я пресомитная стадия (15—17-е сутки)

Эта стадия характеризуется окончанием миграции мезодермы через первичную полоску во внутрь двухслойного зародыша и формированием закладки нотохорда. Эпибласт принимает листовидную форму, а поздняя первичная полоска становится тонкой щелью — подстадия 7а, 15-й день. В энтодерме возникает небольшая складка, которая тянется вдоль зародыша по медиальной оси. Из неё в конечном счёте формируется нотохорд.

Расположенные между эктодермой и энтодермой клетки формируют мезодермальный слой, который распространяется в головную часть зародыша (подстадия 7b, 16-й день). Нотохорд и мезодерма индуцируют начало нейруляции. В зонах контакта энтодермы и эктодермы формируются прехордальное поле и клоакальная мембрана. Все эти события сопровождаются изгибами зародыша. В подстадии 7а он имеет почти плоскую форму, но в момент миграции мезодермы зародыш изгибается, опуская примерно на 35° свой каудальный край. В период закладки нотохорда зародыш восстанавливает первоначальную форму. Взаимодействие хордомезодермы и эктодермы запускает процесс первичной эмбриональной индукции. После индукционного контакта начинается процесс автономного развития нервной системы.

Как в работах прежних лет, так и в современной литературе 7-я стадия описана крайне слабо. Динамика формирования первичной полоски неизвестна, а реконструкция данного процесса ранее не предпринимались. Проведя собственные исследования формирования первичной полоски, я пришел к выводу о возможности введения 3 подстадий 7-й стадии, что позволит точнее устанавливает возраст и морфогенетическую фазу развития зародыша.

8-я пресомитная стадия (18—19-е сутки)

Начало подстадии 8а характеризуется появлением у рострального края первичной полоски нервных валиков. Эти валики парные, довольно плотно прилежат друг к другу, но разделены относительно глубокой щелью. Наружный валик несколько длиннее внутреннего. Они имеют форму спортивного лука.

Подстадия 8Ь имеет очень чёткие критерии в виде провизорных медиальных нервных валиков. Их появление совпадает с обособлением переднего края 1-го сомита, который начинает формироваться в конце 8-й стадии. Начало формирования 1-го сомита свидетельствует о конце пресомитного периода. Благодаря последовательной закладке сомитов мы имеет чёткие морфовременные критерии для идентификации возраста эмбрионов на протяжении 14 дней развития. Этот период носит название сомитного эмбриогенеза.

9-я сомитная стадия (19—21-е сутки)

Для начала этой стадии характерно появление 1-го сомита, который полностью отделён от сомитогенной мезодермы. Односомитный зародыш относится к подстадии 9а и имеет возраст 19—20 дней. Параллельно формируется нервный желобок. Он начинается каудальнее 1-го сомита и продолжается примерно на 1/4 нервной пластинки.

К подстадии 9Ь зародыш увеличивается в размерах до 2 мм. Это заметное увеличение, поскольку с подстадии 7Ь средний размер эмбрионов изменяется в небольших пределах — от 1,35 до 1,5 мм. Наиболее чёткой характеристикой этой подстадии является завершение формирования 2-го сомита. Он полностью отделяется от сомитогенной мезодермы небольшим просветом. На этой подстадии двойные нервные валики головного региона удлиняются, а сама нейроэктодерма вытягивается вдоль оси зародыша. Провизорные медиальные нервные валики удлиняются и приближаются к ещё одной паре провизорных складок нейроэктодермы. Они формируются перед 1-й парой сомитов и имеют форму дуг. Одно плечо дуги направлено к латеральному краю эктодермы, а другое тянется вдоль нервного желобка на уровне 1-го сомита.

На 21-й день развития формируется 3-й сомит, и зародыш достигает подстадии 9с. При этом зародыш несколько меняет свою форму. На уровне сомитов возникает прогиб, что приводит к резкому сближению нервных валиков и углублению нервного желобка.

Нейруляционный период

В головной части нервной пластинки происходит обратный процесс. Нейроэктодерма как бы выворачивается будущей полостью наружу. Провизорные валики увеличиваются и приближаются к основным двойным валикам головного региона. В каудальнои части зародыша след от первичной полоски укорачивается и формируется кишечно-мозговая пластинка. У человека и высших приматов кишечно-мозговой канал, соединяющий нервную трубку и кишечник, не возникает. Однако открытая кишечно-мозговая пластинка формируется на 9-й стадии и сохраняется до конца нейруляции.

