Молекулярный и гемодинамические механизмы антигипертензивного действия лозартана, альдостерона, брадикинина.

А. Лозартан - селективный блокатор АТ₁-рецепторов (препятствует действию АТ II на АТ₁-рецепторы):

а) снижает повышенное АД за счет:

ü вазодилатации

ü уменьшения освобождения альдостерона и катехоламинов

ü уменьшения реабсорбции натрия и воды

ü уменьшения секреции альдостерона, вазопрессина, эндотелина, норадреналина

б) улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии

в) уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшает показатели центральной гемодинамики при ХСН

г) снижают пролиферативный эффект АТ II на ГМК сосудов, фибробластов, кардиомиоциты

д) способен проникать через ГЭБ и уменьшать выброс НА, блокируя пресинаптические АТ₁-рецепторы.

е) предполагается влияние на АТ₂-рецепторы, которые вызывают вазодилатация и подавление пролиферации ГМК через повышенный синтез оксида азота (NO) и брадикинина.

Объяснение: высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ₁-рецепторами на клетках ЮГА (когда АТ₁- рецептор стимулируется, ренин ингибируется). Блокада этих рецепторов препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, это приводит к генерации большего количества АТII, который в условиях блокады АТ₁-рецепторов стимулирует АТ₂ – рецепторы.

Б. Брадикинин – естественный вазодилататор, который в норме деградирует под действием АПФ.

а) непосредственно вызывает дилатацию периферических сосудов

б) вызывает высвобождение эндотелиального релаксирующего фактора NO и PGE₂.

128. Перечислите β-блокаторы, применяемые для лечения артериальных гипертензий.

Пропранолол, бетаксолол, метопролол, ацебуталол, бисопролол, небиволол.

129. Механизм антигипертензивного действия β-блокаторов.

1) уменьшение симпатических влияний на сердце → отрицательный инотропный (уменьшение сократимости миокарда) и хронотропный (уменьшение ЧСС) эффекты, снижение сердечного выброса

2) торможение секреции ренина

3) перестройка барорефлекторной дуги аорты и каротидного синуса (повышение чувствительности)

4) уменьшение высвобождения НА из окончаний постганглионарных нервных волокон в результате блокады пресинаптических β₂-адренорецепторов

5) стимуляция высвобождения вазодилатирующих веществ (NO, PGE₂, РGI₂)

6) модуляция работы сосудодвигательного центра (блокада β₂-адренорецепторов приводит сначало к преобладанию вазоконстрикторных влияний и повышению тонуса сосудов, но в дальнейшем тонус сосудов возвращается к норме или снижается в результате обратных ауторегуляторных реакций).

130. Назовите критерии выбора β- блокаторов.

ü селективность

ü внутренняя симпатомиметическая активность

ü дополнительная артериолярная вазодилатирующая активность

ü продолжительность действия

ü влияние на липидный и углеводный обмен

ü гидро- и липофильность

ü степень выраженности β-адреноблокирующей активности

131. Перечислите фармакологические эффекты β-адреноблокаторов: связанные с блокадой

β₁- рецепторов, β-₂ рецепторов и другими механизмами.

а) связанные с блокадой β₁-адренорецепторов:

ü снижение автоматизма синусового узла, уменьшение ЧСС

ü снижение возбудимости

ü замедление AV проводимости

ü снижение сократимости, уменьшение МОК

ü снижение потребность миокарда в кислороде

ü подавление стимулирующего влияния катехоламинов на сердце при физической и психоэмоциональной нагрузке

ü гипотензивный эффект

ü нормализация сердечного ритма при наджелудочковой тахикардии и мерцании предсердий

ü ограничение зоны ишемии миокарда при инфаркте

ü уменьшение продукции ренина в почках

б) связанные с блокадой β₂-адренорецепторов:

ü уменьшают ЧСС, сократимость миокарда, снижают АД

ü уменьшают потребность миокарда в кислороде (за счет снижения сократимости), стабилизируют лизосомальные мембраны и повышают устойчивость кардиомиоцитов к ишемии

ü снижают активность эктопических очагов возбуждения в сердце

ü вначале использования – повышение тонуса сосудов, затем – снижение до или ниже нормы.

ü угнетают агрегацию тромбоцитов, способствуют лучшей отдаче кислорода эритроцитам

ü усиливают ритмическую и сократительную активность миометрия

ü повышают тонус ГМК бронхов, нижнего сфинктера пищевода, усиливают моторику ЖКТ

ü расслабляют детрузор мочевого пузыря

ü некоторые адреноблокаторы тормозят образование активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей

в) повышается уровень ТАГ и снижается концентрация холестерина ЛВП (через β₃-адреноблокаторы)

132. Кому из больных с артериальной гипертензией рекомендуется назначение β- блокаторов

В первую очередь?

В рекомендациях ВОЗ (1999) по ведению больных АГ указывается, что b-адреноблокаторы являются препаратами выбора для больных АГ, сочетающейся со стенокардией, после перенесенного инфаркта миокарда и при тахиаритмиях.

133. Перечислите наиболее частые побочные эффекты β-блокаторов.

1) ССС: возможны брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения AV проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности

2) Пищеварительная система: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор; в отдельных случаях - нарушения функции печени

3) ЦНС и периферическая нервная система: слабость, утомляемость, головокружение, головная боль, мышечные судороги, ощущение холода и парестезии в конечностях, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения

4) Глаз: гиполакримация, конъюнктивит, нарушение остроты зрения

5) Система кроветворения: тромбоцитопения

6) Эндокринная система: гипогликемические состояния у больных с сахарным диабетом

7) Дыхательная система: у предрасположенных пациентов возможно появление симптомов бронхиальной обструкции

8) Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд

134. Основные фармакологические свойства лабеталола (β-адреноблокатор, оказывающий одновременно α₁-адреноблокирующее действие):

1) быстро снижает ОПСС и АД

2) снижает активность ренина плазмы

3) существенно не влияет на величину СВ и ЧСС

Особенности гемодинамического действия лабеталола.

Понижает АД и ОПСС, существенно не влияя на ЧСС и сердечный выброс

Назовите наиболее частые побочные эффекты лабеталола.

ü головокружение (как явление постуральной гипотензии), головная боль, чувство усталость

ü диспепсические явления (тошнота, запор или понос)

ü кожный зуд

Фармакологическое действие и побочные эффекты доксазозина.

Фармакологическое действие:

1) блокада α₁-адренорецепторов сосудов → снижение ОПСС → снижение АД

2) вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка

3) улучшает липидный состав крови (снижает уровень общего холестерина в крови за счет ЛПНП и повышает уровень ЛПВП)

4) повышает чувствительность тканей к инсулину, вызывает небольшое снижение уровня глюкозы в крови

5) улучшает мочеиспускание у больных с аденомой предстательной железы

6) снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ

Побочные эффекты:

ü головокружение

ü слабость

ü сонливость

ü гипотензия

138. Механизмы антигипертензивного действия симпатолитиков:

1) понижает тонус прессорных нейронов сосудодвигательного центра

2) повышают чувствительность прессорных нейронов к барорефлексам путем стимуляции α₂-адренорецепторов

3) повышают парасимпатический тонус (например, клонидин вызывает брадикардию).

Механизм антигипертензивного действия резерпина.

Нарушение депонирования НА в везикулах пресинаптических окончаний → разрушение НА цитоплазматической моноаминооксидазой → уменьшение содержание НА в сердце, сосудах, ЦНС → снижение силы сердечных сокращений и ОПСС → слабое гипотензивное действие (только у четверти больных даже при мягкой гипертензии)