Найбільш важливим проявом ефективного лікування є конверсія мокротиння як методом мікроскопії мазка, так і культуральним методом, який є більш чутливим.

Хоча мікроскопія мазка мокротиння є цінним клінічним дослідженням у процесі лікування через швидкість отримання результату, культуральне дослідження є більш чутливим критерієм визначення ефективності лікування. На результативність мікроскопічного дослідження значною мірою впливає якість зібраного матеріалу, що потребує регулярного контролю.

Конверсія мазка мокротиння у хворих на МР ТБ відбувається повільніше, ніж у пацієнтів, які виділяють чутливі МБТ.

Олігобацилярність при культуральному обстеженні не означає автоматично ефективне лікування.

Розширення медикаментозної резистентності та невдача лікування часто починаються, коли при культуральному дослідженні мокротиння визначають одну або дві колонії МБТ, з яких почнуть розмножуватись резистентні мутанти. Для частини хворих характерна реверсія культури з негативної в позитивну.

Мікроскопічне та культуральне дослідження слід проводити щомісячно до конверсії мокротиння, яке підтверджується двома негативними мазками мокротиння та негативними результатами культурального дослідження, які виконані з інтервалом 30 днів.

Після негативації мокротиння, мікроскопічне дослідження проводять 1 раз в місяць, а культуральне – як мінімум 1 раз в 3 міс. При наявності фінансових та людських ресурсів і високому рівні виконання лабораторних досліджень це обстеження можна проводити щомісячно або 1 раз в 2 місяці.

Для хворих на МР ТБ при мікроскопічному та культуральному обстеженні мокротиння не потрібно збирати 2 зразки, проте чутливість моніторингу підвищується, якщо виконувати 2 мікроскопічних дослідження у хворих з ефективним лікуванням.

У пацієнтів, які лишаються бактеріовиділювачами під час лікування, ТМЧ слід повторювати кожні 3 місяці.

 

Моніторинг побічних реакцій під час лікування

Під час лікування хворих на МР ТБ необхідно проводити щоденний контроль за можливими побічними реакціями від протитуберкульозних препаратів ІІ ряду.

Більшість побічних реакцій легко діагностувати клінічно. Як правило, пацієнти доповідають про їх виникнення. Однак, не зважаючи на це, необхідно щоденно активно опитувати пацієнтів щодо симптомів побічних реакцій, оскільки деякі з них можуть про них не доповідати, або звертати увагу на одну реакцію та забувати про іншу.

Особа, яка здійснює ДОТ, повинна опитувати пацієнта відносно симптомів, що свідчать про побічні реакції: висипка на шкірі, нудота, блювота, діарея, головний біль, збудження, тривога, депресія, суіцидальні думки, шум у вухах та погіршання слуху, біль в кінцівках, парестезії, тремтіння м’язів, тощо.

Особа, яка здійснює ДОТ, має бути навчена стосовно усунення несерйозних побічних реакцій та своєчасного направлення пацієнтів до лікаря у разі виникнення серйозних побічних реакцій.

Для діагностики деяких побічних реакцій потрібен лабораторний моніторинг. Періодичність лабораторних обстежень під час лікування наведена у табл. 7.1.1. Лабораторні дослідження можна проводити з більшою частотою в осіб з високим ризиком виникнення побічних реакцій. У деяких пацієнтів перелік лабораторних обстежень може збільшуватись. У хворих з анамнезом захворювань нирок, включаючи ВІЛ-інфекцію та цукровий діабет, які отримують аміноглікозиди, слід визначати клубочкову фільтрацію для своєчасної діагностики нефротоксичності.

Втрата електролітів виникає при прийомі аміноглікозидів, особливо капреоміцину. Ця побічна реакція може розвинутись при тривалому застосуванні препаратів цієї групи (через 1 міс та більше) і зникає при їх відміні або корекції електролітного балансу за допомогою препаратів калію. Визначення електролітів крові здійснюють один раз на місяць.

Гіпотиреоїдизм відноситься до пізніх побічних реакцій і виникає при застосуванні ПАСКу та етіонаміду. При підозрі на гіпотиреоїдизм за клінічними симптомами, необхідно визначати рівень тиреотропного гормону (ТТГ). При застосуванні цих препаратів разом гіпотиреоїдизм розвивається в 10 % пацієнтів. Скринінг ТТГ необхідно проводити кожні 6 міс у пацієнтів з клінічними проявами гіпотироїдизму. Замісна доза тироксину призначається залежно від рівня ТТГ.