К концу 9-й стадии начинаются формирование мозговых изгибов и разделение нервной пластинки на основные отделы, соответствующие будущим мозговым пузырям. Появляется среднемозговой изгиб (flexura mesencephalis). Использование подробных графических реконструкций стадии нейруляции показало, что медиальные провизорные бороздки, пересекающие латеральные края нервной пластинки, маркируют будущую границу между средним мозгом (mesencepha/on) и парной закладкой переднего и промежуточного мозга (prosencephalon + diencephalori). Пресомитные нервные валики являются каудальнои границей среднего мозга и ещё не разделённого заднего и продолговатого мозга (metencephalon + myelencephalon).

10-я сомитная стадия (21— 23-и сутки)

На 10-й стадии формируется 9 сомитов (с 4-го по 12-й) и происходит несколько значительных событий в нейруляционном морфогенезе, что позволяет выделить 5 подстадий с четкими характеристиками для каждой из них. Её суть сводится к приподниманию краев нейроэктодермы и формированию нервной трубки. При этом на границе нервной пластинки и эктодермы формируется тяж клеток — клетки нервного гребня или нейромезенхимы. Клетки нервного гребня мигрируют после замыкания нервной трубки к внутренним органам и формируют основную часть периферической нервной системы. Эти клетки являются источником некоторых эндокринных органов, периферических нервов, ганглиев и оболочек нервных волокон. Нервная трубка формируется не одновременно по всей длине нервной пластинки. У человека нейруляция начинается с точечного контакта между нервными валиками. Однако этому первичному контакту между медуллярными валиками предшествует ряд преобразований формы нервной пластинки.

На подстадий 10а провизорные медиальные и пресомитные нервные валики достигают максимального развития. Происходит фактическое слияние рострального участка медиальных нервных валиков с нервными валиками края нервной пластинки. Провизорные медиальные и пресомитные нервные валики соединяются в пресомитной области своими латеральными ветвями. Провизорные валики играют решающую роль в формировании среднемозгового изгиба, который проходит по их границам. На границе нервной пластинки сохраняются парные валики, которые почти доходят до латеральных плечей провизорных медиальных складок.

К концу формирования 5-го сомита эмбрион достигает подстадии 10Ь. В этот период возникает значительный прогиб зародыша в зоне дифференцировки сомитов. Провизорные валики практически исчезают. Их небольшой остаток можно заметить перед 1-м сомитом. Чётким морфологическим критерием, характеризующим подстадию 10Ь, является утолщение нервных валиков головного региона нервной пластинки. Утолщение происходит за счёт появления 3-го нейруляционного валика, который окружает два, возникших ранее. Передний (головной) край практически отделяется от остальной неируляционнои пластинки ясно видимой временной поперечной бороздкой, пересекающей нервный желобок.

Головное поле нервной пластинки оказывается обособленным от большей части заднего, продолговатого и спинного мозга. Каудальный участок нервной пластинки ограничен одним валиком и полностью замыкается к концу подстадии 10Ь. Важнейшим признаком подстадии 10Ь можно считать появление первых ромбомеров. Они возникают как небольшие прогибы нервных валиков.

Практически одновременно появляется 3 таких складки, которые являются предшественниками более коротких ромбомеров. На этой подстадии появляются внутренние полости сомитов, а нервные валики чрезвычайно сближаются.

Для подстадии 10с характерно наличие 6 ромбомеров и 6 сомитов. При переходе к подстадии 10с поперечный временный валик, отделяющий головной регион нервной пластинки, исчезает. Тройные валики по границе нервной пластинки сливаются в один, который размыкается в каудальной зоне головной пластинки. Возникают новые временные головные складки нервной пластинки, которые являются продолжением нервных валиков ромбомерной зоны. Временные валики доходят примерно до середины нервной пластинки и разворачиваются в латерокаудальном направлении. На этой стадии происходит первый контакт между нервными валиками правой и левой Нейрцляционный период стороны нервной пластинки. Практически одновременно возникают точечные касания нервных валиков на границе 3—4-го, 4—5-го и 5—6-го ромбомеров. Это не начало формирования нервной трубки, а временные морфогенетические контакты. Они исчезают спустя примерно 1 сут.

На поверхности нервной пластинки первая зона смыкания нервных валиков появляется только на подстадии 10d. Это происходит на 22—23-й день после оплодотворения при наличии 7—8 сомитов и 3—4 ромбомеров. Нервная трубка формируется на уровне 3—4-го ромбомера в результате срастания дорсальных краёв нервных валиков.

