Метаболизм чужеродных соединений.

Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме. Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».

 

Метаболические превращения чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:

 

· ферментами печени (микросомальные);

 

· ферментами, расположенными в других местах (немикросомальные).

 

Исходя из химической природы этих реакций, метаболические процессы можно классифицировать таким образом:

 

1. Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.

 

 

2. Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановительное галогенирование.

 

3. Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов, ароматизация алициклических соединений.

 

4. Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.

 

5. Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.

 

6. Прочие реакции: более полную классификацию этих реакций не дают, в связи с недостоверным знанием механизмов реакций, локализацией участвующих ферментов. К этим реакциям относятся: дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы, окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др. Схемы трансформации веществ – см. таблицу 1.

 

Продукты метаболических превращений могут подвергаться:

 

· выделению без дальнейших изменений;

 

· конъюгации с последующим выделением;

 

· дальнейшему метаболизму;

 

· соединению с тканями.

 

Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов. У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:

 

на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза - см. выше), на втором - реакции синтеза - образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH2, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.

 

Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.

 

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений

 

1. Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны генетические дефекты ферментов).

 

2. Физиологические:

 

а) возраст и развитие ферментных систем;

 

б) половые различия;

 

в) гормональный фон;

 

г) беременность;

 

д) питание;

 

е) патологические состояния, заболевания;

 

ж) длительное применение лкарственных средств.

 

3. Факторы окружающей среды:

 

а) стресс;

 

б) ионизирующая радиация;

 

в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями;

 

г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.

 

Таблица 1: «Основные пути биотрансформации лекарственных веществ»

(схема трансформации веществ)

 

Фаза

Фермент	Химические трансформации
Окисление
Гидроксилаза	Алифатическое гидроксилирование
Деметилаза	Дезалкилирование
Аминооксидаза	Дезаминирование
Алкогольдегидрогеназа	Образование альдегидов
Альдегидоксидаза	Карбоксилирование
N-оксидаза	N-окисление
S-оксидаза	S-окисление
Восстановление
Альдегидредуктаза	Восстановление альдегидов и кетонов   Восстановление кратных связей
Нитроредуктаза	Восстановление нитрогруппы Восстановление N-окисей
Азоредуктаза	Восстановление азогруппы
Гидролиз
Эстераза	Гидролиз сложных эфиров
Амидаза	Гидролиз амидов Гидролиз галогенов
Сульфатаза   Глюкуронидаза	Гидролиз конъюгатов Y – остаток глюкуроновой или серной кислот

Фаза

Конъюгация
С остатком серной кислоты   (сульфотрансфераза)
С остатком глюкуроновой кислоты   (глюкуронилтрансфераза)
С остатками аминокислот
Ацетилирование   (N-ацетилтрансфераза)
Метилирование   (метилтрансфераза)

Вторичный метаболизм

 

Особое место среди реакций биотрансформации занимают посмертные метаболические процессы - «вторичный метаболизм». Вторичному метаболизму подвергаются как эндогенные вещества (гниение белков, разложение липидов под действием бактериальных ферментов), так и экзогенные, например, лекарства. Многие продукты вторичного метаболизма, например амины, высокотоксичны. Их присутствие в пробе экстрактов трупного материала может мешать химико-токсикологическому определению ксенобиотиков.

 

Стабильность ксенобиотика зависит от температуры и длительности хранения трупного материала. Например, элениум разрушается в течение 1-8 недель, сибазон практически не разрушается в плазме при комнатной температуре в течение 3 нед, а при 4°С - в течение 8 нед. Атропин сохраняется в трупном материале в течение 3 лет, а производные фенотиазина - 4-8 нед. Консервирование трупного материала этанолом значительно продлевает сохранение ксенобиотиков.