Хромосомные болезни, связанные с различными типами гетероплодии у человека

Кариотип	Тип геномной Синдром мутации	Частота среди новорожденных
Аутосомы
47, XX,+ 21 47,XY,+ 21	Трисомия 21	Дауна	1:700
47, ХХ,+ 13 47, XY,+ 13	Трисомия 13	Патау	1: 5 000
47, ХХ,+ 1.8 47, XY,+ 18	Трисомия 18	Эдвардса	1:5000 – 7000
Половые хромосомы (женщины)
45, ХО	Моносомия X	Тернера	1:2000-5000
47, XXX	Трисомия X	Трипло-Х	1:1000
48,ХХХХ 49,ХХХХХ	Тетрасомия X Пентасомия X	Полисомия X	Редко
Половые хромосомы (мужчины)
47,XYY	Дисомия Y	Полисомия Y	1:1000
47, XXY	Дисомия X	Клайнфельтера	1:500 – 700
48,XXXY 49.XXXXY	Полисомия Х	Клайнфельтера	Редко

 

Для больных с синдромом Дауна характерны монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык; часто встречается врожденный порок сердца. Характерна задержка физического и умственного развития вплоть до им-бецильности (идиотизма). Жизнеспособность снижена (см. Приложение).

Для больных с синдромом Патау характерны микроцефалия, низко расположенные уши, аномалии глазных яблок, незаращение верхней губы и неба, повышенная ломкость суставов, множественные пороки развития внутренних органов. Большинство детей погибают в первый год жизни (см. Приложение).

Для больных с синдромом Эдвардса характерны множественные по­роки развития костной системы: череп вытянутой формы, нижняя челюсть маленькая, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформиро­ваны; грудная клетка широкая и короткая, аномальное развитие стопы, пе­репонки между пальцами; чрезмерная подвижность плечевых суставов, выявляются выраженные пороки развития внутренних органов. Большин­ство детей погибают на первом году жизни (см. Приложение).

Синдром Тернера. У новорожденных девочек отмечаются характер­ные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складка­ми, лимфатический отек стоп, голеней и кистей рук, косоглазие. Для взрослых женщин характерен низкий рост (в среднем 135 см), недоразви­тие половых органов и вторичных половых признаков. Больные бесплод­ны. В 30-50% случаев наблюдается умственная отсталость. Больные пас­сивны, астеничны, склонны к психогенным реакциям. В эпителиальных клетках у них отсутствует тельце Барра (см. Приложение).

Синдром трипло-Х. Клинически диагностировать синдром трудно, так как большинство женщин имеют нормальное физическое и психиче­ское развитие, нормальную плодовитость. Одним из наиболее частых сим­птомов трипло-Х является незначительное снижение интеллекта, наблю­дающееся у 75% больных. Отмечена также повышенная вероятность раз­вития у больных психозов и шизофрении с неблагоприятным типом тече­ния. В эпителиальных клетках таких женщин обнаруживается две глыбки полового хроматина.

При полисомии по Х-хромосоме (кариотип 48, ХХХХ и 49, ХХХХ) наблюдается снижение жизнеспособности, умственная отсталость, выяв­ляются аномалии зубов, скелета и половых органов.

Синдром полисомии по Y-хромосоме. Большинство мужчин не от­личаются от нормальных индивидов по физическому и умственному раз­витию, имеют высокий рост. Заметных отклонений в половом развитии и плодовитости у большинства нет. Однако для таких мужчин характерны некоторые особенности поведения: при соответствующих условиях они склонны к агрессивным и даже криминальным поступкам.

Синдром Клайнфельтера. Генетической особенностью этого син­дрома является разнообразие цитогенетических вариантов (47, XXY; 48 XXXY; 49, XXXXY; 48, XXYY). Больные с полисомией одновременно по X и Y-хромосоме встречаются очень редко - 1:25000 новорожденных. Наиболее часто встречающийся и типичный по клинической картине син­дром - это синдром Клайнфельтера с кариотипом 47, XXY. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода поло­вого созревания мальчики развиваются практически нормально. Дисбаланс проявляется в период полового созревания в виде недоразвития семенни­ков и вторичных половых признаков. Для больных характерны высокий рост, женский тип телосложения, склонность к ожирению. Больные бес­плодны. Одновременно отмечается снижение интеллекта, психические на­рушения. В эпителиальных клетках мужчин с кариотипом 47, XXY обна­руживается одна глыбка полового хроматина (см. Приложение).