По данным R. O'Rahilly (1987), первая зона смыкания нервных валиков возникает на уровне 6-го и 7-го сомитов. Однако наши наблюдения скорее согласуются с результатами L. Harkness, D. Baird (1997), которые считали, что смыкание краёв нервной трубки происходит ростральнее, чем в описаниях R. O'Rahilly.

К этой стадии ромбомеры становятся незаметны с дорсальной поверхности, хотя и сохраняются в вентральной части нервной трубки. Вместо ромбомеров возникают расширения нервных валиков, в которые входит 2—3 ромбомера. Над возникшей нервной трубкой быстро формируется эктодерма. На этой подстадии происходят заметные внешние изменения формы зародыша. Если в момент смыкания нервных валиков зародыш согнут, то после срастания нервных валиков он резко прогибается.

К 23-му дню эмбрион достигает подстадии 10е (9—12 сомитов) и резко увеличивается в размерах — с 2 до 3,5 мм. Первичная нейруляция осуществляется на уровне будущего продолговатого мозга. Головное поле нервной пластинки остается полностью открытым (см. рис. 18, в; 19, б; 20). Каудальная область также широко раскрыта. Если в центральной части зародыша сформирована нервная трубка, сомиты и мезодерма достаточно дифференцированы, то в каудальных зонах нервной пластинки эти процессы только начинаются.

Таким образом, на границе среднего и заднего мозга формируется своеобразная перемычка — небольшой фрагмент нервной трубки. После возникновения первой перемычки между правой и левой стенкой нервной трубки начинается движение 2 нейруляционных волн замыкания нервной трубки. Одна волна движется от 1-й перемычки к спинному мозгу и называется каудальной волной нейруляции, а другая — к промежуточному мозгу: ростральная волна нейруляции.

Однако в каудалыном направлении смыкающиеся медуллярные валики должны пройти большее расстояние, чем в ростральном, так как длина зачатка спинного мозга быстро увеличивается.

По сравнению с предыдущей подстадией развития увеличивается и длина рострального участка слияния медуллярных валиков. Причём увеличение размеров эмбрионального мозга происходит за счёт примордиального зачатка переднего и промежуточного мозга, тогда как средний мозг в размерах не изменяется.

Непосредственного зачатка переднего мозга на этой стадии ещё нет, хотя уже можно идентифицировать терминальную пластинку ростральнее оптической бороздки. Зачаток промежуточного и переднего мозга разделяется 2 бороздками. Одна из них определяет положение будущего таламического региона, другая непосредственно связана с закладкой примордиальных глазных зачатков. Оптическая бороздка (sulcus opticus) расположена примерно по средней линии между ростральным краем нервной пластинки и таламической бороздкой. Последняя ограничивает вентральную часть презумптивного промежуточного мозга, а не сливается с оптической бороздкой.

Надо отметить, что к концу 23-го дня происходит интенсивный рост заднего мозга, что приводит к расширению нервной трубки до кишечно-мозгового канала. На этой же стадии развития впервые дифференцируются клетки нервного гребня на уровне среднего мозга. Позднее из них сформируются периферические ганглии, нервы и их оболочки.

На 10-й стадии у человеческих эмбрионов происходит ещё одно событие, носящее явно морфогенетический характер. На самом переднем крае нервной пластинки до 10-й стадии никаких заметных формообразовательных процессов не отмечалось. Передний край пластинки состоял из парных валиков, к которым на 9-й стадии присоединился 3-й валик. Однако с подстадии 10Ь передний край нервной пластинки расчленяется по оси симметрии. Это приводит к тому, что нервные валики постепенно формируют своеобразную уздечку, которая заканчивается у заднего края головной части нервной пластинки. Уздечка существует примерно 48 ч, затем сегментируется и исчезает. Ростральный участок валиков нервной пластинки сращивается, но формирует небольшую складку, которая позднее инспирирует движение вентральной нейруляционной волны.

Нейруляционный период

Таким образом, 10-я стадия характеризуется несколькими заметными событиями. Во-первых, впервые происходит локальное, но полноценное замыкание нервной трубки. Во-вторых, формируются ростральный и каудальный нейропоры. В-третьих, ростральные валики нервной пластинки формируют временные бороздки в виде уздечки, которые исчезают к концу стадии.

