гипоталамус	Снижение секреции пролактина
	Триггерная зона продолговатого мозга	Тошнота, рвота
Д2	Окончания симпатических волокон	Снижение освобождения катехоламинов
	Преганглионарные вегетативные волокна	Снижение освобождения ацетилхолина, угнетение передачи импульсов в вегетативных ганглиях

 

АДРЕНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА

 

Адреномиметики – это лекарственные вещества, которые частично или полностью повторяют эффекты норадреналина, дофамина и адреналина. Они действуют либо непосредственно на a- и/или b-адренорецепторы, или косвенно на пресинаптические окончания (в верхней части рисунка), способствуя высвобождению норадреналина.

 

ВЕЩЕСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НЕПОСРЕДСТВЕННО НА АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

К прямым адреномиметикам относятся адреналин и норадреналин, а также вещества, похожие на них по структуре.

Адреналин и норадреналин разрушаются в кишечнике и обладают короткой продолжительностью действия при парентеральном введении из-за их быстрого обратного захвата и метаболизма. Адреналин повышает артериальное давление, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений (b₁-адреномиметический эффект). Стимуляция a-адренорецепторов сосудов приводит к их сужению (сосуды внутренних органов, кожи), а активация b₂-адренорецепторов вызывает расширение сосудов скелетных мышц, при этом общее периферическое сопротивление сосудов может значительно снижаться.

Адреналин воспроизводит большинство эффектов симпатической нервной системы, то есть он является симпатомиметиком.

Синтетические адреномиметики действуют не на все рецепторы, а только на некоторые. Даже норадреналин, введенный извне, а не освободившийся непосредственно в синапсе, влияет не на все рецепторы и воздействует на них в разной степени. Поэтому различают несколько групп прямых адреномиметиков.

Адреналина гидрохлорид возбуждает и a- и b-адренорецепторы. Возбуждение a- и b-адренорецепторов ЖКТ приводит к расслаблению и снижению моторики ЖКТ.

Возбуждение a-адренорецепторов сосудов приводит к их суживанию (это повышает артериальное давление и суживает сосуды слизистой носа при рините). Возбуждение a-адренорецепторов радиальной мышцы глаза приводит к расширению зрачка. Возбуждение a-адренорецепторов матки приводит к снижению тонуса матки.

Возбуждение b-адренорецепторов сердца приводит к усилению работы сердца. Возбуждение b-рецепторов бронхов приводит к расширению бронхов. Возбуждение b-рецепторов сосудов расширяет сосуды жизненно важных органов и скелетной мускулатуры. Возбуждение b-рецепторов приводит также к возбуждению аденилатциклазы, накоплению цАМФ, усилению гликогенолиза, липолиза, накоплению глюкозы, увеличению обменных процессов.

В итоге адреналин повышает артериальное давление, расширяет зрачок, замедляет работу кишечника, усиливает работу сердца, расширяет сосуды жизненно важных органов, расширяет бронхи, увеличивает обмен веществ, сокращает капсулу селезенки, применяется при аллергических реакциях, гипогликемической коме. Инъекционное введение адреналина применяют при анафилактическом шоке.

Применяется только подкожно и интракардиально. Внутривенно применять не рекомендуется во избежание появления нарушений сердечного ритма.

Адреналин и a-адреномиметики понижают внутриглазное давление за счет сужения кровеносных сосудов ресничного тела.

 

a-адреномиметики (мезатон, нафтизин, галазолин, норадреналина гидротартрат)

Норадреналин практически не влияет на b-адренорецепторы, а действуя на a-адренорецепторы сосудов, суживает их и повышает артериальное давление, что приводит к появлению рефлекторной брадикардии, которая превалирует над прямым b-адреностимулирующим действием. Применяется только внутривенно.

a₁-адреномиметики (агонисты a₁-адренорецепторов) применяют при ринитах в качестве средств, повышающих артериальное давление. a-адреномиметик мезатон (фенилэфрин) вызывает мидриаз без изменения реакции зрачка на свет и без нарушения процесса аккомодации. После завершения осмотра глазного дна можно использовать физостигмин или пилокарпин в качестве антагонистов мидриатиков.

a₂-адреномиметики (агонисты a₂-адренорецепторов в ЦНС), в частности, клофелин (клонидин) являются гипотензивными средствами центрального действия.

 

b₁ и b₂-адреномиметики (изадрин (изопреналин)) стимулируют b-адренорецепторы, увеличивая частоту и силу сердечных сокращений и вызывая расширение сосудов. В результате этого диастолическое давление снижается, а систолическое давление изменяется мало.