Примерами хромосомных болезней, обусловленных изменениями структуры хромосом, являются:

1. Синдром кошачьего крика - врожденный комплекс пороков развития, обусловленный гетерозиготной делецией короткого плеча пятой хромо­сомы (см. Приложение);

2. Деления длинного плеча Х-хромосомы, приводящая к развитию у боль­ных признаков синдрома Шерешевского-Тернера;

3. Синдром 9р⁺ - дупликация короткого плеча 9-ой хромосомы, сопровож­дающаяся умственным и физическим недоразвитием;

4. Инверсия длинного плеча 21-ой хромосомы, приводящая к развитию у больных признаков синдрома Дауна;

5. Транслокационная форма синдрома Дауна. В этом случае наблюдается, обычно у матери, робертсоновская транслокация одной из хромосом 21-ой пары на 15-ю пару. Мать при этом здорова, так как имеет сбаланси­рованный генотип (45, XX, t 15.21), а дети с вероятностью 25% могут оказаться больными (46, XX, t 15.21 или 46, XY, t 15.21), так как в гено­типе будут иметь третью 21-ю хромосому, транслоцированную на 15-ю.

Медико-генетическое консультирование - один из видов специализи­рованной помощи населению, направленный главным образом на преду­преждение появления в семье больных с наследственной патологией, сни­жение груза патологической наследственности.

Основные задачи медико-генетического консультирования:

1) Установление точного диагноза наследственного заболевания;

2) Определение типа наследственного заболевания в данной се­мье;

3) Расчет риска повторения болезни в семье;

4) Определение наиболее эффективного способа профилактики;

5) Объяснение обратившимся смысла собранной и проанализиро­ванной информации, медико-генетического прогноза и методов профилактики.

Принципы консультирования:

Консультирование по прогнозу здоровья потомства можно разделить на две группы:

1. Проспективное консультирование.

2. Ретроспективное консультирование.

Проспективное консультирование - наиболее эффективный вид профи­лактики наследственных болезней, когда риск рождения больного ре­бенка определяется еще до наступления беременности или на ранних ее сроках.

Проспективное консультирование проводится:

- при наличии кровного родства супругов;

- при неблагоприятном семейном анамнезе;

- при воздействии вредных средовых факторов на одного из супругов (болезни, облучение, вредности).

Ретроспективное консультирование - это консультирование после рожде­ния больного ребенка в семье относительно здоровья будущих детей. Для расчета генетического риска важно установить точный диагноз.

Генетический риск - это вероятность появления определенной на­следственной патологии у обратившихся за консультацией или у его по­томков. Так, человек, относительно которого проводятся расчеты и состав- ляется родословная, называется пробандом, его родные братья и сестры - сибсы.

Существует два основных принципа оценки генетического риска:

1) эмпирические данные;

2) теоретические расчеты, основанные на генетических закономерно­стях.

Возможность рассчитать генетический риск зависит в основном от точно­сти диагноза и от полноты генеалогических данных.

Родословная должна включать информацию не менее, чем о трех поко­лениях. Большое значение имеет выявление кровного родства супругов; изучение состояния здоровых монозиготных близнецов, если они есть; об­следование как больных, так и здоровых членов семьи; сведения о выки­дышах и мертворождениях.

Генетический риск до 5% оценивается как низкий и не считается про­тивопоказанием к деторождению в данной семье. От 6 до 20% - средний; в этом случае рекомендации относительно планирования дальнейших бе­ременностей зависят не только от величины риска, но и от тяжести меди­цинских и социальных последствий конкретного наследственного заболе­вания, и также от возможности пренатальной диагностики. Больше 20%- высокий, и в отсутствии методов пренатальной диагностики соответствующей па­тологии дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется. Для оценки генетического риска используются:

1. При мультифакториальных заболеваниях - таблицы эмпирическо­го риска;

2. При моногенных болезнях - теоретические расчеты, основанные на генетических законах:

а) при известном генотипе обоих родителей по типам образующихся гамет;

б) при аутосомно-рецессивном наследовании, когда известен генотип одного супруга - с учетом частоты гетерозигот в популяции;

в) при аутосомно-доминантных болезнях с неполной пенетрантностью - с учетом пенетрантности;

г) при кровно-родственных браках - с учетом коэффициента инбридин­га.

3. При хромосомной патологии - по таблицам эмпирического риска проводятся теоретические расчеты по типам образующихся гамет с учетом
элиминации в эмбриогенезе.

Этапы консультирования:

1. Уточнение диагноза болезни. Используются генеалогический и цитогенетический методы, специфические методы биохимической гене­тики; устанавливается тип наследования, для этого составляется родослов­ная семьи, определяются генотипы членов родословной.