11-я сомитная стадия (23—25-е сутки)

Нервная трубка замыкается на большей части длины к 24-м суткам. 11-я сомитная стадия продолжается около 40 ч. За это время закладывается 7 сомитов (с 13-го по 20-й), что означает промежуток между закладкой каждой пары сомитов в 6,5 ч. На предыдущей стадии развития началась нейруляция. Нервные валики смыкаются от середины нервной пластинки в ростральном и каудальном направлениях. На этой стадии ростральное смыкание валиков достигает переднего края нервной пластинки. Однако ростральный нейропор у эмбриона человека закрывается в результате одновременного смыкания краёв нервной пластинки, начавшегося от середины зародыша, и встречного смыкания от переднего края презумптивного переднего мозга.

Движение смыкания нервных валиков начинается с границы спинного и головного мозга на 22-й день (10-я стадия) и на стадии 13 сомитов достигает среднего мозга. Смыкание валиков от зачатка переднего мозга начинается с 24-го дня эмбриогенеза. При этом за одно и то же время вентральная волна смыкания проходит расстояние в 3 раза меньшее, чем каудальная (спинномозговая). Схождение валиков происходит на уровне геометрической оси нервной трубки. Ростральный нейропор (rostral neuropore, англ.) примерно у 25% исследованных зародышей закрывается к моменту образования 20-го сомита. Эти данные согласуются с результатами L. Harkness, D. Baird (1997), которые показали, что к концу 11-й стадии ростральный нейропор закрыт только у 21,4% зародышей. Основной период закрытия рострального нейропора приходится на 12-ю стадию. Эти данные противоречат результатам R. O'Rahilly eta/. (1987), утверждающим, что ростральный нейропор всегда закрывается к концу 11-й, стадии.

Другая картина наблюдается при смыкании нервных валиков в каудальном направлении. Формирование нервной трубки у позвоночных сопровождается зарастанием кишечно-мозгового канала. У человека

Стадии эмбрионального развития мозга человека

и приматов вместо кишечно-мозгового канала выявлена открытая пластинка, а каудальный нейропор открывается в околоплодную жидкость. На протяжении данной стадии каудальный нейропор остается открытым, хотя к моменту формирования 20-го сомита его размер уменьшается вдвое. Ещё при открытом ростральном нейропоре на 18—19-й сомитной стадии, в вентральной части нервной пластинки, на уровне таламической бороздки, возникают внутрижелудочковые выпячивания мамиллярных тел и прогиб пласта, обозначающий формирование нейрального компонента гипофиза. Самый ростральный участок нервной пластинки, расположенный вентральнее нейропора, представляет собой зачаток переднего мозга, ещё не ограниченного бороздкой.

Надо отметить, что в этой стадии объём и размеры среднего мозга не изменяются. Иная картина наблюдается в спинном мозге, где нервная трубка подразделяется на 7 ромбомеров. Из них 6 имеют чёткие границы, тогда как каудальную границу 7-го можно провести только гипотетически. В этот период развития наблюдается асинхронность роста различных отделов нервной трубки. Закрытый серединный участок, где нервные валики уже сомкнулись, увеличивается в размерах на 25—30% быстрее, чем открытые каудальные и ростральные участки нервной пластинки. По-видимому, только после нейруляции активизируется пролиферация нейробластов.

На этой стадии развития нервной системы человека имеется полный набор бороздок, расчленяющих нервную трубку на отделы и структурные единицы. Существуют различные взгляды на природу сегментации нервной трубки. Понятно, что эта дискуссия коснулась и развития человека. Очевидно, что имеющиеся разноречия связаны с кратковременным существованием претектальной бороздки на стадии 13 сомитов и неточным определением стадий.

С точки зрения нейромерной гипотезы, на 11-й стадии развития нервная система состоит из 2 нейромеров переднего, 1—2 нейромеров среднего и 6—7 нейромеров заднего мозга. К концу нейруляции в мозге зародыша человека происходит несколько специфических явлений. У 25% зародышей, обследованных на 11-й и 12-й стадиях, была выявлена окклюзия (закрытие просвета центрального канала) нервной трубки. Смыкание нервной трубки обычно происходит в заднем и спинном мозге на уровне 3-го и 9-го сомитов. При этом, по данным разных авторов, окклюзия, как правило, происходит при открытом ростральном и, соответственно, открытом каудальном нейропоре. Несмотря на большой интерес исследователей к этому феномену, его реальные механизмы пока неизвестны.

Непруляционный период

Наиболее заметными анатомическими признаками стадии, кроме закрытия рострального нейропора, служит появление слуховой плакоды и хорошо заметной максиллярной складки. На этой же стадии увеличивается внутрисомитная полость — миоцеле и формируется нервный гребень, клетки которого начинают движение к зонам формирования периферических ганглиев и черепно-мозговых нервов. У зародыша становятся заметны 2 глоточные дуги и максиллярный выступ.

