Ацетилхолин. Функции. Ферменты, участвующие в синтезе и инактивации ацетилхолина. Типы рецепторов ацетилхолина. Механизм нейрональной трансдукции с вовлечением рецепторов ацетилхолина.

Б. Ацетилхолин

Ацетилхолин — нейротрансмиттер периферической и центральной нервной системы.

Функция

В периферической нервной системе ацетилхолин стимулирует сокращение мышц. Ацетилхолин вызывает открытие лиганд-открываемых натриевых каналов клеточной мембраны. Вход Na+ вызывает сокращение мышц. В то же время, сократимость кардиомиоцитов снижается. Эти различия обусловлены разными типами рецепторов ацетилхолина. В автономной нервной системе ацетилхолин высвобождается во всех пре- и постганглионарных парасимпатических нейронах, во всех преганглионарных симпатических нейронах, некоторых постганглионарных симпатических нейронах (например, в потовых железах).

В центральной нервной системе ацетилхолин выполняет функцию нейромодулятора.

Синтез и деградация

Ацетилхолин синтезируется посредством холинацетилтрансферазы из холина и ацетил-КоА. Ацетилхолинэстераза (холинэстераза) превращает ацетилхолин в неактивные метаболиты холин и ацетат.

Рецепторы

Существуют два основных класса рецепторов ацетилхолина: никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) и мускариновые рецепторы ацетилхолина (mAChR).

Никотиновые рецепторы ацетилхолина являются ионотропными каналами, проницаемых для ионов Na+ и K+. Стимуляция Н-холинорецепторов вызывает деполяризацию мембраны клетки-мишени. Десенситизация Н-холинорецепторов обусловлена фосфорилированием их субъединиц посредством PKA и PKC.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными G-протеин-ассоциированными рецепторами. Стимуляция М-холинорецепторов вызывает биохимические каскады, сопряженные с продукцией вторичных посредников и открытием ионных каналов.

 

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Функции ГАМК. Типы рецепторов. Синтез и распад ГАМК. Глицин. Функции глицина. Синтез и распад глицина. Рецепторы глицина.

А. ГАМК

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, GABA) — главный ингибиторный нейротрансмиттер ГАМКергических центральной нервной системы и сетчатки. ГАМК является непротеиногенной аминокислотой.

Функции ГАМК

ГАМК в синапсах головного мозга через стимуляцию специфических трансмембранных рецепторов пре- и постсинаптических нейронов. Стимуляция ГАМК-рецепторов вызывает открытие ионных каналов, обеспечивая вход ионов Cl− в нейрон или выход из нейрона ионов K+. Это вызывает гиперполяризацию мембраны клетки. Известны 3 вида рецепторов ГАМК — ионотропные ГАМКA- и ГАМКC-рецепторы, сопряженные с ионными каналами и метаботропные ГАМКB-рецепторы, сопряженные с G-протеинами.

Синтез

ГАМК синтезируется из глутамата посредством глутаматдекарбоксилазы, использующей пиридоксальфосфат (витамин B6) в качестве кофермента.

Распад

ГАМК подвергается трансаминированию, а затем окислению с образованием сукцината (янтарной кислоты), которая вступает в цикл Кребса.

ГАМКA- и ГАМКC-рецепторы

- являются ионотропными рецепторами, стимуляция которых вызывает открытие Cl−-каналов.

ГАМКB-рецепторы

- являются метаботропными трансмембранными рецепторами, стимуляция которых вызывает активацию G-протеина и аденилатциклазы с продукцией цАМФ и открытием K+-каналов.

Общим эффектом стимуляции ГАМКергических рецепторов является гиперполяризация постсинаптической мембраны нейронов с предотвращением развития потенциала действия.

 

Б. Глицин

Функции глицина

Глицин — протеиногенная аминокислота и ингибиторный нейротрансмиттер в центральной нервной системе, особенно в спинном мозге, стволе и сетчатке.

Синтез

Глицин синтезируется из аминокислоты серина с участием тетрагидрофолата и фермента серингидроксиметилтрансферазы.

Из CO2 + NH4 с участием тетрагидрофолата и NAD+ посредством глицинсинтазы.

Деградация

Глицин разрушается глицин-расщепляющим ферментом с образованием CO2 + NH4 с участием тетрагидрофолата и NADH+.

Превращение глицина в серин посредством серингидроксиметилтрансферазы. Затем серин посредством сериндегидратазы превращается в пируват.

Рецепторы

Стимуляция ионотропных рецепторов глицина GlyR вызывает открытие Cl−-каналов, что вызывает развитие ингибиторного постсинаптического потенциала (IPSP), гиперполяризацию.

 

Особенности энергетического и углеводного обмена в тканях центральной нервной системы.

 

ПОТРЕБЛЕНИЕ ГОЛОВНЫМ МОЗГОМ КИСЛОРОДА

Одним из важнейших показателей, характеризующих интенсивность энергетического обмена, служит скорость дыхания. При определении артериовенозной разницы по кислороду, выполненном на интактных животных или людях, было установлено, что потребление кислорода мозгом человека составляет в среднем 1,5-1,7 мкмоль-г/мин», а мозгом крыс - 4,6-4,9 мкмоль-г/мин.

С помощью различных методических приемов показано, что по интенсивности дыхания головной мозг занимает ведущее место среди крупных органов и тканей.

