Этиология соматотропной недостаточности.

 

Нозологическая форма	Этиология
I. В Р О Ж Д Е Н Н Ы Е Ф О Р М Ы
Наследственный дефицит СТГ	Изолированная недостаточность СТГ	Дефекты гена GH1, приводящие к нарушению структуры молекулы СТГ.	Тип IА, аутосомно-рецессивный (делеции, сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутации, составная гетерозиготность).
Тип IВ, аутосомно-рецессивный (сплайсинг-мутации, сдвиг рамки считывания, составная гетерозиготность).
Тип II, аутосомно-доминантный (сплайсинг-мутации, миссенс-мутации).
Тип III, Х-сцепленный (делеции фрагментов длинного или короткого плеча Х-хромосомы, дупликация фрагмента Х-хромосомы
Дефект гена рецептора СТГ-РГ
Другие формы (дефект гена СТГ-РГ?)
Множественная недостаточность гормонов аденогипофиза	Дефект гена Pit-1	Аутосомно-рецессивный, тип наследования. В результате точечных мутаций возникает дефицит СТГ, ТТГ, ПРЛ.
Дефект гена Prop-1	Аутосомно-рецессивный, тип наследования. В результате точечных мутаций возникает дефицит СТГ, ТТГ, ПРЛ, гонадотропных гормонов и иногда АКТГ.
Другие формы
Врожденные пороки развития ЦНС	Множественная недостаточность гормонов аденогипофиза	1. Анэнцефалия, голопрозэнцефалия, циклопия, орбитальный гипертелоризм 2. Врожденная аплазия, гипоплазия или эктопия гипофиза (пустое турецкое седло) 3. Септо-оптическая дисплазия (синдром Де Морзье) 4. В сочетании с дефектами неба 5. Синдром единственного центрального резца
В сочетании с другими наследственными заболеваниями	1. Синдром Ригера 2. Панцитопения Фанкони
Внутриутробные инфекции	1. Краснуха 2. Цитомегалия и др.
Периферическая нечувствительность	Синдром Ларона	Дефект гена рецептора СТГ (делеции, миссенс-мутации, нонсенс-мутации, дефект сплайсинга, сдвиг рамки считывания, приводящие к нарушению ИФРСБ)
Первичный дефицит ИФР-I	Дефект гена ИФР-I
Карликовость пигмеев	Резистентность к ИФР-I
Синдром Коварского	Биологически неактивный СТГ (точечные мутации, приводящие к нарушению пространственной структуры молекулы СТГ).
II. П Р И О Б Р Е Т Е Н Н Ы Е Ф О Р М Ы
Опухоли гипоталамо-гипофизарной области	1. Краниофарингиома 2. Герминома 3. Аденома гипофиза 4. Гамартрома 5. Нейрофиброма
Опухоли черепа вне гипоталамо-гипофизарной области	1. Астроцитома 2. Эпендимома 3. Глиома 4. Медуллобластома 5. Назофарингеальные опухоли
Результат лучевой терапии, лечения цитостатиками и т.п.	1. При лейкозе, 2. При лимфоме 3. Др. опухоли
Другие причины	1. Травма черепа, прежде всего перинатальная (тяжелая гипоксия, внутричерепные кровоизлияния), хирургическая 2. Нейроинфекции 3. Инфильтративные процессы (гистиоцитоз, саркоидоз) 4. Поражение ЦНС при инфекционных заболеваниях (туберкулез, токсоплазмоз, бруцеллез и другие)
Приобретенная резистентность к СТГ	1. Антитела к СТГ при введении препаратов СТГ 2. Антитела к СТГ при аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит, миастения 3. Голодание (прежде всего дефицит белка).
III. И Д И О П А Т И Ч Е С К И Й Г И П О П И Т У И Т А Р И З М

 

Врожденная недостаточность СТГ проявляется отставанием в росте, как правило, более, чем на 3 SD, причем при поздней диагностике заболевания SDS роста может быть ниже –5. Скорость роста у детей при выраженной недостаточности СТГ обычно не превышает 2-3 см/год, но при частичном дефиците гормона может соответствовать нижней границе нормы, поэтому точнее оценить этот показатель следует по таблице. SDS скорости роста при недостаточности СТГ чаще -3 и ниже. Существенное снижение роста и скорости роста диагностируют обычно через 2-3 года от начала заболевания, т.е. при врожденном гипопитуитаризме задержка роста становится очевидной через несколько лет после рождения, хотя снижение скорости роста выявляют раньше. Типичным является соответствие "костного", «паспортного» возраста и "возраста для роста". Помимо снижения роста и скорости роста характерно инфантильное телосложение, тонкая, сухая, с выраженной венозной сетью кожа, замедленный рост волос и ногтей, мелкие черты лица, гипоплазия носовой перегородки, недоразвитие нижней челюсти, большой, выступающий лоб. Запаздывает закрытие родничков и швов черепа, прорезывание зубов. С возрастом появляется ожирение туловища, уменьшение мышечной и костной массы. С рождения у большинства мальчиков выявляют микропенис и недоразвитие мошонки. а в последующем микрогенитализм становится более заметным. В пубертатном возрасте и у девочек и у мальчиков имеется задержка полового развития, хотя у большей части больных (свыше 80%) наступает спонтанное половое созревание при "костном" возрасте 11-12 лет. Приблизительно у 10% детей раннего возраста имеются клинические симптомы гипогликемии и еще у 1/5 - бессимптомная гипогликемия. Интеллектуальное развитие чаще нормальное. Иногда врожденная недостаточность СТГ сочетается с дисплазией тазобедренных суставов, а в более позднем возрасте асептическим некрозом головки бедренной кости (болезнь Пертеса), эпифизеолизом бедренной кости.