12-я сомитная стадия (25—27-е сутки)

Эта стадия развития мозга человека связана с окончанием нейруляции. На 25—26-й день развития происходит закрытие каудального нейропора. После его замыкания прекращается попадание околоплодной жидкости в спинномозговой канал и полости желудочков мозга. Это событие носит довольно индивидуальный характер и растянуто во времени. Как правило, каудальный нейропор закрывается на стадии 26—27 сомитов, хотя описаны случаи его сохранения вплоть до 21-й стадии развития. К концу 12-й стадии каудальный нейропор обычно закрыт примерно в 60% случаев.

12-я стадия развития подразделяется на 2 подстадии. Подстадию 12а характеризуют появление выраженных 4 жаберных дуг, кармана Ратке, формирование полноценного зрительного пузыря и индукция хрусталиковой эктодермы. Появление кармана Ратке и его контакт с дном промежуточного мозга свидетельствуют о начале дифференцировки гипофиза.

На подстадии 12Ь полностью закрывается каудальный нейропор (рис. 26, б), обособляются слуховой ганглий и пузырёк. В средней части зародыша формируются чувствительные ганглии дорсальных корешков спинного мозга. Между подстадиями наибольшие различия можно наблюдать в развитии глаз. Если в начале подстадии 12а происходит только индукция хрусталика зрительным пузырём, то на подстадии 12Ь происходит формирование глазного бокала и появление хрусталиковой плакоды.

С закрытием каудального нейропора начинается 2-я фаза нейруляции — морфологическое обособление основных структур и зачатков головного мозга. К этому моменту передний мозг остается без изменений, зрительные пузыри уже полностью сформированы. От зрительной бороздки, возникшей при формировании зрительных пузырей, формируется прогиб стенки нервной

Стадии эмбрионального развития мозга человека трубки, который тянется вдоль ее оси через промежуточный и средний мозг до 1-го ромбомера заднего мозга. Затем бороздка несколько сглаживается и вновь ясно выявляется в спинном мозге. К 12-й стадии развития 4 из 7 ромбомеров редуцируются, что сопровождается увеличением толщины маргинальной полоски на уровне заднего и среднего мозга.

Надо отметить, что на 26-й день развития впервые в зачатках головного и спинного мозга человека появляются нервные волокна. Отростки образуются у клеток, принадлежащих ядрам латерального тракта. На гистологическом уровне в стволе и спинном мозге можно проследить непрерывный латеральный продольный пучок (fasciculus longitudinalis lateralis). Появляется первый черепно-мозговой нерв — основной ствол подъязычного нерва (nervus hypoglossus, XII).

13-я сомитная стадия (28—29-е сутки)

Данная стадия развития эмбриона человека охватывает период от возникновения 30-й пары сомитов до формирования 35-й пары. Большинство авторов считают эту стадию концом сомитного периода развития человека. Однако специальные исследования показали, что, несмотря на постепенное исчезновение сомитов в переднем конце тела, сомитогенез продолжается в хвосте зародыша. Использование в качестве точки отсчёта переднего края почки задней конечности позволило установить количество сомитов в хвостовой зоне зародыша. В зоне хвоста закладывается ещё 14—15 сомитов, уже после начала их исчезновения в ростральной части зародыша.

В это время развития головной и спинной мозг полностью закрыт эктодермой. Так как нейруляция завершается замыканием каудального нейропора, интересно обратить внимание на состояние спинного мозга. Самые каудальные его участки формируются при отсутствии сомитов, что показывает их необязательность для формирования нервной трубки в спинном отделе зародыша. Просвет спинномозгового канала на этой стадии развития всегда открыт.

Ромбомеры заднего мозга, оставшиеся после редуцирования 4 из них, хорошо выявляются. Они чётко видны на срезе через полость вытянутого IV желудочка. На уровне 1-го ромбомера, в вентральной части нервной трубки, ясно видно выпячивание перешейка (isthmus) в вентролатеральной зоне, а в его дорсальной части впервые морфологически обособляется мозжечок в виде небольшой пластинки. Продолжается дифференцировка нейробластов. Формируются линейруляционный период

В спинном мозге начинают дифференцироваться моторный рог и задний канатик. Появляются волокна в чувствительных ганглиях спинного мозга. Хрусталиковый пузырёк замыкается и начинает отделяться от эктодермы. Обонятельная плакода трансформируется в обонятельную ямку, а в слуховом пузырьке начинают дифференцироваться полукружные каналы

Стадии эмбрионального развития мозга человека

15-я постсомитная стадия (33—36-е сутки)

На 33—34-й день развития эмбрион человека достигает 15-й стадии. К этому времени темя-копчиковая длина зародыша составляет от 7 до 9 мм, хотя некоторые авторы предполагают, что интервал изменчивости находится в пределах от 6,5 до 8,5 мм. На 15-й стадии выделяют 3 подстадии, которые различаются по степени дифференцировки конечности и глаза.