2. Определение риска рождения больного ребенка. При моно­генных заболеваниях используются методы теории вероятности и вычис­ляют теоретический риск рождения больного ребенка. При полигенном на­следовании - устанавливается риск по таблице эмпирического риска. При хромосомных болезнях — выявляется тип мутации и производится расчет по таблице. При спорадических случаях, когда в семье не выявлена патология, уста­навливают причины: генетические или средовые. Могут быть фенокопии.

3. Заключительный этап - совет врача-генетика родителям.

 

Пренатальная (дородовая) диагностика врожденных пороков раз­вития и наследственных болезней.

Пренатальная диагностика осуществляется с помощью различных методов исследования в I и П триместрах беременности, т.е. в периоды, ко­гда в случае обнаружения патологии еще можно прервать беременность. Сейчас возможна диагностика практически всех хромосомных синдромов, около 100 наследственных генных болезней, биохимический дефект при которых установлен достоверно.

Методы:

1) УЗИ (эхография) плода. Проводят на 14-20 нед. беременности. Можно определить пороки развития ЦНС, грубые аномалии скелета, некоторые пороки развития сердца, желудочно-кишечного тракта, почек.

2)Цитогёнетические и биохимические исследования амниотической жид­кости и клеток плода, полученных с помощью амниоцентеза. Это самый эффективный метод пренатальной диагностики. Срок проведения ам­ниоцентеза - 15-17 неделя беременности. Как правило, амниоцентез проводят трансабдо­минально: после обработки кожи прокалывают брюшную стенку и мат­ку иглой с мандреном, извлекают примерно 15 мл амниотической жид­кости. Определяют пол плода, кариотип, наследственные дефекты об­мена веществ.

3)Биопсия хориона. Первый триместр (7-10 неделя). Ворсинки хориона бе­рут биопсийными щипцами под контролем УЗИ. Ворсинки исследуют цитогенетически и биохимически как при амниоцентезе. Однако, в 2-3% случаев есть риск прерывания беременности, что ограничивает его применение.

Пренатальная диагностика позволяет снизить наследственную патоло­гию. Например, в Италии частота талассемии за счет пренатальной ди­агностики уменьшилась на 90%. Частота болезни Дауна в США - на 30%. Поэтому нужна широкая информация населения о возможностях медико-генетического консультирования.

Принципы лечения наследственных болезней:

Впервые точку зрения об излечимости наследственных болезней вы­сказал С.Н.Давиденков в 30-е годы. В настоящее время возможно лече­ние многих наследственных болезней. Основным принципом является индивидуальность. Выделяют три подхода к лечению:

1. Симптоматический.

2. Патогенетический.

3. Хирургический

4. Этиологический.

Симптоматическое - устранение болезненных симптомов:

- лекарственные препараты при наследственных болезнях обмена ве­ществ;

- физические (физиотерапия) при заболеваниях нервной системы, опорного аппарата и т.д.

Патогенетическое:

- коррекцияобмена веществ (диета, ограничение пищевых веществ и

т.д.);

- освобождение от продуктов обмена, являющихся вредными для ор­ганизма (например, снижение уровня холестерина в крови);

- метаболическая ингибиция;

- заместительная терапия (недостаток гормона);

- лечение продуктами гена, если этот продукт известен и аномален.

Хирургическое – устранение и коррекция морфогенетических отклонений, в т.ч. пороков развития. Примером может служить реконструктивная хирургия, применяющаяся при незаращении верхней губы, врожденных пороках сердца; транплантация поджелудочной железы при врожденных формах диабета и т.д.
Этиологическое – наиболее перспективное, направлено на устранение первопричины заболевания, т.е. на исправление дефекта гена (генная терапия).

Самостоятельная работа.

Работа 1. Используя таблицы, разобрать виды хромосомных и ге­номных мутаций, генетические механизмы их возникновения и последст­вия для человека. Зарисовать в альбом основные виды хромосомных мутаций. Разобрать классификацию хромосомных болезней и особенности ка-риотипов людей, страдающих ими.

Работа 2. Для закрепления теоретического материала выполните сле­дующие задания:

а) рассмотрите на фотографии кариотип человека, имеющего дицентрические хромосомы; объясните, какая хромосомная мутация произошла у данного больного;

б) выскажите соображения о рождении здоровых и больных детей у фенотипически здоровой женщины, имеющей сбалансированный генотип с транслокацией 21-ой хромосомы на 13-ю. Какие гаметы образуются по этим парам хромосом? Какие генотипы могут быть у потомства?

в) перенесите в альбом и заполните следующую таблицу: