Лікування хворих з моно- та полірезистентними штамами МБТ

Якщо прийняте рішення змінити стандартний режим ХТ, необхідно обирати найбільш ефективний режим на початку цього лікування для того, щоб забезпечити високу вірогідність виліковування. Окрім того, при прийнятті такого рішення необхідно бути впевненим у високій якості роботи лабораторії та достовірності результатів ТМЧ. У таблиці 4.3.1 наведені режими ХТ для різних варіантів резистентності МБТ.

Режими, наведені у табл. 4.3.1, побудовані з урахуванням того, що до піразинаміду проводили ТМЧ. Якщо до піразинаміду не проводили ТМЧ, то не можна керуватися припущенням, що до цього препарату МБТ чутливі. Слід керуватися тим, що МБТ резистентні до піразинаміду і обирати рекомендуємий режим ХТ для резистентності до комбінації препаратів з піразинамідом. Проте, піразинамід може бути додатковим препаратом у режимі, оскільки є досвід ефективного застосування цього препарату у даній ситуації.

Таблиця 4.3.1 Рекомендовані режими ХТ при моно- та полірезистентності (при достовірних лабораторних результатах)

Варіант резистентності	Запропонований режим	Мінімальна тривалість лікування (місяці)	Пояснення
H (^+ S)	R, Z та E	6–9	У хворих, які продовжують виділяти МБТ або з поширеним процесом, до вказаного режиму приєднують фторхінолони.
H та Z	R, E та фторхінолони	9-12	У хворих, які продовжують виділяти МБТ або з поширеним процесом, до вказаного режиму приєднують препарат із 4-ї групи. У цих випадках застосовують більш тривале лікування (12 міс).
H та E	R, Z та фторхінолони	9–12	У хворих, які продовжують виділяти МБТ або з поширеним процесом, до вказаного режиму приєднують препарат із 4-ї групи. У цих випадках застосовують більш тривале лікування (12 міс).
R (+ S)	H, E та фторхінолони плюс 2 місяці Z	12–18	У хворих, які продовжують виділяти МБТ або з поширеним процесом, до вказаного режиму приєднують ін’єкційний препарат із групи аміноглікозидів. У цих випадках застосовують більш тривале лікування (18 міс).
R та E (+ S)	H, Z, фторхінолони плюс ін’єкційний препарат у перші 2–3 місяці		Більш тривале лікування (6 місяців) ін’єкційним препаратом може підсилити режим терапії у пацієнтів з поширеним туберкульозним процесом
R та Z (+ S)	H, Е, фторхінолони плюс ін’єкційний препарат у перші 2–3 місяці		Більш тривале лікування (6 місяців) ін’єкційним препаратом може підсилити режим терапії у пацієнтів з поширеним туберкульозним процесом
H, E, Z (+ S)	R, фторхінолони, плюс препарат ІІ ряду для перорального прийому плюс ін’єкційний препарат у перші 2–3 місяці		Більш тривале лікування (6 місяців) ін’єкційним препаратом може підсилити режим терапії у пацієнтів з поширеним туберкульозним процесом

 

У табл. 4.3.1 наведені переважно 4-компонентні режими хіміотерапії. При тяжкому поширеному туберкульозі та негативній динаміці процесу доцільно застосовувати 5-компонентні режими за рахунок приєднання ще одного препарату ІІ ряду із 4-ї групи.

Розширення медикаментозної резистентності МБТ

Оскільки від моменту забору матеріалу до отримання результатів ТМЧ проходить досить тривалий час, то можна очікувати розширення медикаментозної резистентності МБТ, якщо пацієнт фактично приймав один ефективний препарат (до решти визначили резистентність). Розширення резистентності МБТ можна очікувати також і у тому разі, якщо пацієнт фактично отримував 2 ефективних препарати залежно від їх комбінації. Піразинамід не є препаратом, який у парі з іншим попереджає розвиток медикаментозної резистентності. Якщо пацієнт фактично приймав рифампіцин та ізоніазид (при резистентності до ізоніазиду і етамбутолу), може розвинутись резистентність до рифампіцину. Надзвичайно важливо провести аналіз лікування і встановити комбінацію дієвих препаратів та проміжок часу, протягом якого пацієнт їх приймав.