Течение и выраженность симптомов изолированного дефицита СТГ, как правило, более легкие, чем при множественной недостаточности гипофизарных гормонов.

Клиника приобретенной недостаточности СТГ имеет некоторые особенности: отсутствует недоразвитие костей лицевого скелета, микрогенитализм у мальчиков; редко бывают гипогликемии и, главное, задержку роста выявляют не в первые годы жизни, а через 2-3 года после начала заболевания, и у половины детей имеются признаки поражения ЦНС (в первую очередь нарушение зрения). Приобретенный гипопитуитаризм у подростков и взрослых не сопровождается отставанием в росте.

Низкорослость вследствие нарушения чувствительности тканей к СТГ или ИФР-I клинически не отличается от таковой при врожденном гипопитуитаризме.

В соответствии с современными требованиями, диагноз гипопитуитаризма должен быть подтвержден при помощи минимум двух медикаментозных тестов (таблицы 1.6., 1.7.). Определение СТГ в крови натощак, как и в любой случайной пробе крови, диагностического значения не имеет.

В оценке результатов медикаментозных стимуляционных тестов принято придерживаться следующих нормативов: соматотропная недостаточность считается доказанной, если ни в одной из проб крови в ходе двух стимуляционных тестов уровень СТГ не превышает 7,0 нг/мл; Показатели от 7 до 10 нг/мл принято считать сомнительными или свидетельствующими о частичной недостаточности СТГ и требующими перепроверки, а уровень СТГ в любой пробе крови 10 нг/мл и выше исключает соматотропную недостаточность.

Исследование базальных уровней ИФР-I и ИФРСБ-3 в крови, особенно у детей старше 5 лет, можно использовать в амбулаторных условиях в качестве критерия для отбора детей с подозрением на соматотропную недостаточность для проведения стимуляционных тестов.

Учитывая довольно высокую вероятность сочетания соматотропной недостаточности и дефицита других тропных гормонов гипофиза, исследуют базальные уровни ТТГ, FТ₄ (или общих Т₃ и Т₄), ПРЛ, АКТГ, кортизола, а у детей пубертатного возраста - ЛГ, ФСГ и половых гормонов в крови. Следует помнить, что при некомпенсированном гипотиреозе и гипогонадизме (у подростков) возможно выявление сниженных уровней СТГ и в отсутствие гипопитуитаризма, поэтому перед проведением функциональных проб рекомендуют начать заместительную терапию соответствующими гормонами. Заключительный этап диагностики гипопитуитаризма проводят в специализированном эндокринологическом стационаре

По клиническим, анамнестическим данным и результатам стандартного обследования практически невозможно, за исключением редких случаев врожденных синдромов, выяснить причину гипопитуитаризма, поэтому больным обязательно проводят МРТ головного мозга, позволяющую выявить объемное образование, аплазию или гипоплазию гипофиза (пустое турецкое седло), некоторые пороки развития ЦНС. Это обследование является обязательным после подтверждения диагноза гипопитуитаризма и, если причина заболевания не установлена, МРТ головного мозга проводят повторно каждые 2-3 года. Дифференциально-диагностические критерии различных форм соматотропной недостаточности и нечувствительности к СТГ см. в таблице 1.12.

 

Дифференциальный диагноз различных форм гипопитуитаризма.

 

Тип нанизма	Уровни в крови	Результаты функциональных проб	Результат лечения СТГ
СТГ	ИРФ-I	Реакция СТГ на СТГ-РГ	Реакция ИРФ-I на СТГ
Наследственные:
тип IА	â	â	отр.	+	отр.
тип IБ	â	â	+	+	+
тип II	â	â	отр.	+	+
тип III	â	â	+	+	+
Врожденный и приобретенный:
гипоталамический	â	â	+	+	+
гипофизарный	â	â	отр.	+	+
Нанизм Ларона	á	â	+	отр.	отр.
Биологический неактивный СТГ	N	â,N	отр.	+	+
Карликовость пигмеев	N, á	â	+	отр.	отр.
Резистентность к ИФРI	N, á	á	+	+	отр.

