Механизм адгезии и агрегации тромбоцитов. Фактор Виллебранда: структура, участие в гемостазе. Тромбоксан простациклин: схема синтеза, участие в гемостазе.

Адгезия (прилипание активированных тромбоцитов к чужеродной поверхности). Наиболее важные стимуляторы адгезии - волокна коллагена ("+" заряженные группировки), а также кофактор адгезии - ф. Виллебранда.

Агрегация - слияние тромбоцитов в однородную массу, формирование гомогенного тромбоцитарного тромба за счет переплетения псевдоподий.

Фактор фон Виллебранда -гликопротеин, присутствующий в плазме крови, эндотелии сосудов и а-гранулах тромбоцитов. При повреждении стенки сосудов коллаген, базальная мембрана и миоциты субэндотелия взаимодействуют с тромбоцитами посредством фактора фон Виллебранда. Плазматическая мембрана тромбоцитов содержит несколько типов рецепторов этого фактора. Фактор фон Виллебранда, взаимодействуя с рецепторами, действует на тромбоциты через инозитолфосфатную систему передачи сигнала. В конечном итоге это приводит к повышению содержания Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов и образованию комплекса кальмодулин-4Са²⁺ - миозинкиназа. Фермент миозинкиназа в составе этого комплекса фосфорилирует сократительный белок миозин, который взаимодействует с актином с образованием актомиозина (тромбостенина). В результате этого тромбоциты приобретают шиповидносферическую форму, облегчающую их взаимодействие друг с другом и с поверхностью повреждённого эндотелия.

Тромбоксаны. Синтез происходит в тромбоцитах под влиянием фермента тромбоксан-А синтазы из эндоперекисей, образующихся из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы.В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах, откуда и происходит их название, и стимулируют их агрегацию при образовании тромба.

Простациклин образуется из арахидоновой кислоты в эндотелиии сосудов и поступает в кровь. Синтез и секрецию простациклина эндотелиальными клетками стимулируют тромбин, гистамин, ангиотензин II и калликреин. Он реализует своё действие через аденилатциклазную систему передачи сигнала. Взаимодействие простациклина с рецептором вызывает активацию протеинкиназы А. Активная протеинкиназа А фосфорилирует и таким образом активирует Са²⁺-АТФ-азу и Са²⁺-транслоказу. Это приводит к снижению уровня содержания Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов, сохранению ими дисковидной формы и снижению способности к агрегации.

26. Реакции в свертывающей системе плазмы крови, ведущие к образованию фибрина. Факторы свертывания, строение, место синтеза. Кофакторы. Значение витамина К для синтеза факторов свертывания.

Механизмы активации белков свертывания крови условно подразделяют на внутренний (кровяной) и внешний (тканевый). Инициирование фибринообразования без участия фактора III - тканевого тромбопластина, например, на участке незначительного повреждения сосудистого эндотелия, происходит по внутреннему механизму. А активация свертывания при значительном повреждении стенки сосуда происходит по внешнему механизму.Оба механизма – и внешний, и внутренний, замыкаются, сходятся на активации фактора Х.

Внутренний механизм активации. Функционирование внутреннего,или кровяного, механизма активации свертывания крови начинается с активации фактора ХII (Хагемана). Он может активироваться под влиянием отри-

цательно заряженной поверхности коллагенов субэндотелия и поверхностиактивированных тромбоцитов. Спонтанно активированный фактор XII воздействует на прекалликреин посредством реакции ограниченного протеолиза. Калликреин воздействует на фактор Фитцжеральда (кининоген). В результате кининоген превращается в кинин. Кинин в свою очередь активируетфактор ХI. При этом активированные молекулы фактора ХI способны в дальнейшем осуществлять активацию других неактивных молекул этого же фактора. Кроме того, активация фактора ХI может происходить и при непосредственном влиянии на него активного фактора ХII.В свою очередь, активная форма фактора ХI, в присутствии ионов Са2+,осуществляет активацию фактора IX. Активированный фактор IХ образуеткомплекс с фактором VIII и в присутствии ионов Са2+ и фактора 3 тромбоцитов активирует фактор Х.