 

Ведення побічних реакцій

Протитуберкульозні препарати ІІ ряду викликають побічні реакції у значної кількості хворих, порівняно з препаратами І ряду. За даними Комітету Зеленого Світла найчастіше спостерігають шлунково-кишкові побічні реакції у вигляді нудоти/блювоти (близько 30 %), діареї (близько 20 %), біль у животі, анорексії, гастриту (близько 10 %); побічні реакції з боку ЦНС у вигляді головокружіння (близько 15 %), головного болю, порушення сну (близько 10 %), порушення слуху спостерігають у 12 % хворих, електролітний дисбаланс - в 11 % хворих, решта побічних реакцій виникає менше, ніж у 8 % хворих.

Ведення побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів ІІ ряду включає вжиття таких заходів:

· Навчання пацієнта. Перед початком лікування з пацієнтом проводиться бесіда про можливі побічні реакції, їх профілактику, лікування та наслідки від кожного препарату, який планується призначити у режимі хіміотерапії (перелік проявів побічних реакцій та препарати, що відповідальні за їх виникнення наведені у табл. 7.4.2).

· Навчання молодших спеціалістів з медичною освітою або особи, яка здійснює ДОТ, про можливі серйозні та несерйозні побічні реакції, їх профілактику та лікування несерйозних побічних реакцій (додаток 2).

· Швидка діагностика та лікування побічних реакцій. Ці заходи вкрай важливі навіть у випадках не серйозних побічних реакцій. Пацієнти можуть бути сильно наляканими та занепокоєними побічними реакціями, що у них розвинулись, якщо вони не розуміють їх причини та наслідків. Ці емоції можуть значною мірою посилювати такі побічні реакції як нудота та блювота.

· Профілактика побічних реакцій. Піридоксин необхідно призначати для профілактики неврологічних побічних реакцій усім хворим, які отримують циклосерин, теризидон, етіонамід, протіонамід та інші препарати. Доза піридоксину має становити 50 мг на кожні 250 мг призначеного циклосерину або теризидону.

· Заміна препарату, який викликав побічну реакцію, на інший. Якщо у пацієнта визначають резистентність МБТ до великої кількості препаратів, то заміна протитуберкульозних препаратів у режимі через побічні реакції неможлива. У таких випадках постійно приймають препарати для профілактики та лікування побічних реакцій.

· Призначення патогенетичних препаратів для зменшення або усунення побічних реакцій. Якщо побічні реакції несерйозні, слід продовжувати лікування у повному обсязі з додаванням препаратів, які зменшують прояви побічних реакцій. Збільшити мотивацію хворого до продовження лікування препаратом, який викликає побічні реакції, можна шляхом посилання на факт, що деякі побічні ефекти можуть зменшуватись та зникати з часом (їх перелік наведений у табл. 7.4.3).

· Зменшення дози протитуберкульозних препаратів. Побічні реакції від більшості протитуберкульозних препаратів ІІ ряду є дозозалежними. Зменшення дози етіонаміду та циклосерину може призвести до повного зникнення побічних реакцій. Для збереження ефективності лікування та профілактики подальшого поширення медикаментозної резистентності МБТ, зниження дози має бути у межах адекватної дози на кілограм маси тіла. У додатку 1 наведені допустимі дози на кг маси тіла.

· Психологічна підтримка є необхідним компонентом ведення побічних реакцій для підвищення мотивації пацієнта миритися з несерйозними побічними реакціями, які зникають через декілька годин після прийому протитуберкульозних препаратів.

· Запас усіх патогенетичних препаратів для профілактики, зменшення та усунення побічних реакцій (їх перелік наведений у табл. 7.4.3).

 

Неефективна робота з профілактики побічних реакцій може спричинити передчасне переривання лікування, призвести до тяжких інвалідизуючих ушкоджень функції життєво важливих органів та передчасної смерті.

У табл. 7.4.2 наведені побічні реакції, які викликаються протитуберкульозними препаратами та принципи їх лікування. У таблиці 7.4.3 наведений перелік показань до призначення додаткових патогенетичних препаратів при проявах побічних реакцій.

