Нежелательные побочные эффекты и осложнения (большинство из них связано с ннгибированисм цог-1)

1. Геморрагии, тромбоцитопения, анемия - особенно опасны АСК индометацин (угнетает образование 2, 7, 9, 10 факторов свертывания крови. Антагонист- витамин К - используется для уменьшения этого эффекта)

2. Угнетение лейкопоэза (агранулоцитоз вплоть до летального исхода) -амидопирин, аналгин, бутадион. Для профилактики -контроль формул

3. Повреждения слизистой ЖКТ (эрозии, «немые» язвы) наблюдается у 32% больных, диспептические явления - тошнота, рвота, метеоризм, запоры, диарея. Не зависят от пути введения. Ульцерогенное действие связано с ингибированием ЦОГ-1 и понижением количества ПГ, обладающих цитопротекторным действием, снижением репаративных свойств слизистой желудка и повышением кислотности желудочного содержимого. Имеет значение местноприжигающее действие плохорастворимых таблеток. Наибольшую опасность представляют - АСК, индометацин, бутадион. Наименьшим улъцерогенным действие обладают -бруфен,напроксен. Есть данные, что парацетамол может понижать язвообразование действие АСК

Для уменьшения диспептических явлений НПВС рекомендуют употреблять их после еды, запивать молоком, назначать мизопростол. Индометацин вводят ректально.

4. Понижение диуреза, задержка натрия и воды, отеки (через 4-5 дней после начала приема), гипокалиемия, увеличение ОЦК, повышение АД - чаще возникает при использовании амидопирина, акалгина, бутадиона, индометацина Бруфен и напроксен мало влияют на функцию почек.

5.. Метгемоглобинемия - гипоксия - цианоз - фенацетин, парацетамол

7. Поражение ЦНС (головные боли, головокружения, шум в ушах, нарушение сна, при передозировке - психоз) - индометацин, АСК

8. Синдром Рейе, опасность его развития повышается при использовании АСК у детей во время ОРВИ, характеризуется глубоким поражением ЦНС с нарушениями сна, галлюцинациями, повреждением печена и высокой летальностью (до 30-40%) - (противопоказан детям до 14 лет)

9. Судороги - индометацин

10. Синдром Видаля, «аспириновая астма» (ринит, бронхоспазм, сыпь), опасны-производные пиразолона, салицилаты, индометацин. Связано с образованием лейкотриенов и тромбоксана из АК

11. Ретинопатия и кератопатия результат отложения индометацина в сетчатке.

Головные боли, нарушения сна, кожные сыпи, отек Квинке, слабость родовой деятельности

Респираторный алкалоз (стимуляция ДЦ)

15. снижение синтеза и увеличение распада белков и жирных кислот, АСК понижает уровень глюкозы в плазме крови.

Частота и тяжесть побочных эффектов часто связана с продолжительностью приема и дозами НПВС.

Низкую ульцерогенность имеют: ибупрофен, диклофенак, аналгин; среднюю (умеренную) пироксикам, напроксен, фенилбутазон; высокую- АСК и индометацин.

Противопоказания:

-язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки,

-осторожно при болезнях крови (геморрагический васкулит),

-хпн

- бронхиальная астма

- эпилепсии,

- болезни кроветворной системы,

повышенное АД, сердечно-сосудистая недостаточность.

Острое отравление салицилатами:

головная боль, шум в ушах, расстройства зрения и психики, тошнота, рвота, понос, боли в эпигастрии, респираторный алкалоз и метаболический ацидоз, гипокалиемия и дегидратация, повышение температуры тела. Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, слабительных, натрия гидрокарбоната, калия хлорида, мочегонных с растворами щелочей. Показан гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция:

 

Общие фармакокинетические свойства НПВС

Практически все НПВС являются слабыми кислотами, хорошо всасываются в ЖКТ, прием пищи лишь замедляет их всасывание, но не уменьшает его.

В разной степени (от 50-99%) находятся в крови в свободный фракции. Легко проникает в ткани, в т.ч. в полость суставов. Уже через 1-2 часа в плазме и тканях создается максимальная концентрация. Свободная фракция повышается при гипопротеинемии.

Необходимо учитывать, что многие НПВС проходят через плацентарной барьер и могут накапливаться в организме плода, вызывая те же побочные эффекты, что и в организме матери.

Максимальное антиревматическое действие возникает не раньше, чем через 1 неделю, а иногда и через 1 месяц.

Длительность аналгетического эффекта составляет приблизительно 4-6 часов. Исключение составляет пироксикам. Продолжительность обезболивающего действия составляет 48-72 часа.

Ингибиторы ЦОГ 2 –меньше побочных эффектов.Рекомендуютсядля длительного лечения.

Наркотические анальгетики.