 

ПОТРЕБЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ ГОЛОВНЫМ МОЗГОМ

Наряду с высокой скоростью дыхания для мозга характерно интенсивное потребление глюкозы крови. Ни один орган не поглощает глюкозу крови с такой скоростью и в таких количествах, как мозг, и ни для одной ткани организма не отмечено такой острой потребности в этом субстрате окисления для поддержания нормального функционального состояния. Головным мозгом потребляется до 70% глюкозы, образующейся в печени и выделяющейся из нее в кровь.

Эти данные позволяют считать, что глюкоза является основным субстратом окисления в головном мозге.

При уменьшении уровня глюкозы в крови печень, почки, скелетные и сердечная мышцы для - поддержания энергетического баланса и сохранения функциональной активности способны окислять целый ряд других субстратов. Головной же мозг в этих условиях продолжает потреблять по-прежнему высокие количества глюкозы и кислорода. И лишь при снижении концентрации глюкозы крови ниже критических величин значительно падает потребление мозговой тканью, как глюкозы, так и кислорода и развивается коматозное состояние с потерей сознания.

Транспорт глюкозы в мозг осуществляется преимущественно с помощью специальной системы переносчиков

ГЛЮТ-1 обеспечивает стабильный поток глюкозы в мозг;

ГЛЮТ-2 обнаружен в клетках органов, выделяющих глюкозу в кровь. Именно при участии ГЛЮТ-2 глюкоза переходит в кровь из энтероцитов и печени. ГЛЮТ-2 участвует в транспорте глюкозы в β-клетки поджелудочной железы;

ГЛЮТ-3 обладает большим, чем ГЛЮТ-1, сродством к глюкозе. Он также обеспечивает постоянный приток глюкозы к клеткам нервной и других тканей;

ГЛЮТ-4 - главный переносчик глюкозы в клетки мышц и жировой ткани;

ГЛЮТ-5 встречается, главным образом, в клетках тонкого кишечника. Его функции известны недостаточно.

 

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ): анатомические особенности, функция, механизм функционирования. Проницаемость ГЭБ для компонентов плазмы крови в норме и при повреждении.

 

Гематоэнцефалический барьер

- (BBB, blood-brain barrier) открыт в конце XIX века Эрлихом. Позже было обнаружено, что BBB образован церебральными эндотелиоцитами (CEC) и глией. BBB обеспечивает гомеостаз центральной нервной системы (ЦНС), которая отделена от системного кровотока.

 

А. Морфология и функция BBB

BBB образован сложной клеточной системой эндотелиоцитов, астроглии, перицитов, периваскулярных макрофагов и базальной пластинки. Отростки астроцитов контактируют с CEC и погружены в базальную пластинку в месте с перицитами и периваскулярными макрофагами. Перициты являются сократительными клетками и окружают церебральные капилляры отростками. Перициты могут влиять на целостность капилляров и подавлять фагоцитоз эндотелиоциами, ограничивая проницаемость BBB для некоторых веществ.

CEC содержит узкие межклеточные плотные структуры, образуемые пояски типа zonula occludens. Межклеточные структуры могут парацеллюлярно транспортировать гидрофильные вещества через церебральный эндотелий.

В эндотелии BBB экспрессируется P-гликопротеина (Pgp) и протеины множественной лекарственной резистентности (MDR). MDR1 и Pgp локализуются на люминальной поверхности церебрального эндотелия и удаляют в кровь ксенобиотики.

Помимо анатомического барьера, CEC формируют метаболический барьер посредством моноаминооксидазы A и B, катехол-O-метилтрансферазы и псевдохолинэстеразы. Эти энзимы осуществляют деградацию нейромедиаторов.

Дополнительным барьером служит система нейтрализации лекарств в микрососудах, сосудистого сплетения, лептоменингеальной оболочке и околожелудочковом органе (circumventricular organ). К этой системе относятся гемопротеины P450, P450-зависимые монооксигеназы, NADPH-цитохром P450-редуктазы, UDP-глюкуронозилтрансферазы, щелочные фосфатазы, глутатионпероксидазы (GPx), эпоксидгидролазы, моноаминооксидазы A и B, катехол-O-метилтрансферазы и псевдохолинэстеразы. Продукты деградации или биотрансформации удаляются из мозга специфическими транспортными системами BBB или пассивно из паренхимы в цереброспинальную жидкость.

BBB имеется в 99 % церебральных капиллярах за исключением областей гематоцереброспинального барьера. К этим областям относятся срединная возвышенность, гипофиз, паутинное сплетение, сосудистое тело, субфорникальный орган и терминальная пластинка.

 

б. Механизмы транспорта веществ через гематоэнцефалический барьер

Крупные гидрофильные питательные вещества пересекают BBB посредством селективных транспортеров с затратой энергии.

Диффузия веществ через плазматическую мембрану эндотелиоцитов BBB зависит от их гидрофобности, молекулярной массы и заряда. Липофильные вещества быстро диффундируют в нервную ткань.

Специфичный транспортер глюкозы GLUT-1 переносит галактозу и глюкозу и асимметрично экспрессируется в люминальной и базальной мембранах CEC. Идентифицированы транспортеры нейтральных аминокислот (LNAA-система), основных кислот, пуринов, нуклеозидов, тиамина, монокарбоновых кислот и тироидных гормонов.

 

в. Повреждение гематоэнцефалического барьера при заболеваниях ЦНС

При многих заболеваниях, сопровождающихся нарушением целостности BBB, развивается периваскулярное воспаление, усиливается продукция провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул в эндотелии, что усиливает привлечение миграции воспалительных клеток в ЦНС и нарушает транспорт питательных веществ.