 

Табл. 7.4.2 Побічні реакції, викликані протитуберкульозними препаратами, та принципи їх лікування

 

Побічна реакція	Препарат	Запропоновані принципи лікування	Коментарі
Судоми	Cs   H, Q	1.Припинити прийом препарату, що викликає судоми. 2.Призначити протисудомні препарати (карбамазепін, вальпроєва кислота). 3.Збільшити дозу піридоксину до максимальної добової (200 мг на добу). 4. Можна відновити прийом препарату, але у меншій дозі, якщо він необхідний у режимі. 5.Відмінити препарат, який викликав цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії.	1. Протисудомну терапію проводять до завершення лікування або відміняється препарат, який може викликати судоми. 2. Епілептичні напади у минулому не є протипоказом для призначення препаратів, які можуть викликати судоми, якщо судоми у пацієнта добре контрольовані і/або пацієнт отримує протисудомну терапію. 3. Пацієнти, у яких в анамнезі були напади судом, є групою ризику по виникненню судом протягом лікування МР ТБ.
Периферична нейропатія	Cs, H, Et/Pt S, Km, Am, Cm, Q	1. Збільшити дозу піридоксину до максимальної добової (200 мг на добу). 2. Замінити ін’єкційний аміноглікозид на капреоміцин, якщо до нього підтверджена чутливість МБТ. 3.Призначити трициклічні антидепресанти, наприклад амітриптилін. Нестероїдні протизапальні препарати, типу ацетамінофену, можуть полегшити прояви. 4.Знизити дозу препарату, який може викликати цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії. 5.Відмінити препарат, який викликав цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії.	1. Пацієнти з супутніми хворобами (цукровий діабет, ВІЛ-інфекція, алкогольна залежність, тощо) можуть мати багато проявів периферичної нейропатії, але це не є протипоказом для призначення їм цих препаратів. 2. Нейропатія може бути незворотною, але у деяких хворих стан може покращитись, якщо відмінити препарати, які можуть викликати нейропатію.

 

 

Продовження табл. 7.4.2 Побічні реакції, викликані протитуберкульоозними препаратами, та принципи їх лікування

Побічна реакція	Препарат	Запропоновані принципи лікування	Коментарі
Зниження/втрата слуху	S, Km, Am, Cm, Clr	1. Аудіометрія та порівняння її показників з аудіометрією при поступленні (якщо ці дані є). 2. Змінити ін’єкційний препарат на капреоміцин, якщо у хворого МБТ чутливі до капреоміцину. 3. Зменшити дозу або кратність прийому, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії (три рази на тиждень). 4. Відмінити препарат, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії.	1. Пацієнти, які раніше отримували аміноглікозиди можуть мати зниження слуху при поступленні. Таким хворим корисно робити аудіометрію на початку лікування. 2. Як правило, зниження слуху не зворотне. 3. Зважити можливий ризик втрати слуху з ризиками відміни ін’єкційного препарату у режимі хіміотерапії.
Психічні порушення	Cs, H, фторхінолони, Et/Pt	1. Відмінити препарат, який викликав цю побічну реакцію на деякий час (1-4 тижні), поки психічні порушення будуть узяті під контроль. 2. Призначити антипсихотичні препарати та піридоксин у дозі 100-200 мг на добу. 3. Знизити дозу препарату, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії. 4. Відмінити препарат, який викликав цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії.	1. Деякі хворі повинні продовжувати антипсихотичну терапію протягом усього курсу лікування. 2. Психічні захворювання в анамнезі не є протипоказом для призначення цих препаратів, проте, збільшується ризик розвитку психічних розладів. 3. Психічні розлади, як правило, зворотні після завершення основного курсу хіміотерапії або при відміні препарату, який їх викликав.
Депресія	Соціально-економічні обставини, хронічна хвороба Cs, Q, H, Et/Pt	1. Проводити групові/індивідуальні консультації. 2. Розпочати терапію антидепресантами і піридоксином у дозі 100-200 мг на добу. 3. Знизити дозу препарату, який може викликати цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії. 4. Відмінити препарат якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії.	1. Не слід недооцінювати соціально-економічні фактори та тривалий перебіг хвороби. 2. Вираженість симптомів депресії може коливатись протягом терапії і відбуватися покращення у разі ефективної ХТ. 3. Депресія в анамнезі не є протипоказом для призначення цих препаратів, але це може збільшити ризик розвитку депресії.
Гіпотиреоїдизм	PAS, Et/Pt	1. Розпочати терапію тироксином.	1. Симптоми гіпотиреоїдизму повністю зникають після відміни ПАСКу або Et/Pt. 2. Комбінація Et/Pt з ПАСКом частіше викликає гіпотиреоїдизм ніж їх роздільний прийом.

Продовження табл. 7.4.2 Побічні реакції, викликані протитуберкульозними препаратами, та принципи їх лікування

Нудота, блювота	Et/Pt, PAS, H, E, Z	1. Наявність препаратів для проведення дегідратації, розпочати дегідратаційну терапію при показаннях. 2. Призначити терапію для лікування нудоти. 3. Знизити дозу препарату, який може викликати цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії. 4. Відмінити препарат, який викликав цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії (рідко застосовується).	1. Нудота і блювота виникають у перші тижні терапії і, як правило, зменшуються з часом та під впливом ад’ювантної терапії. 2. Необхідно проводити моніторинг електролітів крові у разі виникнення блювоти, що повторюється. 3. Симптоми зникають при відміні препарату, який викликав цю побічну реакцію. 4. Сильний біль в животі та гострий живіт можуть бути у пацієнтів, які приймають клофазимін. Цей побічний ефект рідко виникає, при його виникненні необхідна відміна клофазиміну.
Електролітний дисбаланс (гіпокаліємія, гіпомагніємія)	Cm, Km, Am, S	1. Визначити рівень калію. 2. Якщо рівень калію низький, визначити рівень магнію (та кальцію, якщо підозрюють гіпокальціємію). 3. При необхідності відновити рівень електролітів.	1. У випадку важкої гіпокаліємії показана госпіталізація. 2. Спіронолактон 25 мг 2 рази на день може знизити рівень натрію і підвищити рівень магнію.
Ретробульбарний неврит	E	1. Відмінити етамбутол. 2. Направити пацієнта до офтальмолога.	1. Як правило, симптоми зворотні при відміні етамбутолу. 2. У рідких випадках ретробульбарний неврит може викликатись стрептоміцином.
Артралгії	Z, фторхінолони	2. Розпочати терапію нестероїдними протизапальними препаратами. 3. Знизити дозу препарату, який може викликати цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії. 4. Відмінити препарат, який викликав цю побічну реакцію, якщо це не ставить під загрозу ефективність режиму хіміотерапії.	1. Симптоми артралгії, як правило, зменшуються з часом без додаткових втручань. 2. Рівень сечової кислоти може підвищуватися у пацієнтів, які приймають піразинамід. У таких випадках алопурінол не призводить до нормалізації рівня сечової кислоти.

 

Примітка. Препарати виділені жирним шрифтом частіше викликають побічні ефекти.

Таблиця 7.4.3 Медичні засоби, які використовуються при виникненні побічних реакцій

(рівень доказовості А)

 

Побічна реакція	Препарати
Нудота, блювота, шлунково-кишкові розлади	Метоклопрамід, дименгідрінат, прометазин, препарати вісмуту, сукральфат
Печія, порушення кислотності шлунку, гастрит, виразкова хвороба	Н2-блокатори (ранітидин, циметидин, фамотидин та ін.), інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол та ін.). Уникати антацидних засобів, оскільки вони можуть зменшувати всмоктування фторхінолонів
Оральний кандидоз (окрім ВІЛ-інфікованих пацієнтів)	Флуконазол, клотримазол
Діарея	Лоперамід
Депресія	Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, сертралін), трициклічні антидепресанти (амітриптилін)
Тривожний стан	Лоразепам, діазепам
Безсоння	Дименгідрінат
Психози	Галоперідол, рисперідон (використовується бензотропін або біперіден для попередження екстрапірамідальних ефектів)
Cудоми	Фенітоін, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал
Профілактика неврологічних побічних реакцій циклосерину	Піридоксин (вітамін В6)
Периферична нейропатія	Піридоксин (вітамін В6)
Вестибулярні симптоми	Дименгідринат, цинаризін, прометазін
Міалгія, артралгія, головний біль	Ібупрофен, парацетамол, препарати, що містять кодеїн
Шкіряні реакції, іхтіоз	Гідрокортизонова мазь, каламін, каладріл
Системні реакції гіперчутливості	Антигістамінні препарати (дифенгідрамін, хлорфенірамін, дименгідрінат), кортикостероїди (преднізолон, дексаметазон)
Бронхоспазм	Інгаляційні бета-агоністи (альбутерол та ін.), інгаляційні кортикостероїди (беклометазон та ін.), оральні стероїди (преднізолон), ін’єкційні стероїди (дексаметазон, метилпреднізолон)
Гіпотиреоїдизм	Левотироксин
Електролітний дисбаланс	Калій-магнієві замінники