Анальгетики - от анальгезия - устранение боли. Препараты делятся на наркотические и ненаркотические. Опиоидные (наркотические) анальгетики Морфин выделил из опия в 1805 году аптекарь Friedrich Serturner (Германия). Морфин применяют в качестве одного из лучших обезболивающих лекарствен­ных препаратов для устранения боли при травмах, инфаркте миокарда, у онкологических боль­ных. Он устраняет боль любого генеза и изменяет эмоциональное отношение к боли, устраняет чувство тревоги, страх боли. Не назначают морфин при болях невралгического характера- головная, суставная, миозиты и т п. Опиоидные (наркотические) анальгетики В организме есть свои защитные механизмы от боли. Вызванные болевым раздражением импульсы поступают в зад­ние рога спинного мозга. Здесь происходит пере­ключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Затем по восходящим афферентным волокнам болевые импульсы идут к вышележащим отделам — ретикулярной формации, таламусу, гипо­таламусу, лимбической системе и коре мозга. В организме имеется антиболевая система, оказывающая тормозное влияние на передачу болевых импульсов в ЦНС. Нисходящее торможение осуществляется при помощи серотонинергических, норадренергических и энкефалинергических нейронов. Эндогенные пептиды с анальгетической активностью (эндорфины и энкефалины) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в ЦНС и внутренних органов. Если рецепторы заняты, то не проходят болевые импульсы в ЦНС. Наркотические анальгетики связываются с опиоидными рецепторами.и ослабляют проведение боли. Их д-е сильнее, чем эндогенных в-в. Наркотические анальгетики: Снотворный мак и его млечный сок производные фенантрена: морфин, кодеин, героин, омнопон (морфин, кодеин, папаве­рин, нарцеин, тебаин) синтетические соединения — промедол, фентанил.

Пути проведения боли. HP—ноцицептивное раздражение; серот.—серотонинергические волокна; норадр.— норадренергические волок­на; пепт.—пептидергические волокна; (—)—тормозный эффект; 1—околоводопроводное серое вещество; 2 — большое ядро шва; 3 — голубое пятно; 4—болынеклеточное ретикулярное ядро; 5—гигантоклеточное ретику­лярное ядро; 6—парагигантоклеточное ретикулярное ядро

Морфин (Morphinum) — Вводят морфин под кожу, внутримышечно, в тяжелых случаях — внутривенно. При назначении внутрь морфин менее эффективен в связи с низкой биодоступностью (24%); действует через 20—30 мин.

Морфин мало липофилен и лишь частично проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительность действия морфина — 4—5 ч (t½— 2—3 ч). Существуют препараты морфина для назначения внутрь пролонгированного действия (таблетки, которые высвобождают морфин в течение 12 или 24 ч).

Фармакологические эффекты морфина:

1. Анальгезия. Механизм анальгетического действия морфина:

а) нарушение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС-

б) усиление нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

в) изменение эмоционального отношения к боли.

2) Эйфория. Характеризуется чувством ком­форта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний, рассеивается внимание, усиливается воображение. Лежит в основе зависимости.

3) Седативное действие.

4) Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулирует центры глазодвига­тельных нервов.Точечные зрачки — характерный признак систематического применения морфина.

5) Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуждающих нервов.

6) Угнетение дыхания- снижает чувствительность дыхательного центра к СО2. В терапевтиче­ских дозах морфин мало уменьшает объем дыхания, так как дыхание становится бо­лее редким, но более глубоким. При передозировке - дыхание становится периодическим.

Морфин повышает тонус бронхов (стимуляция центров вагуса и гистаминогенное действие).

7. Противокашлевое действие - угнетает кашлевой центр в продолговатом мозге

8. Вызывает тошноту, рвоту, так как стимулирует ре­цепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра.

9. Снижение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта. Морфин замедляет перистальтику и повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного трак­та. Систематическое применение морфина сопровождается запором. Морфин уменьшает секрецию желчи, секрецию поджелудочной железы, желез ки­шечника.

Морфин повышает тонус сфинктера Одди и желчевыводящих протоков (повышает­ся давление желчи).

10.Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики), сфинктера мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания).

Побочное и токсическое действие морфина. Побочное действие морфина может прояв­ляться тошнотой, рвотой, констипацией, брадикардией, урежением дыхания.

В связи с повышением уровня СО2 возможны расширение сосудов головного мозга и повы­шение внутричерепного давления.

При повторных применениях морфин вызывает:

• привыкание
• лекарственную зависи­мость (морфинизм). тк вызывает эйфо­рию, а при отмене морфина развиваются абстиненцию(10 дней): вначале — слезотечение, насморк, потливость, гусиная кожа, затем — беспокойство, тахикар­дия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях. Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у женщин, которые принимали си­стематически морфин во время беременности, рождаются дети с лекарственной зависимостью к нему.