Применяются при блокадах проведения импульса, при бронхиальной астме.

b₁-адреномиметики (добутамин) иногда используют при острой сердечной недостаточности для стимуляции сократимости миокарда.

b₂-адреномиметики (сальбутамол, астмопент, алупент, фенотерол, тербуталин) не являются абсолютно селективными средствами. Они обладают выраженным бронхорасширяющим действием при использовании в дозах, в которых оказывают минимальное влияние на сердце, расслабляют гладкую мускулатуру эндометрия, поэтому их применяют при бронхиальной астме и в качестве токолитиков для предотвращения преждевременных родов. Не разрушаются моноаминооксидазой и, вероятно, не подвергаются обратному нейрональному захвату.

 

 

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

 

a- и b-адреноблокаторы (лабетолол, проксодолол) расширяют сосуды и уменьшают работу сердца, применяются для снижения артериального давления.

a-адреноблокаторы имеют ограниченное клиническое применение. Уменьшают тонус артериальных и венозных сосудов, вызывая снижение периферического сопротивления сосудов и снижение артериального давления. Они извращают прессорный эффект адреналина, поскольку на фоне блокады a-адренорецепторов проявляется сосудорасширяющее действие адреналина за счет активации b₂-адренорецепторов, в результате чего периферическое сопротивление сосудов падает. a-адреноблокаторы вызывают рефлекторную тахикардию, которая сильнее выражена при использовании неселективных препаратов, которые также блокируют пресинаптические a₂-адренорецепторы, в результате чего усиливается высвобождение норадреналина, который стимулирует b-адренорецепторы сердца. Празозин, селективный a₂-адреноблокатор, вызывает менее выраженную тахикардию и иногда используется для лечения артериальной гипертензии, для купирования гипертонического криза, спазмах периферических сосудов, стенокардии, при лечении трофических язв конечностей.

Феноксибензамин - a-адреноблокатор необратимого действия - применяют при феохромоцитоме для уменьшения a-адреномиметических эффектов катехоламинов.

При применении a-адреноблокаторов может быть ортостатический коллапс, понос.

 

b-адреноблокаторы (антагонисты b-адренорецепторов) (в нижней части рисунка справа) являются важными средствами лечения артериальной гипертензии, стенокардии, нарушений сердечного ритма и глаукомы. Антиаритмический эффект связан с блокадой b-рецепторов сердца от действия адреналина и мембраностабилизирующим действием, гипотензивный - с уменьшением сократительной способности миокарда и величины сердечного выброса крови; лечебный эффект стенокардии объясняется понижением потребности миокарда в кислороде и более экономным расходованием доставляемого с кровью кислорода.

Тимолол - препарат выбора при глаукоме открытоугольной формы. Он блокирует b₂-адренорецепторы ресничного тела, что ведет к снижению секреции внутриглазной жидкости. Кроме того, тимолол может блокировать b-адренорецепторы афферентных кровеносных сосудов. Возникающее в результате этого сужение сосудов уменьшает процесс ультрафильтрации и образование водянистой влаги. Тимолол не оказывает свойственного пилокарпину нежелательного действия на глаз, однако его способность хорошо всасываться может быть причиной развития брадикардии и бронхоспазма у больных бронхиальной астмой.

b-адреноблокаторы различаются по степени их липофильности и кардиоселективности. Все они блокируют b₁-адренорецепторы сердца и одинаково эффективно понижают артериальное давление и предупреждают приступы стенокардии. Чем более липофильны лекарства, тем быстрее они всасываются в кишечнике, активнее подвергаются метаболизму в печени и быстрее элиминируют из организма. Липофильные b-адреноблокаторы проходят через гематоэнцефалический барьер и оказывают центральное действие (например, нарушение сна). Вместе с тем b-адреноблокаторы в меньшей степени вызывают сужение периферических сосудов (симптом холодных рук и ног) и не уменьшают вызванную физической нагрузкой гипогликемию (стимуляция глюконеогенеза в печени идет через b-адренорецепторы). Кардиоселективность b-адреноблокаторов относительна и уменьшается с увеличением дозы. Даже кардиоселективные препараты могут оказывать слабое b-адреноблокирующее действие и тем самым вызывать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой. Некоторые b-адреноблокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью (частичные агонисты) хотя клиническая важность этого их свойства дискутируется.

Поэтому b-адреноблокаторы (даже селективные b₁-адреноблокаторы) противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой, сердечной недостаточностью, блокадами сердца и брадикардией.

ВЕЩЕСТВА ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) имеют структурное сходство с норадреналином, поэтому подвергаются обратному нейрональному захвату нервными окончаниями, где вызывают выброс адреналина из везикул в аксоплазму. В аксоплазме некоторое количество медиатора метаболизируется МАО, но оставшийся норадреналин высвобождается в синаптическую щель и возбуждает a- и b-адренорецепторы.