Для подстадии 15а характерны полная отшнуровка хрусталика от эктодермы и появление пигментного эпителия сетчатки. На этой подстадии начинается формирование пальцевой пластинки верхней конечности, которое завершается к середине подстадии 15Ь. В начале 15-й стадии полость IV желудочка широко раскрыта в рострокаудальном направлении, а к концу стадии она сужается.

На подстадии 15Ь углубляется носовая складка, завершается формирование пальцевой пластинки и увеличивается длина верхней конечности.

На подстадии 15с происходит формирование максиллярной щели, мандибулярной и гиоидной дуг, слухового возвышения. Ярким внешним признаком подстадии является пальцевая пластинка нижней конечности, которая формируется к концу 15-й стадии. Хвост зародыша ещё хорошо развит, а вокруг закладки спинного мозга продолжается сомитогенез.

Утолщаются промежуточный мозг и зачаток гиппокампа (hippocampus). Промежуточный мозг не только увеличивается в диаметре, но и резко удлиняется. Передний мозг на 15-й стадии продолжает быстро расти. В медиальной его части впервые появляются выпячивания, маркирующие дифференцировку базального и миндалевидного комплексов ядер, которые начали закладываться ещё на 14-й стадии. В дорсомедиальной зоне полушарий переднего мозга на 15-й стадии можно обнаружить зачаток гиппокампа, а вентральнее — бугорок обонятельного поля. В промежуточном мозге морфологически идентифицируются зоны эпиталамуса (epithalamus), гипоталамуса (hypothalamus), дорсального и вентрального таламуса (thalamus) и субталамический регион. Средний мозг на 15-й стадии остаётся разделённым на 2 нейромера, он увеличивается в размерах, а на уровне верхних бугорков формируется перекрест волокон. Основные изменения связаны с образованием нескольких новых нервных трактов. Формируются медиальный покрышечно-луковичный (бульбарный; tractus medialis tectobulbaris) и сосцевидно-тегментный (tractus mamillotegmentalis) тракты. Возникают волокна на уровне задней и супрамамиллярной комиссуры. Дифференцируются ядра хабенулы и, частично, мамиллярных тел. На 15-й стадии увеличивается зачаток мозжечка и продолжает расширяться полость IV желудочка, которая начала фор­мироваться на 14-й стадии развития. В ней можно идентифицировать следы нейромерных складок, которые выходят в полость IV желудочка.

16-я постсомитная стадия (37—40-е сутки)

Для этой стадии характерны эмбрионы длиной от 8 до 11 мм. Простым внешним признаком 2 подстадий является дифференцировка пальцевой пластинки.

На подстадий 16а появляются пальцевые выступы верхней конечности, а на подстадий 16Ь — нижней конечности. Гиоидная дуга становится более заметна и формирует слуховой бугорок, а вокруг носовой ямки появляется контурный валик. Надо отметить, что голова зародыша существенно увеличивается в объёме по сравнению с таковой в 15-й стадии. Это происходит за счёт роста полушарий переднего мозга, которые резко увеличиваются по сравнению с их размером на предыдущей стадии развития. Однако если удалить мозг из головы зародыша, то размеры полушарий остаются сравнительно небольшими.

К концу подстадий 16Ь начинается гистологическое обособление колена нижней конечности, что может служить критерием конца 16-й стадии. У зародыша начинается рудиментация хвоста, вокруг которого появляются сосуды. Даже около деградирующего хвоста продолжают сохраняться сомиты, а спинной мозг изменяет свою форму.

Основным нейральным событием 16-й стадии являются начало инвагинации нейрогипофиза и быстрое увеличение объёма ядер дорсального таламуса. В результате становится анатомически различимой подушка таламуса (pulvinar). Значительно увеличивается размер крыши промежуточного мозга — эпиталамуса. Это приводит к тому, что возникший ранее зачаток эпифиза (glandula pinealis) начинает дифференцироваться в отдельную анатомическую структуру, которая становится ясно заметна только к 18-й стадии. Формируются поводково-межножковый путь (tractus habenulo-interpeduncularis) и одиночный тракт (tractus soiitan'us). В полушариях переднего мозга формируется наружный слой, состоящий из диффузно расположенных нейробластов, вышедших из герминативной зоны.