Результати ТМЧ і тактика лікування

Результати ТМЧ, які спонукали до зміни стандартного режиму ХТ, можуть не точно віддзеркалювати мікробну популяцію на час прийняття цього рішення, оскільки від моменту забору матеріалу для культурального дослідження пройшов досить тривалий час. Режими, що наведені у табл. 4.3.1, ґрунтуються на припущенні, що мікробна популяція не змінилась за цей період. Тому при неефективності цих режимів слід пам’ятати, що у пацієнта за цей період могла розширитись медикаментозна резистентність МБТ і навіть розвинутись мультирезистентність.

Якщо у пацієнта, який отримував стандартний 4-компонентний режим ХТ - HREZ, визначили полірезистентність МБТ від початку лікування, наприклад до HE, при цьому не проводили ТМЧ до Z, і в нього продовжувалось бактеріовиділення наприкінці подовженої інтенсивної фази (3міс.), припускають, що в нього розвинулась мультирезистентність. Пацієнта переводять до 4 категорії та призначають стандартний режим ХТ для 4 категорії.

Якщо у такого пацієнта припиняється бактеріовиділення на кінець інтенсивної фази, лікування проводять у тій же категорії за рекомендуємим режимом, що наведений у табл. 4.3.1.

 

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХІМІОРЕЗИСТЕНТНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ З ІНШИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ ТА СТАНАМИ

Вагітність

Тест на вагітність повинен бути проведений на початку лікування. Необхідно проводити суворий контроль за попередженням вагітності протягом усього курсу ХТ, оскільки вагітність може ускладнювати перебіг туберкульозного процесу, а також є потенціальний ризик негативних наслідків для матері та дитини через часті побічні ефекти від протитуберкульозних препаратів ІІ ряду.

Вагітність не є протипоказанням для проведення протитуберкульозного лікування у хворих на активний хіміорезистентний туберкульоз, оскільки захворювання загрожує життю як дитини, так і матері.

На початку лікування необхідно врахувати термін вагітності та тяжкість мультирезистентного туберкульозу. Необхідно оцінити ризики та переваги лікування. Основною метою має бути конверсія мокротиння для захисту здоров’я матері та дитини до та після народження.

 

Лікування

Терапію розпочинають у 2 триместрі вагітності, оскільки більшість протитуберкульозних препаратів може викликати тератогенний ефект у першому триместрі вагітності.

Рішення про відкладання початку терапії приймається лікарем-фтизіатром, лікарем-акушер-гінекологом і пацієнтом сумісно після аналізу ризику та переваг лікування. Таке рішення базується на клінічному стані пацієнтки, яке може загрожувати її життю (вираженість та тяжкість симптомів, тяжкість ураження легень, оцінки динаміки процесу за втратою ваги, бактеріологічними, рентгенологічними та іншими лабораторними даними протягом останніх тижнів).

Терапію розпочинають з 3-4 оральних протитуберкульозних препаратів і посилюють ін'єкційними та іншими препаратами у післяродовому періоді.

При вагітності не застосовують: ін'єкційні препарати (аміноглікозиди, капреоміцин) та етіонамід/протіонамід через тератогенні ефекти.

 

 

Годування груддю

У жінок, які годують груддю, проводиться лікування мультирезистентного туберкульозу в повному обсязі. Своєчасно і правильно призначена ХТ попереджає зараження дитини від матері.

Усі протитуберкульозні препарати попадають у материнське молоко у низькій концентрації, яка є невеликою фракцією терапевтичних доз для немовлят. Проте, рекомендується переводити дітей на штучне годування, оскільки тривалий вплив на немовлят навіть малих доз препаратів може викликати будь-які небажані ефекти.