Эфедрин не только увеличивает высвобождение норадреналина из пресинаптической мембраны, но также оказывает прямое стимулирующее влияние на адренорецепторы. Эффекты эфедрина сходны с действием адреналина, но более продолжительны. Эфедрин оказывает умеренное стимулирующее влияние на ЦНС. Фенамин (амфетамин) не разрушается МАО. Его периферические эффекты (тахикардия, гипертензия) и центральное психостимулирующее действие главным образом связаны с усилением высвобождения катехоламинов из пресинаптической мембраны нервных окончаний. Фенамин обладает более выраженным психостимулирующим эффектом, так как проникает через гематоэнцефалический барьер, повышает настроение и жизненный тонус, действует как анорексиген (понижает аппетит). К фенамину может развиваться лекарственная зависимость, поэтому он пользуется очень редко.

Д-амфетамин (дексамфетамин) используют при нарколепсии (патологической сонливости) и иногда для повышения двигательной активности у детей. К лекарственным веществам амфетаминового ряда возникает лекарственная зависимость.

 

Симпатолитики - средства, которые нарушают процессы биосинтеза, накопления и выделения медиатора (норадреналина). Они вызывают значительное истощение запасов катехоламинов в тканях. Механизмы действия заключаются в угнетении биосинтеза медиатора, опустошении его запасов в адренергических окончаниях, задержке выделения медиатора из адренергических окончаний и ограничении поступления его в окончания.

Из-за уменьшения медиатора симпатической нервной системы сосуды расширяются, работа сердца угнетается. Это приводит к стойкому снижению артериального давления при длительном применении.

Побочные эффекты: ортостатическая гипотония, диарея, отек слизистой носа, бронхоспазм и др.

 

 

Таким образом, эффекты симпатической нервной системы наиболее ярко проявляются при развитии “реакции страха или бегства”. Среди возбуждающих и тормозных эффектов можно отметить следующие: 1. расширение зрачка (больше света достигает сетчатки); 2. расширение бронхов (способствует усилению легочной вентиляции); 3. увеличение силы и частоты сердечных сокращений; повышение артериального давления (больше крови требуется для усиленной работы скелетной мускулатуры); 4. сужение сосудов кожи и внутренних органов и расширение сосудов скелетной мускулатуры (необходимое перераспределение крови в мышцы), расширение сосудов “жизненно важных органов”: сердца, легких, мозга; для снабжения организма дополнительной энергией происходит стимуляция гликогенолиза и повышается уровень глюкозы в крови. Тонус желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря снижается.

 

 

Лекция 6

 

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

 

Снотворными препаратами называются вещества, применяющиеся при бессоннице и вызывающие состояние сна.

Механизм действия снотворного средства сводится к ослаблению процесса возбуждения и усилению процесса торможения.

При длительном назначении снотворных средств наступает привыкание, т.е. ослабление их действия. Наиболее выраженное привыкание отмечается при назначении барбитуратов, так как они вызывают образование микросомальных ферментов, разрушающих их. Поэтому препараты нельзя назначать длительно, препараты надо менять.

Снотворные препараты следует принимать за 20-30 мин до сна.

Назначаются тогда, когда причина бессонницы неизвестна или ее нельзя устранить.

При нарушении процесса засыпания, но достаточной продолжительности сна применяют препараты короткого и среднего действия. Для удлинения сна (в случаях, когда засыпание не нарушено, но сон кратковременный) назначают снотворные короткого и быстрого действия.

Основное требование, предъявляемое к снотворным препаратам, состоит в том, чтобы они вызывали сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном. Обычно снотворные укорачивают фазу “быстрого” сна. При их отмене наступает “ феномен отдачи ” (удлинение фазы “быстрого сна” и из-за этого кошмары).

Препараты, которые накапливаются в организме, вызывают “ последействие ” - сонливость, вялость.

Снотворные применяют не только при бессоннице, но и в качестве седативных (1/5 - 1/10 часть разовых максимальных доз), противосудорожных средств, для потенцирования гипертонических средств, спазмолитических, антигистаминных.

Классификация снотворных средств:

1. Производные барбитуровой кислоты - барбитураты (фенобарбитал, эстимал).

2. Производные бензодиазепина (нитразепам).

3. Производные алифатического ряда (бромизовал, хлоралгидрат, магния сульфат).

4. Производные гамма-аминомасляной кислоты (натрия оксибутират).

1. Механизм действия барбитуратов: угнетают восходящую ретикулярную формацию. Вызывают привыкание, синдром отмены, последействие, нарушают структуру сна.

2. Производные бензодиазепина угнетают лимбическую систему и связь лимбической системы с корой. Взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами, функционально связанными с гамма-аминомасляными рецепторами и повышают чувствительность этих рецепторов к тормозному действию гамма-аминомасляной кислоты. Вызывают привыкание и пристрастие.

3. Магния сульфат угнетает передачу возбуждения в возбуждающих синапсах. Хлоралгидрат из-за раздражающего действия применяют в виде клизм с крахмальной слизью.

4. Натрия оксибутират действует подобно медиатору торможения (гамма-аминомасляной кислоте). Не нарушает структуру сна. Не вызывает привыкание. Мало вызывает пристрастие. Действует достаточно долго.