17-я постсомитная стадия (41—43-е сутки)

Простым внешним признаком этой стадии являются заметное увеличение мозга и появление пальцевых лучей на верхних и нижних конечностях. В начале стадии появляются пальцевые лучи на верхней конечности, а к концу 43-го дня — на нижней. Лучи отличаются от выступов тем, что продолжаются в пальцевую пластинку в виде прообразов пальцев. Для 17-й стадии характерны по сравнению с 16-й стадией выпрямление тела зародыша и формирование носолицевой выемки. Хвост зародыша ещё заметен, но его участок спинного мозга уплощается, а центральный канал принимает форму эллипса или небольшой щели. Происходит сближение закладок жаберных выступов и формируются заметные бугорки наружного уха.

Наиболее заметным изменением организации нервной системы на 17-й стадии является формирование продольной борозды (fissura longitudinalis), которая разделяет медиальные поверхности полушарий переднего мозга. Эта борозда образуется за счёт разрастания полушарий переднего мозга, которые растут сначала в ростродорсальном, а затем в каудальном направлении. Именно на этой стадии парные полушария впервые сходятся своими медиальными поверхностями над базальными отделами переднего и дорсальными отделами промежуточного мозга. В конечном счёте эти события приводят к появлению парных переднемозговых пузырей, плотно сжатых по средней линии. Внутри латеральных желудочков полушарий переднего мозга появляются складки стенки сосудистого сплетения. При рассмотрении головы зародыша хорошо заметно сужение полости IV желудочка.

На данном этапе развития становятся анатомически различимы ядра миндалевидного комплекса (amygdala) и обонятельные луковицы (bulbus olfactorius). В районе промежуточного мозга формируются суб-таламическое ядро (nucleus subthalamicus), а позади эпиталамуса — задняя комиссура (commissura posterior).

Одним из важнейших отличий 17-й стадии является наличие всех черепно-мозговых нервов. Имеется в виду, что на поверхности головного мозга эмбриона удаётся идентифицировать все входы и выходы корешков нервов. Многие моторные и сенсорные ветви нервов ещё не развиты. К концу 17-й стадии закладывается и начинает дифференцироваться черное ядро (substantia nigra).

18-я постсомитная стадия (44—46-е сутки)

При наружном осмотре зародыша на 18-й стадии выделяется несколько характерных признаков. Пальцевые лучи увеличиваются и на верхних конечностях появляются остренькие пальцевые выступы. У верхней конечности появляется локтевой выступ, который заметен как на гистологических срезах, так и на макропрепаратах. Наружное ухо становится хорошо заметно на поверхности головы, но оно ещё не укреплено хрящом. В начале стадии формируется чётко видимый валик века, а в конце — валик брови. На этмоидной поверхности хорошо заметны носовые ямки и медиальный носовой бугорок. Гистологические срезы позволяют увидеть развитую зону обонятельного эпителия и зачаток вомероназального органа.

На этой стадии развития впервые появляются как самостоятельная анатомическая структура сосудистая щель (fissura chorioidea) и складка, указывающая границу между развивающимися полушариями переднего мозга и увеличивающимся стриатумом. В самом полосатом теле дифференцируются отдельные ядра. Заканчивается морфологическое обособление отдельных ядер миндалевидного комплекса. Начиная с 18-й стадии миндалина увеличивается благодаря росту и дифференцировке составляющих её центров, а не за счёт выделения новых структур. На базальной поверхности переднего мозга формируется обонятельный бугорок, а вомероназальный нерв образует ганглий. Над ростральной частью эпиталамуса промежуточного мозга у эмбрионов на 18-й стадии можно увидеть древнее рудиментарное образование — парапинеальный орган, или парафизу (paraphysis cerebri). Парапинеальный орган возникает как временная эмбриональная структура и становится незаметен к 21-й стадии. Вокруг расположенного за ним эпифиза появляется развитая капиллярная сеть, которая начинает проникать в тело эпифиза. На этой стадии можно идентифицировать мозговую полоску таламуса (stria medullaris thalami) и достаточно развитый таламическо-сосцевидный тракт (tractus thalamomamillaris). Нейрогипофиз формирует характерный валик, маркирующий его каудальную границу с мозгом. На уровне заднего и продолговатого мозга начинают дифференцироваться сенсорные ядра черепно-мозговых нервов и крупное зубчатое ядро (nucleus dentatus). Наиболее заметным внешним изменениям подвергается мозжечок. В нём морфологически выделяются тело мозжечка (corpus cerebelli)Стадии эмбрионального развития мозга человека и выпячивание клочка (flocculus). В полости IV желудочка становятся заметны первые складки сосудистого сплетения (plexus chorioideus ventn'culi IV), которые формируются из тонкостенной дорсальной пластинки заднего мозга. К концу 18-й стадии начинается ультраструктурная дифференцировка центральной нервной системы. Это проявляется в формировании первых синапсов между волокнами спинного и ретикулярными ядрами заднего мозга.