Якщо у матері позитивний мазок мокротиння, дитину слід передати членам родини до моменту конверсії мазка. Якщо мати та дитина знаходяться разом, у приміщенні має бути ефективна вентиляція. Матері слід носити хірургічну маску, а у випадку позитивного мазка мокротиння - респіратор з гепафільтром до конверсії мазка.

 

Контрацепція

Відсутні протипокази до застосування оральних контрацептивних препаратів протягом курсу ХТ, який не містить рифампіцин. Якщо протитуберкульозні препарати викликають блювоту, то контрацептивні препарати застосовують в інший час для профілактики зниження їх абсорбції та ефективності. Якщо у пацієнтки блювота виникає у будь-який час, не залежно від часу прийому протитуберкульозних препаратів, або через 1-2 години після прийому контрацептивних препаратів, слід використовувати механічні методи контрацепції.

У пацієнток з моно- і полірезистентністю, у яких МБТ чутливі до рифампіцину, рифампіцин вступає у медикаментозну взаємодію з оральними контрацептивними препаратами і призводить до зниження їх ефективності. У таких випадках дозу оральних контрацептивних препаратів підвищують до 50 мкг за естрогеном або застосовують механічні методи контрацепції.

 

Діти

Діти мультирезистентним туберкульозом заражаються від близьких сімейних контактів, хоча, як правило, вони не виділяють МБТ.

Тактику лікування дітей на активний туберкульоз з негативними мазками мокротиння з контакту з хворим на мультирезистентний туберкульоз, обирають залежно від результатів ТМЧ особи, яка була джерелом інфекції, згідно з рекомендаціями, що наведені у розділі 3.

Оскільки МР ТБ загрожує життю дитини, немає протитуберкульозних препаратів абсолютно протипоказаних дітям. Зазвичай діти добре переносять протитуберкульозні препарати ІІ ряду. Хоча фторхінолони порушують розвиток хрящів у цуценят, такого ефекту у дітей не спостерігали. Вважають, що переваги лікування із застосуванням фторхінолонів у дітей перевищують потенційні ризики. Досвід застосування етіонаміду, ПАСКу, циклосерину у дітей показав їх добру переносимість.

Протитуберкульозні препарати дітям призначаються, розраховуючи на масу тіла (табл. 5.4.1). У дітей перегляд доз препаратів, що призначають, проводиться щомісячно, оскільки міняється їх вага. Усі протитуберкульозні препарати, включаючи фторхінолони, слід намагатися застосовувати у вищих дозах із зазначеного діапазону доз, за виключенням етамбутолу. Етамбутол у дітей слід призначати у дозі 15 мг/кг маси тіла, а не 25 мг/кг маси тіла, як застосовують у дорослих хворих на МР ТБ. Це пов’язано з тим, що у дітей ускладнена діагностика розвитку ретробульбарного невриту.

 

Таблиця 5.4.1 Дозування протитуберкульозних препаратів ІІ ряду у дітей*

Препарат	Щоденна доза в мг/кг маси тіла	Частота	Максимальна щоденна доза
Канаміцин	15 – 20	1 раз на день	1,0 г
Амікацин	15 – 20	1 раз на день	1,0 г
Капреоміцин	15 – 20	1 раз на день	1,0 г
Ципрофлоксацин	15 – 25	2 рази на день	1,0 г
Офлоксацин	12 – 15	2 рази на день	800 мг
Левофлоксацин	10 – 15	1 раз на день	750 мг
Моксифлоксацин	6 – 8	1 раз на день	400 мг
Гатифлоксацин	6 – 8	1 раз на день	400 мг
Етіонамід	12 – 20	2 рази на день	750 мг
Протіонамід	12 – 20	2 рази на день	750 мг
Циклосерин	12 – 20	1 або 2 рази на день	750 мг
ПАСК	150 – 200	2 або 3 рази на день	10,0 г

Дозування протитуберкульозних препаратів ІІ ряду у дітей визначається виключно із розрахунку на масу тіла дитини.