Внешний механизм активации. Начинается с попадания в кровь тканевого фактора (фактор III) при травматических повреждениях сосуда и прилегающих к нему тканей. Тканевой фактор обладает высоким сродством кциркулирующему в крови фактору VII. В п рисутствии и онов С а2+ тканевойфактор образует комплекс с фактором VII,в результате чего фактор VII активируется.Активный фактор VII воздействует на фактор Х и превращает его в активную форму. В этом месте внешний и внутренний пути активации свертывания крови объединяются, и далее идет единый процесс. Активная формафактора Х совместно с фактором V и тромбоцитарным фактором 3 и в присутствии ионов Са2+ образуют комплекс, обладающий способностью активи-

ровать фактор II, т.е. превращать протромбин в тромбин.Далее тромбин действует на фибриноген, в результате чего последнийпревращается в фибрин, кровь в месте повреждения сосуда вследствие обра-

зования фибрина загустевает, в сгусток попадают тромбоциты и многочисленные эритроциты, после чего сгусток уплотняется и прочно закупориваетдефект в стенке сосуда.

 

Схема коагуляции:

I, или фибриноген. Белок. Образуется в печени.

II, или протромбин. Гликопротеид. Образуется в печени в присутствии витамина К.

Ш, или тромбопластин. Состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов.

IV, или ион Са2

V, или акцелератор-глобулин. Белок. Образуется в печени.

VII, или проконвертин. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К.

VIII, или антигемофильный глобулин (АГГ). антигемофильный глобулин А.Гликопротеид. Синтезируется в печени, селезенке, лейкоцитах.

IX, или Кристмас-фактор,антигемофильный факторВ. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К.

X, или Стюарт Прауэр-фактор. Гликопротеид. Образуется в печени, под влиянием витамина К.

XI, или плазменный пред­шественник тромбопластина. Гликопротеид. Предполагают, что образуется в пе­чени.

XII, или фактор Хагемана. Белок. Предполагают, что образуется эндотелиальными клетками, лейкоцитами, макрофагами.

ХШ, или фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа. Глобулин. Синтезируетсяэндотелиальными клетками.

Фактор Флетчера, или прекалликреин. Является компонентом калликреин-кининовой системы. Белок.

Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген (ВМК). Образуется в тканях.

Плазменные кофакторы свертывания – VІІІа и Vа факторы.

Биологическая функция витамина К связана с его участием в процессе свёртывания крови. Он участвует в активации факторов свёртывания крови: протромбина (фактор II), проконвертина (фактор VII), фактора Кристмаса (фактор IX) и фактора Стюарта (фактор X). Эти белковые факторы синтезируются как неактивные предшественники. Один из этапов активации - их карбоксилирование по остаткам глутаминовой кислоты с образованием у-карбоксиглутаминовой кислоты, необходимой для связывания ионов кальция. Витамин К участвует в реакциях карбоксилирования в качестве кофермента.

27. Антикоагулянты (гепарин, антитромбин I II, ингибитор тканевого пути свертывания, протеины С и S): химическая природа, место синтеза, механизм действия.

Гепарин - гетерополисахарид, который синтезируется в тучных клетках. В результате взаимодействия с гепарином антитромбин III приобретает конформацию, при которой повышается его сродство к сериновым протеазам крови. После образования комплекса антитромбин III-гепарин-фермент гепарин освобождается из него и может присоединяться к другим молекулам антитромбина.

Антитромбин III - это альфа2-глобулин,синтезируется впечени и эндотелиоцитах.Антитромбин III связывает все активированные факторы свертывания, относящиеся к сериновым протеазам, за исключением фактора VII. Его активность резко увеличивается гепарином.

Ингибитор тканевого пути свертывания – гликопротеид, синтезируется эндотелиоцитами и гепатоцитами. Он специфически соединяется с ферментным комплексом Тф-VIIа-Са²⁺, после чего улавливается печенью и разрушается в ней.

Протеин С -протеаза, синтезируется в гепатоцитах. Тромбин в мембранном комплексе IIа-Тм-Са²⁺ активирует частичным протеолизом протеин С. Активированный протеин С (Са) образует с белком-активатором S мембраносвязанный комплекс Ca-S-Са²⁺. Са в составе этого комплекса гидролизует в факторах Va и VIIIa по две пептидные связи и инактивирует эти факторы. Под действием комплекса Ca-S-Са²⁺ в течение 3 мин. теряется 80% активности факторов VIIIa и Va.

Протеин S, синтезируется в печени и эндотелиоцитах. Является кофактором протеинаС.