19-я постсомитная стадия (47—49-е сутки)

На этой стадии развития начинают закрываться лицевые щели эмб­риона, появляются пальцы конечностей, удлиняется и распрямляется тело. Самый очевидный и простой признак стадии — пальцы верхней конечности. Ладошка верхней конечности эмбриона заметно утолщена, на её поверхности хорошо заметны 2 фаланги пальцев. На гистологических срезах видны 3 фаланги, но они при внешнем ос­мотре зародыша не просматриваются. Хвост активно резорбируется, а следы хвостовых сомитов отсутствуют.

У эмбрионов, достигших 19-й стадии, дифференцируются ганглии тер­минальных нервов и в этмоидной области головы формируются зачатки хоанальных полостей. Полушария активно увеличиваются в размерах в ростральном направлении. В тех зонах полушарий, где начали образовываться сосудистые сплетения, происходит дорсальный рост, а в «бессосудистых» участках — ростральный и каудальный. Дифференцируются ядра септума, медиального добавочного ядра оливы (nucleus accessor/us media/is), прилежащего ядра (nucleus accumbens) и ядра бледного шара (globus pallidus). Мозжечок устанавливает связи со спинным мозгом. При этом формируется первая из 3 пар ножек мозжечка — задние мозжечковые ножки (peduncu/i cerebellares inferiores). В сосудистом сплетении IV желудочка возникают длинные ворсинки, которые провисают в полость желудочка.

20-я постсомитная стадия (50—51-е сутки)

К 20-й стадии развития удлиняются верхние конечности зародыша и формируется вентрально направленный локоть. Ладошка одной из рук обычно прилежит к сердечной области. Нижние конечности приобретают однофаланговые пальцы и коленный сустав, который направляется вверх. Хвост полностью резорбирован, а копчиковые позвонки начинают сливаться. Увеличиваются валики наружного уха, а на гистологических срезах становится чётко виден увеличивающийся вомероназальный орган.

Наиболее значительными событиями этой стадии являются формирование ворсинок в сосудистом сплетении IV желудочка (plexus chorioideus ventriculitertii) и васкуляризация переднего сосудистого сплетения (plexus charioideus ventriculilateralis) в латеральных желудочках полушарий переднего мозга. Следует отметить, что в это время начинается цитологическая дифференцировка в полушариях переднего мозга. Она заключается в том, что между клетками закладки полушарий возникают синаптические контакты. На вентральной поверхности переднего мозга дифференцируются волокна, соединяющие ядра перегородки (nuclei septalis) и обонятельной луковицы. Одновременно возникает комиссура уздечки (commissure/ habenularum). Каудальнее комиссуры формируется эпифизарное углубление, которое на более поздних стадиях трансформируется в эпифизарный карман. На этой стадии становится хорошо видна зрительная хиазма (chiasma opt/cum), которая начинает пенетрировать в зону зрительного перекреста ещё на 19-й стадии.

Характерным признаком 20-й стадии является дифференцировка передних (верхних) ножек мозжечка (pedunculi' cerebeilares super/ores). В спинном мозге становятся ясно заметны нисходящие и восходящие пучки волокон.

21-я постсомитная стадия (52—53-е сутки)

На этой стадии происходит асинхронное ускорение развития лобных долей полушарий переднего мозга. Конечности непропорционально быстро удлиняются, и происходит дифференцировка пяточного выступа. Наружное ухо увеличивается и становится жёстким при дотрагивании до него иглой. Это обусловлено появлением хряща в ушной раковине.

Основным событием этой стадии развития является формирование закладки неокортекса (neocortex). Из пролиферативного прижелудочкового слоя нейробласты активно мигрируют по клеткам радиальной глии, которые соединяют эп<