 

Задержка роста при гипотиреозе, преждевременном половом развитии и других эндокринных заболеваниях не является ведущим симптомом и обсуждается в главах 5,7,8.

Степень задержки роста при соматических заболеваниях зависит от времени их появления, тяжести и длительности, но иногда, особенно при почечной патологии и некоторых врожденных пороках сердца, снижение скорости роста в течение нескольких лет может быть единственным симптомом заболевания. Задержка роста усиливается при применении агрессивных методов лечения (длительное лечение глюкокортикоидами, цитостатиками, облучение головы или лица) или при сочетанной патологии. Снижение темпов роста сопровождается отставанием "костного" возраста от паспортного, но этот показатель, в отличие от гипопитуитаризма, часто не коррелирует со степенью отставания в росте. Изменения концентрации ростконтролирующих гормонов в крови при разных формах соматической патологии различны. Так при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени и почек в первую очередь снижается уровень ИФР-I, а, кроме того, возможно удлинение периода полувыведения СТГ, нарушение синтеза ИФРСБ, чувствительности к СТГ и ИФР-I.

Психоэмоциональная низкорослость встречается у детей и подростков на фоне длительного психоэмоционального стресса и характеризуется задержкой роста и/или полового развития. Наряду с задержкой роста, бывают полифагия, полидипсия, энурез, энкопрез, стеаторея, замкнутость, эпизоды эмоционального беспокойства и нарушения пищевого поведения. Хотя при этой форме нарушения роста органического поражения ЦНС нет, у части больных наряду со снижением уровня ИФР-I отмечают снижение стимулированных уровней СТГ и иногда ТТГ и АКТГ. В отличие от гипопитуитаризма, скорость роста и концентрация гормонов в крови нормализуются после смены психосоциального окружения.

Задержка физического и полового развития конституционального генеза - это наиболее частый вариант задержки роста среди обратившихся к эндокринологу подростков, обычно мальчиков. У одного или обоих родителей или других родственников в детстве был замедленный рост и позднее половое развитие, но окончательный рост - средний. Задержку роста у ребенка замечают в пубертатном возрасте, хотя снижение темпов роста можно выявить уже в дошкольном возрасте. "Костный" возраст отстает от паспортного на 2-4 года и на тот же срок задержано наступление пубертата. При обследовании нарушений соматотропной и гонадотропной функций гипофиза не выявляют, хотя базальные уровни соответствующих гормонов снижены по сравнению со средними по возрасту, но нормальные для "костного" возраста, роста и стадии полового развития. Любые стимуляционные тесты указывают на нормальную функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Прогноз для роста благоприятный и зависит от роста родителей; половое развитие начинается позже (при "костном" возрасте у мальчиков 12-13 лет и у девочек 11-12 лет), и темпы его обычные.

Схема дифференциальной диагностики различных форм нарушения роста представлены н а схеме 1.3. и в таблице 1.13. Следует помнить, что нередко у ребенка можно выявить несколько причин задержки роста, например, конституциональная низкорослость на фоне соматического заболевания. В этих случаях диагностируют низкорослость смешанного генеза.

 

Лечение низкорослости.

Возможность коррекции роста при низкорослости зависит от возможности устранения ее причины и степени отклонения «костного» возраста от паспортного. Так у больных с опережением «костного» возраста окончательный рост зависит от эффективности супрессивной терапии и возраста начала лечения (см. главы 7,8). В группе детей с низкорослостью без нарушения темпов окостенения почти всегда консервативное лечение неэффективно. Гораздо более перспективной является стимуляция роста у части больных с отставанием «костного» возраста от хронологического. Всем детям данной группы назначают физиологическое питание с добавлением витаминов, микроэлементов, кальция, железа в дозах, соответствующих возрасту и физическому развитию. Показаны занятия физкультурой (плавание, гимнастика, игровые виды спорта). Необходимо обеспечить полноценный сон. При наличии соматической патологии проводят лечение основного заболевания, и в случае его эффективности, скорость роста увеличивается и даже развивается феномен «догоняющего роста», позволяющий достигнуть нормальных показателей длины тела и полового развития (феномен реканализации). Следует помнить, что без компенсации основного заболевания, невозможен не только спонтанный, но и стимулированный, например, препаратами СТГ, ростовой эффект.

Нормализация роста при низкорослости, обусловленной недостаточностью необходимых для роста гормонов, возможна при правильно проводимой, обычно в течение длительного времени заместительной терапии.

Для лечения гипопитуитаризма применяют препараты рекомбинантного человеческого СТГ с последовательностью аминокислот, полностью идентичной СТГ человека (таблица 1.14.).

Таблица 1.14.