У дітей з негативним мазком мокротиння від початку захворювання важливо оцінити невдачу лікування. Стійкі зміни на рентгенограмі органів грудної клітки та незначна позитивна рентгенологічна динаміка не свідчать про неефективність лікування. Більш вагомим проявом невдачі лікування є відсутність прибавки маси тіла у дітей із схудненням під час діагностування захворювання. Це друга причина для регулярного моніторингу маси тіла.

 

Цукровий діабет

Хворі на МР ТБ із супутнім цукровим діабетом мають підвищений ризик неефективного лікування та більшу частоту побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів, особливо з полінейропатією та нефропатією. Протягом усього курсу ХТ слід проводити суровий контроль за компенсацією цукрового діабету. Оральні цукрознижуючі препарати не протипоказані під час лікування, проте, у деяких випадках необхідно підвищувати їх дозу. При прийомі етіонаміду та протіонаміду важче контролювати дозу інсуліну, тому що ці препарати можуть викликати гіпоглікемію. Протягом першого місяця лікування хворим необхідно щотижня проводити визначення рівня натрію та креатиніну у крові, у подальшому – щомісячно.

 

Ниркова недостатність

Дози та кратність прийому протитуберкульозних препаратів ІІ ряду повинні бути адаптованими до функції нирок (табл. 5.6.1)

Таблиця 5.6.1 Кратність прийому протитуберкульозних препаратів при нирковій недостатності

Препарат	Зміни у кратності прийому	Рекомендовані дози і кратність прийому для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв або для пацієнтів, які отримують гемодіаліз
Ізоніазид	не змінюється	300 мг щоденно, або 600 мг 3 рази на тиждень
Рифампіцин	не змінюється	600 мг щоденно, або 600 мг 3 рази на тиждень
Піразинамід	так	25–35 мг/кг 3 рази на тиждень (інтермітуючи)
Етамбутол	так	15–25 мг/кг 3 рази на тиждень (інтермітуючи)
Ципрофлоксацин	так	1000–1500 мг 3 рази на тиждень (інтермітуючи)
Офлоксацин	так	600–800 мг 3 рази на тиждень (інтермітуюче)
Левофлоксацин	так	750–1000 мг 3 рази на тиждень (інтермітуючи)
Моксифлоксацин	не змінюється	400 мг щоденно
Гатіфлоксацин	так	400 мг 3 рази на тиждень (інтермітуючи)
Циклосерин	так	250 мг щоденно, або 500 мг 3 рази на тиждень ^1
Теризидон	–	рекомендацій не існує
Протіонамід	не змінюється	250–500 мг щоденно
Етіонамід	не змінюється	250–500 мг щоденно
Парааміносаліци-лова кислота	не змінюється	4 г 2 рази на день щоденно
Стрептоміцин	так	12–15 мг/кг 2 або 3 рази на тиждень (інтермітуючи)^2
Капреоміцин	так	12–15 мг/кг 2 або 3 рази на тиждень (інтермітуючи)^2
Канаміцин	так	12–15 мг/кг 2 або 3 рази на тиждень (інтермітуючи)^2
Амікацин	так	12–15 мг/кг 2 або 3 рази на тиждень (інтермітуючи)^2

Примітки:

¹Дозування 250 мг на добу не доведено клінічними випробовуваннями, тому необхідно проводити суворий моніторинг нейротоксичності (при можливості вимірювання концентрації препарату в крові і змінювати дози згідно з її рівнем).

²Обережно використовувати через підвищений ризик ототоксичності та нефротоксичності.

 

Захворювання печінки

Ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду притаманна гепатотоксичність. З цих препаратів рифампіцин має найменший гепатотоксичний вплив, проте може викликати холестатичну жовтяницю. Піразинамід має найбільшу гепатотоксичність. Серед протитуберкульозних препаратів ІІ ряду гепатотоксичний ефект притаманний етіонаміду/протіонаміду, ПАСКу, проте, у изначно меншій мірі, ніж препаратам І ряду. Рідко гепатотоксичні реакції викликають фторхінолони 2 покоління.

Зазвичай пацієнти із захворюваннями печінки (хронічний гепатит, носії вірусу гепатитів В та/або С, гострі гепатити в анамнезі або жировий гепатоз печінки при зловживанні алкоголем) переносять хіміотерапію з препаратами ІІ ряду без суттєвих клінічних проявів гепатотоксичності. Терапію проводять з регулярним моніторингом за рівнем білірубіну та АЛТ.

Піразинамід не слід призначати пацієнтам з хронічними захворюваннями печінки.

При підвищенні рівня АЛТ, яка перевищує контрольне значення більше ніж у 5 разів, відміняють препарати, яким притаманна гепатотоксична дія, до нормалізації рівня цього ферменту. Потім терапію поступово відновлюють, починаючи з менш гепатотоксичного препарату. У випадках гострих гепатитів терапію проводять препаратами, які не мають гепатотоксичної дії.

 

Епілепсія, судомний синдром

Якщо хворі на МР ТБ мають супутню епілепсію, або в анамнезі були судоми, слід встановити чи отримує пацієнт протисудомну терапію та чи є повний контроль судомного синдрому на даний час. Якщо епілепсія або судомний синдром не є під контролем, слід провести корекцію протисудомної терапії або її розпочати до призначення протитуберкульозної ХТ.

Циклосерин виключають з режимів ХТ у пацієнтів із судомним синдромом. Проте, якщо судоми у пацієнта відсутні, а призначення циклосерину є вкрай необхідним, то ризик і переваги лікування із застосуванням цього препарату обговорюють з пацієнтом і рішення про його призначення приймають разом.

У хворих з моно- і полірезистентністю МБТ, коли вони приймають ізоніазид та /або рифампіцин, ці препарати можуть вступати у медикаментозну взаємодію з протисудомними препаратами.

Якщо судоми виникли у хворого на фоні прийому протитуберкульозних препаратів, це явище слід розглядати як побічну реакцію. Більш детальну інформацію про тактику ведення пацієнтів з побічними реакціями див. у розділі 7.3.

 

Психічні захворювання

На початку лікування хворих на МР ТБ слід зібрати анамнез щодо наявності у пацієнта психічного захворювання. Рекомендується консультація психіатра для оцінки психічного стану пацієнтів з метою виявлення недіагностованих психічних розладів, депресії або тривожних станів.

На початку протитуберкульозної терапії мають бути ідентифікованими будь-які психічні розлади. У хворих на МР ТБ з високою частотою визначають депресію та тривожні стани, пов'язані з тривалою хворобою та її соціальними та економічними наслідками.

ХТ у хворих на туберкульоз з психічними захворюваннями проводять на фоні антипсихотичного лікування та під наглядом лікаря-психіатра.

Циклосерин не є абсолютно протипоказаний пацієнтам з психічними захворюваннями. У таких пацієнтів підвищується частота побічних реакцій від циклосерину, проте необхідно у кожному конкретному випадку оцінювати ризики та переваги від циклосерину. Якщо пацієнтами з психічними розладами призначають циклосерин, необхідний суровий моніторинг побічних психічних реакцій. При психічних захворюваннях обережно застосовують або виключають з режиму хіміотерапії також ізоніазид, етіонамід/протіонамід.

Усі медичні працівники повинні пройти навчання щодо тактики поведінки під час виникнення побічних психічних реакцій та знати як викликати лікаря-психіатра або психіатричну бригаду у разі виникнення гострих психозів. У такому стані пацієнти представляють небезпеку для себе і для оточуючих. Додаткову інформацію по веденню психічних побічних реакцій див. у розділі 7.3.