Не используют:

- для обезболивания родов из-за возможного угнетения дыхательного центра у плода.

- детям в возрасте до двух лет и пожилым людям, так как они очень чувствительны к это­му препарату- Мб остановка дыхания

- кормящим женщинам, так как с молоком матери морфин попада­ет в организм ребенка и может вызывать тяжелое отравление.

- при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышении внутричерепного давления,

Острое отравление морфином:

• поверхностное редкое дыхание,
• резкое сужение зрачков (при асфиксии зрачки расширяются),
• гиперемия кожи,
• брадикардия,
• снижение артериального давления и температуры тела,
• Тяжелое отравление морфином может привести к летальному исходу вследствие оста­новки дыхания.

Помощь

• вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов налоксон, налтрексон.

У лиц с лекарствен­ной зависимостью к опиоидным анальгетикам налоксон вызывает явления абстиненции.

• Морфин выделяется в просвет желудка, проводят повторные промывания желудка 0,02% раствором калия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой с взвесью акти­вированного угля (для адсорбции морфина).
• После промывания желудка перманганатом калия больному дают внутрь активированный уголь и солевое слабительное, препятствующие всасыванию морфина из кишечника.
• В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусственной вентиляции легких.
• Форсированный диурез
• Тепло

Применение.

• Как анальгетическое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, которые сопровождаются сильными болями (инфаркт мио­карда, злокачественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирургическим операциям и в послеоперационном периоде. Применением при сильных болях достигается профи­лактика болевого шока.
• Для обезболивания родов – промедол.
• Нейролептанальгезия- фентоламин +дроперидол = таламонал
• При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при ки­шечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими сред­ствами — атропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы воспрепятствовать стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы. Или- промедол и морфин (спазмолитическое действие)

Омнопон (Omnoponum) — смесь пяти алкалоидов опия (морфин, кодеин, папаве­рин, нарцеин, тебаин). Содержание морфина в омнопоне составляет 48—50%. Благодаря высо­кому содержанию морфина омнопон применяется по тем же показаниям, что и морфин. В отличие от морфина омнопон не вызывает спазма гладких мышц, так как содержит алкалоид изохинолинового ряда — папаверин, обладающий миотропными спазмолитическими свойствами. При болях, связанных со спазмами гладких мышц, например при почечной и печеночной коли­ках, омнопон имеет преимущество перед морфином.

Кодеин (Codeine) — алкалоид опия; 3-метиловый эфир морфина. В терапевтических дозах по анальгетическому действию примерно в 10 раз менее эффективен по сравнению с морфином (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жиз­ненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодо­ступность кодеина 50%). Прим- е - как обезболивающее в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, например с парацетамолом и противокашлевое.

Производные фенилпиперидина

Тримеперидин (Trimeperidme; промедол) по сравнению с морфином в 2 раза менее активен и менее эффективен; слабее действует на дыхательный центр и центры блуждающих нервов. Обладает слабыми спазмолитическими свойствами. Стимулирует сокращения миометрия. Длительность действия — 2—4 ч.

Просидол (Prosidol) по химической структуре и свойствам близок к тримеперидину. При применении в виде буккальных (защечных) таблеток производит быстрый анальгетический эффект. Препарат вводят также под кожу и внутривенно.

Фентанил (Fentanyl) Примерно в 100 раз активнее морфина, то есть применяется в дозах, которые в 100 раз меньше, чем дозы морфина. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Длительность действия фентанила — 20—30 мин. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания. В связи с холиномиметическими свойствами фентанил вызывает брадикардию, снижает артериальное давление.

Применяют фентанил для премедикации перед хирургическими операциями, для обезболи­вания в послеоперационном периоде. Раствор фентанила вводят внутривенно в течение 5— 10 мин (при быстром введении возможен спазм дыхательныхт мышц).

В сочетании с нейролептиком дроперидолом (комбинированный препарат — Таламонал) фентанил применяют для нейролептаналгезии (метод обезболивания с сохраненным сознани­ем при хирургических операциях).

Дроперидол:1) потенцирует анальгетическое действие фентанила;

2) устраняет чувство тревоги, страха, беспокойство, способствуя развитию безразличного отношения к окружающему (состояние нейролепсии).

Фентанил- обезболивающее.

Буторфанол (морадол) стимулируют к-рецепторы, но блокируют μ-рецепторы. Поэтому их называют агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов. По сравнению с морфином менее опасны в отношении лекарственной зависимо­сти, меньше угнетают дыхание.

Буторфанол стимулирует сигма-рецепторы (особый подтип рецепторов, которые в настоя­щее время не считают опиоидными), и поэтому при его применении могут быть дисфория, гал­люцинации, тахикардия, повышение артериального давления. Вводят внутривенно и внутримышечно. Длительность действия 3-4 ч.